Остеоартроз

биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых

лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь – хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц.

хондроцитов;
Феномен микрокристаллического стресса;
Синовиальное воспаление;
Ремоделирование субхондральной кости (неоваскуляризация, активация остеокластов с

повышением резорбции, костеообразование повышено, субхондральный склероз).

генетические факторы, а также
воспаление, которое локализуется в субхондральной кости,

гиалиновом хряще, синовиальной оболочке периартикулярных мягких тканях.

и дифференцировка хондроцитов под влиянием стимулирующего воздействия ИПФР, фактора роста

фибробластов, ТФР бета, определяют нормальный клеточный компонент суставного хряща. Кроме того, хондроциты синтезируют основной компонент матрикса хряща – протеогликаны, которые в значительной мере определяют амортизационные свойства хряща. Коллагеновая сеть матрикса удерживает протеогликаны в хряще, обладая свойствами своеобразного каркаса.
Хрящ содержит большое количество ферментов (ММП, к которым относят сериновые протеазы, коллагеназы, стромелизин), способных вызывать деструкцию коллагеновой сети матрикса, гибель хондроцитов и потерю протеогликанов хряща. Однако в здоровом хряще эти ферменты находятся «под контролем» ингибиторов их активности (тканевой ингибитор МП, плазминогена) и их активность находится в диапазоне необходимом и достаточном для поддержания нормального физиологического состояния хряща.

при котором синтетические процессы преобладают над катаболическими (процессами распада) и

создают своеобразный «фундамент» адекватной реализации хрящом основной функции (амортизации).

или развившегося воспаления в синовиальной оболочке сустава происходит активация сериновых

протеаз на фоне снижения активности ингибитора сериновых протеаз.
Активация сериновых протеаз сопровождается инициацией трансформации плазминогена в плазмин, который в свою очередь способствует образованию активных форм стромелизина и коллагеназы из неактивных молекул простромелизина и проколлагеназы.
На фоне сниженной активности тканевого ингибитора металлопротеиназ эти ферменты в полной мере реализуют свой деструктивный потенциал, вызывая разрушение коллагена матрикса хряща, хондроцитов и потерю протеогликанов. Процессы катаболизма начинают преобладать над процессами анаболизма, создавая условия дегенерации хряща.

функции хряща. Важно помнить, что хрящ является бессосудистым образованием и

его питание определяется молекулярными механизмами диффузии и межклеточного взаимодействия, которые, как и вязко-эластические свойства, в основном зависят от гиалуронана, линейного полисахарида из группы гликозаминогликанов (схема ). Гиалуронан состоит из повторяющихся дисахаридных соединений N-ацетил-гликозамина и глюкуроновой кислоты. Комбинация 2,5 тысяч дисахаридов образует молекулу гиалуронана с молекулярной массой 5 млн. Фундаментальная роль гиалуронана в хряще – сохранение структуры протеогликанов, которые, будучи связанными с гиалуронаном, образуют посредством белковых мостиков крупные молекулы (макромолекулы) агреканов с высокой молекулярной массой. Это придает упругость и эластическую прочность хрящу, что позволяет ему сохранять устойчивость и механическую прочность при физической нагрузке.

протеогликановых макромолекул (агреканов). Частичное разрушение гиалуронана может быть вызвано избыточной

активностью ферментов, которые упоминались ранее. Все это в конечном итоге приводит к нарушению механических свойств ткани сустава и в конечном итоге – к выраженной дисфункции сустава. Таким образом, гиалуронан играет важную роль в обеспечении механической прочности суставного хряща у здоровых лиц и при патологии. Этот тезис лег в основу создания лекарственных препаратов на основе гиалуроновой кислоты, которые активно используются в современной стратегии лечения ОА.

недостаточный синтез протеогликанов в пораженном хряще, фрагментация
уменьшение содержания протеогликановых

агрегатов
усиление катаболических процессов
экспрессия супероксидных радикалов
активация коллагеназы и фосфолипазы А2
редуцированный синтез гиалуроновой кислоты синовиоцитами В, гиперпродукция интерлейкина (ИЛ) 1 и фактора некроза опухоли α, а также гиперпродукция простагландина (ПГ) Е2 .
Эти патогенетические факторы приводят к
дегенерации хряща с уменьшением его объема,
формированию остеофитов,
склерозу субхондральной кости,
фиброзу суставной капсулы.

независимым фактором риска развития гонартроза, особенно у женщин с двусторонней

локализацией поражения
высокая минеральная плотность костной ткани
травмы в анамнезе
применение заместительной гормональной терапии
низкое потребление антиоксидантов, витамина С и D
слабость квадрицепса, интенсивная спортивная активность
курение

с дефицитом антиоксидантов и витамина С
вялотекущий синовит
интенсивная спортивная активность
субхондральный костный

отек по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)

Следует помнить, что возраст не является причиной развития остеоартроза ! Возраст вносит:
- вклад в увеличение риска дегенерации хряща
- вклад в уменьшение способности хряща восстанавливаться

первую очередь локализацией

ОА коленного сустава доминирует среди других клинических субтипов

заболевания.
При ОА коленного сустава первые симптомы появляются в 38–40 лет и быстро нарастают. Гонартроз существенно чаще наблюдается у женщин, особенно при наличии ожирения.
Клиническая картина гонартроза и возможный объем движений во многом связаны с локализацией поражения:
медиальная область коленного сустава (75%)
латеральная (35%)
пателлофеморальная (48%).
Наиболее характерным является тибиофеморальный ОА с поражением медиальной части сустава. Латеральная область тибиофеморального сустава вовлекается, как правило, у женщин с двусторонним гонартрозом и genu-valgum.

65%, пателло-феморальный - 48%.

переломы, повышение внутрикостного давления),
синовиальной оболочки (воспаление, раздражение чувствительных нервных

окончаний остеофитами) и
периартикулярных тканей (мышечный спазм, нестабильность сустава).

Возможны и другие ее причины, например, травматизация тканей остеофитами, дегенеративные изменения в периартикулярных тканях, нарушение кровообращения суставов или при вторичной фибромиалгии.

характерные клинические особенности и основной механизм развития.
Механический ритм боли

характеризуется развитием боли в период нагрузки с максимальной выраженностью к вечеру. Он связан с прямой убылью количества хряща в суставе и, в этой связи, падением механической нагрузки преимущественно на субхондральную кость.
Венозный тип боли отличается максимальной выраженностью в первой половине ночи, уже при отсутствии повседневной нагрузки, в горизонтальном положении при попытке заснуть. Он связан с нарушением венозного оттока из зон субхондральной кости и, вследствие этого, развитием феномена венозного стаза, который и раздражает интерорецепторы кости.
Воспалительный ритм боли характеризуется так называемыми стартовыми болями, болями в первую половину дня при еще незначительной бытовой нагрузке. Он связан с развитием воспаления в синовиальной оболочке сустава, так называемым реактивным синовитом.

резкой болезненностью в области пораженного сустава, когда больной может показать

и самостоятельно нащупать максимально болезненные участки периартикулярных тканей. Этот тип боли связан с развитием воспаления в местах прикрепления сухожилий к капсуле сустава (периатрит, энтезит) и чаще всего случается в области внутренней поверхности коленного сустава, особенно у женщин.
Рефлекторный тип боли представляет отраженный тип боли и, как правило, не связан с поражением сустава, в котором локализуется. Он связан с поражением вышележащего сустава и в своей основе имеет чисто рефлекторный характер. Чаще всего это боли в коленном суставе при поражении тазобедренного.
Мышечный тип боли имеет в своей основе перераспределение тонуса мышц, образующих каркас пораженного сустава, чаще всего вследствие уже наступившей деформации этого сустава.
Важность такой детализации типов болевого синдрома при ОА состоит в правильном выделении основных механизмов развития боли у больного и выбора персональной тактики лечения!

по лестнице, локализуются в передней и внутренней частях коленного сустава,

усиливаются при сгибании сустава. У 30-50 % обнаруживается отклонение коленного сустава кнаружи (genu varum) или кнутри (genu valgum), а также его нестабильность, которую легко определить с помощью специальных тестов.

пассивных движений в суставе, что приводит к снижению повседневной активности

больного.
Это происходит при прогрессировании заболевания и является следствием уменьшения полости сустава, мышечного спазма или вызвано внутрисуставными (например, хондроидными) включениями.
Утренняя скованность обычно наблюдается в продвинутой стадии заболевания и продолжается не более 15–30 мин.
Она может отмечаться не только в утренние часы, но и во второй половине дня после длительного периода покоя (стартовая боль), особенно у лиц с вторичным (реактивным) артритом.
Часто наблюдается дефигурация сустава за счет небольшого выпота или утолщения синовиальной оболочки. Возможны крепитация (периартикулярный хруст), нестабильность суставных поверхностей, приводящая к варусной или вальгусной деформации коленных суставов.

неврологическое заболевание.
Деформация суставов и подвывихи появляются в результате потери

хряща, коллапса субхондральной кости, крупных кист костной ткани и костной ремодуляции.
Нередко выявляется поражение мягких тканей в виде бурсита или тендинита.
Возможна атрофия мышц бедра, а также мышечный спазм, который также способствует возникновению боли и огранивает подвижность.

остеосклероз

А необязательные –
кистовидные просветления костной ткани
околосуставной дефект костной ткани
деформацию

костей
подвывихи суставов, обызвествленные хондромы, периартикулярные оссификаты.
Наиболее информативный симптом сужение суставной щели, которое отображает уменьшение объема суставного хряща. Что же касается околосуставного дефекта кости (эрозий), то этот симптом встречается только при локализации ОА в суставах кисти (узелковый эрозивный ОА).

роль в поддержании массы тела, осанки и передвижении (ходьба, бег,

прыжки и т. д.), поэтому он должен обладать большим объемом движений при выраженной стабильности.
Стабильность сустава обеспечивается:
сильными мышцами, действующими через сустав;
прочной фиброзной капсулой;
глубоким проникновением головки в суставную впадину.
Силы, действующие через тазобедренный сустав, часто значительны, например при стоянии на обеих ногах (1/3 массы тела), стоянии на одной ноге (2,5 × масса тела), ходьбе (1,5–6 × масса тела). По-видимому, этим обусловлена высокая частота развития ОА тазобедренного сустава.

идиопатическая, часто семейная, протрузия подвздошной впадины
деформация головки бедренной кости

вследствие хондропатии
хронический артрит (чаще ревматоидный)
остеонекроз
спортивные нагрузки

с верхнелатеральным смещением головки бедренной кости (около 60% больных КА,

чаще мужчины).
Верхний полюс сустава – зона, через которую проходит ось нагрузки массы тела, поэтому верхний полюс – наиболее уязвимый.
Реже встречается поражение медиального полюса сустава с медиальным смещением головки и протрузией вертлужной впадины (около 25% больных, чаще женщины). Концентрическое поражение, при котором поражается весь сустав, – наиболее тяжелый вариант КА, встречается редко.

боль из паха распространяется вниз по ноге, по передней и

боковой поверхности бедра, иногда и на ягодицу.
В некоторых случаях больного беспокоит только боль в коленном суставе.
Характерна скованность в пораженном суставе после периода покоя. Постепенно к болевым ощущениям добавляется ограничение подвижности больной ноги.
Пациенту трудно отвести ногу в сторону, подтянуть ногу к груди, надеть носки или обувь, сесть на стул ≪верхом≫, широко раздвинуть ноги. Обычно сначала уменьшается объем внутренней ротации, а затем – наружной ротации и угол отведения ноги. В наиболее тяжелых случаях можно услышать (но не пальпировать) крепитации при движении в суставе. Болезненность на латеральной поверхности сустава может быть обусловлена вторичным вертельным бурситом

суставе.  

укорочением ноги вследствие миграции головки бедренной кости, а при двустороннем

поражении – ≪утиная походка≫.
Развивается атрофия мышц бедра и ягодицы, появляются характерные ≪анталгическая≫ (коксалгическая) походка и так называемый признак Тренделенбурга: при попытке опереться на пораженную конечность опускается таз.
Дифференцировать от крестцово-подвздошной, корешковой боли, энтезопатии, симфизита, бурсита, парестетической мералгии

РСЩ;
слабовыраженный субхондральный склероз;
точечные кальцификаты в области наружного края крыши

вертлужной впадины (начальные проявления остеофитоза);
заострение краев ямки головки бедренной кости в области прикрепления круглой связки.
В поздних стадиях КА (III–IV стадия) отмечаются:
прогрессирующее сужение РСЩ;
формирование ОФ различной формы и размеров на краях суставных поверхностей вертлужной впадины;
углубление вертлужной впадины, вызванное ростом ОФ;
выраженный субхондральный склероз;
в далеко зашедших случаях – уменьшение в объеме и уплощение суставной поверхности головки бедренной кости на фоне выраженной кистовидной перестройки костной ткани;
костные кисты;
асептический некроз головки бедренной кости;
подвывихи бедренной кости.

использованы для подтверждения катаболизма хряща, перечислены ниже:
COMP (хрящевой олигопротеин)

HELIX-II (спиральный коллаген II типа)
CTX-II (концевой С телопептид коллагена II типа)
MMP-3 (металлопротеиназа 3 типа)

Для ОА характерен невоспалительный характер синовиальной жидкости: прозрачная, вязкая, с концентрацией лейкоцитов менее 2000 / мм3.

статики (сколиозы, варусная или вальгусная деформация суставов)
- абсолютная механическая функциональная

перегрузка сустава
вторичный ОА вследствие:
- травмы (посттравматический ОА)
- врожденные, приобретенные или эндемические заболевания (болезнь Пертеса, синдром гипермобильности, болезнь Кашина-Бека и др)
- метаболические болезни (охроноз, гемохроматоз, болезнь Уилсона-Коновалова, болезнь Гоше)
- эндокринопатии (сахарный диабет, акромегалия, гиперпаратиреоз, гипотиреоз)
- болезнь отложения кристаллов кальция
- невропатии (болезнь Шарко и др)
- воспалительные артропатии (ревматоидный артрит, аваскулярный некроз мыщелков, головки бедренной кости)

2-3 сустава)
полиостеоартроз (поражено 4 и более суставов), узелковый или безузелковый
III

по локализации:
ОА тазобедренного сустава (коксартроз)
ОА коленного сустава (гонартроз)
ОА межфаланговых суставов
IV по течению:
быстропрогрессирующее
медленнопрогрессирующее (после 40 лет).
V рентгенологическая стадия по Келлгрену
VI по наличию реактивного синовита и выраженного болевого синдрома:
с наличием реактивного синовита
- с наличием выраженного болевого синдрома.

I – сохранена профессиональная трудоспособность

II – утрачена профессиональная трудоспособность
III – утрачена способность к самообслуживанию

Пример формулировки диагноза у разбираемой больной: первичный остеоартроз (на фоне комбинированного плоскостопия), преимущественно двухсторонний гонартроз, медленнопрогрессирующее течение, II рентгенологическая стадия, реактивный синовит правого коленного сустава, вальгусная деформация правого коленного сустава, ФК I.

статики (плоскостопие, деформации)
4. Ортезирование суставов
5. Выработка правильного двигательного стереотипа (продолжительность

ходьбы, правила стояния, подъема тяжестей, приседаний и т д)
6. Разгрузка дополнительными опорами
Весь смысл перечисленных мероприятий сводится к механической «разгрузке» пораженных суставов. Только при соблюдении этого условия, можно добиться успехов в фармакотерапии ОА!
В противном случае реализация основных целей лечения ОА – невозможна. Очень важно, чтобы пациент это понимал и строго следовал рекомендациям.

и профилактику дальнейшего прогрессирования заболевания, прежде всего снижение массы тела.

Ожирение является характерным коморбидным проявлением ОА и в то же время модифицируемым фактором риска гонартроза.
Борьба с лишним весом – эффективная мера первичной и вторичной профилактики ОА.
Механическая разгрузка суставов проводится с использованием специальных ортопедических приспособлений.
Широко применяются наколенники при варусной или вальгусной деформации коленного сустава, полужесткие или жесткие ортезы, клиновидные стельки и стельки для коррекции продольного и поперечного плоскостопия, пронаторы стопы, шарнирные бандажи на колено, ходьба с помощью опоры.
Существенную роль играет организация быта и трудовой деятельности больного.

пораженном суставе и силы мышц, стабилизирующих пораженный сустав.
Она должна

включать статические и динамические упражнения. Выполнять эти упражнения следует регулярно в положении стоя или сидя при максимальном снижении нагрузки на пораженные суставы и обязательно часто, по несколько минут в течение дня.

разделить на следующие группы:
симптоматические средства быстрого действия (простые анальгетики, НПВП)
симптоматические

средства медленного действия или препараты, модифицирующие симптомы (пролонгированные глюкокортикоиды, препараты гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфат, глюкозамина сульфат, гиалуроновая кислота, диацереин, неомыляющиеся соединения авокадо и сои)
средства, модифицирующие структуру хряща (ходроитин сульфат, глюкозамина сульфат).

при ОА показано только при наличии симптомов воспаления. При ОА

глюкокортикоиды вводят только в коленные суставы. Эффект лечения, выражающийся в уменьшении боли и симптомов воспаления, длится от 1 недели до 1 месяца. Применяют триамцинолон (20-40 мг), метилпреднизолон (20-40 мг), бетаметазон (2-4 мг). Частоту введения не следует превышать более 2-3 раз в год.

хрящевого межклеточного вещества –
глюкозамина сульфату и хондроитина сульфату.
Эти

препараты обладают и потенциальными структурно-модифицирующими (хондропротективными) свойствами. Следовательно, глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат не только подавляют основные клинические проявления ОА, но и замедляют темпы его прогрессирования, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе

хондроцитами полноценного экстрацеллюлярного матрикса и прежде всего наиболее важных его

составляющих – протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Он достоверно снижает активность катаболических энзимов в хряще, включая матриксные металлопротеиназы (ММП), подавляет синтез оксида азота, стимулирует синтез хондроитинсерной кислоты.
В систематическом Кокрановском обзоре дана высокая оценка его симптоматического действия.
Эффективность глюкозамина достоверно выше по сравнению с плацебо в отношении уменьшения интенсивности боли в суставах, улучшения индекса Лекена, а также процента больных, ответивших на терапию.
В ряде исследований доказан структурно-модифицирующий эффект этого препарата. В первом из них 212 больных гонартрозом рандомизированы на 2 группы, которые в течение 3 лет регулярно принимали глюкозамина сульфат или плацебо. Ширина суставной щели увеличилась к концу исследования на 0,12 мм в основной группе, в то время как в группе плацебо она уменьшилась на 0,24 мм. Терапевтическая активность глюкозамина показана только у больных с гонартрозом, но не коксартрозом.

за больными, которые в первые 3 года получали глюкозамин. В

последующие 5 лет в эндопротезировании коленного сустава нуждались 10,2% пациентов основной группы и 14,5% контрольной, принимающих плацебо.
Другой структурный аналог хряща – хондроитина сульфат – является сульфатированным мукополисахаридом и входит в состав протеогликановых комплексов матрикса хряща.
Благодаря наличию карбоксильной и сульфатной групп ГАГ, в частности хондроитина сульфат, обладают выраженной гидрофобностью, что в свою очередь способствует нормальному функционированию и сохранению эластических свойств хряща. При приеме внутрь он в высоких концентрациях определяется в синовиальной жидкости.

patients and its modulation by chondroitin sulfate Arthritis Res Ther.

2012 Mar 12;14(2):R58. doi: 10.1186/ar3771.

Хондроитина сульфат уменьшает патологический ангиогенез в синовиальной оболочке при остеоартрозе

Глюкозамин
Стимулирует синтез
гликозаминогликанов

Хондроитина сульфат ингибирует IL-1β, который ответственен за патологический ангиогенез в синовии

чем при монотерапии глюкозамина или хондроитина сульфатом.
Следует иметь в виду,

что структурные аналоги хряща имеют не только общие, но и отличительные механизмы влияния на боль и воспаление.
Так, известно, что натрия хондроитина сульфат оптимизирует состав синовиальной жидкости, а глюкозамина гидрохлорид стимулирует самостоятельную выработку хондроитина сульфата.
Суммирование этих эффектов способствует более высокой эффективности этих препаратов, особенно в случае резистентности к одной из двух субстанций.

Некоторые авторы полагают, что только глюкозамина сульфату присуще симптом-модифицирующее и структурно-модифицирующее действие. В ряде исследований подчеркивается, что глюкозамина гидрохлорид и глюкозамина сульфат обладают одинаковой эффективностью.

гликозаминогликанов, в сравнении с монопрепаратами, как хондроитина, так и глюкозамина*
*Lippiello

L In vivo chondroprotection and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate. Clin Orthop Relat Res. 2000 Dec;(381):229-40.

связках*
*Lippiello L. Collagen Synthesis in Tenocytes, Ligament Cells and Chondrocytes

Exposed to a Combination of Glucosamine HCl and Chondroitin Sulfate. Evid Based Complement Alternat Med. 2007 Jun; 4(2):219-24.

69%

(16 ревматологических центров США)
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
1583 пациента с

гонартрозом
Средний возраст 58,6 года
64% женщины, 36% мужчины
Симптомы в течение 10 лет
II-III стадии по Kellgren-Lawrence

Две степени выраженности болевого синдрома:
125-300мм по шкале WOMAC (1229 человек)
301-400мм по шкале WOMAC (354 человек)

Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT)*

*Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in
combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808

(ХС) 400 мг трижды в день
Г (500 мг) + ХС

(400 мг) трижды в день
Целекоксиб 200 мг в день

Пациенты всех групп принимали до 4000 мг ацетаминофена в день

*Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in
combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808

Доказательство синергизма хондроитина и глюкозамина в клинике*

Наиболее масштабное НЕЗАВИСИМОЕ исследование
(16 ревматологических центров США)

Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT)*

по шкале WOMAC) через 24 недели лечения
* P=0,04

** P=0,008 *** P=0,002 ? P=0,06
?? P=0,09

*Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in
combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808

Группа

Все пациенты

WOMAC 301-400 мм

WOMAC 125-300 мм

Плацебо

60,1%

54,3%

61,7%

70,1%**

69,4% ?

70,3% *

64,0%

65,7%

63,6%

65,4%

61,4%

66,5%

66,6%??

79,2%***

62,9%

Глюкозамина гидрохлорид (Г)

Хондроитина сульфат (ХС)

Г + ХС

Доказательство синергизма хондроитина и глюкозамина в клинике*

Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT)*

Целекоксиб

пациентов (%) отметивших уменьшение боли через 24 недели лечения

пациенты с

выраженной болью 301-400мм по шкале WOMAC

*Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in
combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808

Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT)*

хондроитина, а также их комбинации на изменение высоты суставной щели,

а также симптом-модифицирующее действие у пациентов с гонартрозом

Marlene Fransen et al Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-203954 Published Online First 6 January 2014

Annals of the
Rheumatic Diseases
The Eular Journal

летнее исследование

Количество пациентов и возраст: 605 пациентов с гонартрозом

в возрасте 45-75 лет

Схема лечения:
I группа - глюкозамина сульфат 1500 мг/сутки
II группа - хондроитина сульфат 800 мг/сутки
III группа - глюкозамина сульфат 1500 мг/сутки +
хондроитина сульфат 800 мг/сутки
IV группа - плацебо

Marlene Fransen et al Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-203954 Published Online First 6 January 2014

замедление уменьшения суставной щели через 2 года наблюдения

Ни глюкозамин,

ни хондроитин в отдельности не демонстрировали структурно-модифицирующего эффекта

Во всех группах было достоверное уменьшение боли, в сравнении с группой плацебо через год наблюдения

Marlene Fransen et al Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-203954 Published Online First 6 January 2014

Hochberg et al RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER, NON INFERIORITY CLINICAL TRIAL

WITH COMBINED GLUCOSAMINE AND CHONDROITIN SULFATE VS CELECOXIB FOR PAINFUL KNEE OSTEOARTHRITIS Osteoarthritis and Cartilage 22 (2014) S7–S56

OARSI (2014), EULAR (2014)

Общая характеристика исследования:
Рандомизированнное, двойное слепое, мультицентровое исследование
Критерии включения: возраст более 40 лет, диагноз гонартроз,
II-III стадии по Kellgren-Lawrence , WOMAC > 301мм
N = 763 (скрининг) / 606 (рандомизация в группы)
Исключение: пациенты с кардиоваскулярным и гастроинтестинальным риском

Рандомизация в две группы:
1) 304 пациентов получали комбинацию (ГГ 250 + ХС 200) по 2 капсулы х 3 раза в день
2) 302 пациентов получали Целекоксиб 200мг + 5 капсул плацебо

Завершили 6-месячное исследование и были включены в анализ: 522 (86.1%) пациентов

Что нового?

TRIAL WITH COMBINED GLUCOSAMINE AND CHONDROITIN SULFATE VS CELECOXIB FOR

PAINFUL KNEE OSTEOARTHRITIS Osteoarthritis and Cartilage 22 (2014) S7–S56

Симптом-модифицирующий эффект комбинации хондроитин сульфата и глюкозамина гидрохлорида

Шкала WOMAC

Симптом-модифицирующий эффект комбинации хондроитин сульфата (1200мг/сутки) и глюкозамина гидрохлорида (1500 мг/сутки), не уступает по силе действия целекоксибу в дозе 200 мг/сутки

372

370,6

185,8

184,7

происходят за счет хондроцитов – клеток, ответственных за сохранение экстрацеллюлярного

матрикса. В ранней стадии болезни кластеры хондроцитов образуются в поврежденной области, и там повышается уровень ростовых факторов, что способствует регенерации ткани. Со временем увеличивается синтез повреждающих ткани протеиназ (металлопротеиназы 1, 3, 9, 13 и агреканаза), стимулирующих апоптозную гибель хондроцитов, что приводит к образованию матрикса, не способного противостоять нормальному механическому стрессу. Эти изменения протекают асимптомно, так как хрящ не имеет нервных окончаний. Клинические симптомы ОА начинают проявляться при вовлечении в процесс иннервируемых тканей, что является одной из причин поздней диагностики.

используют инструментальные методы, в частности УЗИ сустава, магнитно-резонансную томографию, а

также гистологическое исследование биопсийного материала синовии. Синовит является предиктором повреждения хряща. Синовиальные макрофаги продуцируют катаболические и провоспалительные медиаторы, в результате чего нарушается баланс репарации и деградации хряща с преобладанием последней. Два основных цитокина вовлечены в патологический процесс при ОА: интерлейкин (ИЛ) 1 и фактор некроза опухоли (ФНО) α, которые продуцируются активированными синовиоцитами, мононуклеарами.

длительность применения этих препаратов, поскольку хрящ – бессосудистая зона и

экспозиция активных компонентов требуется весьма длительная.

с низкой молекулярной массой (500-730 кДа) и высокой молекулярной массой

(6000 кДа).
и те и другие способны уменьшать боли в коленных суставах, эффект длится от 60 дней до 12 месяцев. Низко- и высокомолекулярные препараты не различаются по эффективности. Лечение хорошо переносится больными.

алкоголизм, прием гепатотоксических препаратов
НПВП – нефропатия: наличие ГН, ХПН, ИН
Патология

тонкой и толстой кишки: хронические воспалительные заболевания кишечника; дивертикулиты; нарушение микробного равновесия

у Вас язва желудка или ДПК? Проводилась ли ЭГДС?
Есть ли

какие-либо жалобы со стороны ЖКТ?
Вы получаете лекарства для снижения свертываемости крови?
У вас есть проблемы с сердцем (ИБС, АГ, ХСН) ?
У вас есть какие либо заболевания внутренних органов (патология печени, почек, легких, кишечника, крови)?
Есть ли у вас аллергия на какие-либо лекарства?
Принимаете ли Вы какие-либо обезболивающие препараты?

PM R. 2012 May;4(5 Suppl):S10-9. doi: 10.1016/j.pmrj.2012.01.007.
60% людей с остеоартрозом

имеют
2 и более сопутствующих заболевания*

делает классическую терапию ОА неадекватной.


OARSI
OARSI guidelines for the non-surgical management

of knee osteoarthritis.
Osteoarthritis and Cartilage 22 (2014) 363-388

Остеоартроз и коморбидность

отсутствуют
Умеренный риск, связанный с коморбидностью:
- сахарный

диабет
- преклонный возраст
- артериальная гипертензия
- хронические заболевания ЖКТ
- депрессия
- ожирение

Высокий риск, связанный с коморбидностью:
- желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе
- инфаркт миокарда в анамнезе
- хроническая почечная недостаточность

OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis.
Osteoarthritis and Cartilage 22 (2014) 363-388

Szecsenyi J. Osteoarthritis: quality of life, comorbidities, medication and health

service utilization assessed in a large sample of primary care patients. J Orth Surg Res. 2007;2:12.

Инсульт в анамнезе

4,5%

и соли в oрганизме

НПВС стимулируют увеличение синтеза ренального эндотелина

-1, что ведет к увеличению периферической сосудистой резистентности

НПВС имеют лекарственное взаимодействие с диуретиками, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ (отсутствие взаимодействия с блокаторами кальциевых каналов)

Ehud Grossman, Franz H. Messerli Drug-induced Hypertension: An Unappreciated Cause of
Hypertension The American Journal of Medicine (2012) 125, 14-22

study
НПВП влияют на прогрессирование артериальной гипертензии
J P Fournier et al.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and hypertension treatment intensification: a population-based cohort study Eur J Clin Pharmacol (2012) 68:1533–1540 DOI 10.1007/s00228-012-1283-9

Fournier JP1, Sommet A, Bourrel R, Oustric S, Pathak A, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Author information

1Laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique, Faculté de Médecine, Université Paul Sabatier, 37 allées Jules Guesde, 31000, Toulouse, France. jean-pascal.fournier@univ-tlse3.fr

Abstract
PURPOSE:
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are known to antagonize the effects of antihypertensive drugs, and these associations can lead to an increase in arterial blood pressure. However, the impact of NSAIDs on hypertension treatment management in large-scale populations remains poorly evaluated. We examined whether the introduction of NSAID into the treatment regimen would induce an intensification of hypertension treatment (defined as the introduction of a new antihypertensive drug).
METHODS:
We conducted a cohort study involving 5,710 hypertensive subjects included in the French health insurance system database who had been treated and stabilized with their antihypertensive therapy and not exposed to any NSAID between 1 April 2005 and 1 April 2006. The maximum follow-up duration was 4 years.

RESULTS:
Adjusted hazard ratios (HR) for hypertension treatment intensification were 1.34 [95 % confidence interval (CI) 1.05-1.71] for NSAIDs in general, 1.79 (95 % CI 1.15-2.78) for diclofenac and 2.02 (95 % CI:1.09-3.77) for piroxicam. There were significant interactions between NSAIDs and angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs; HR 4.09, 95 % CI 2.02-8.27) or angiotensin receptor blockers (ARBs; HR 3.62, 95 % CI 1.80-7.31), but not with other antihypertensive drugs.
CONCLUSIONS:
Exposure to NSAIDs leads to an intensification of hypertension treatment, especially in patients treated with ACEIs or ARBs. Renin-angiotensin system blockers should be avoided whenever NSAIDs are prescribed.

Цель: Изучить влияние различных НПВС
(пероральные и инъекционные формы)
на изменение артериального давления (АД)
и необходимость коррекции схемы лечения
артериальной гипертензии (АГ)

данной клинической ситуации препаратов

другими НПВП*
*J P Fournier et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

and hypertension treatment
intensification: a population-based cohort study Eur J Clin Pharmacol (2012) 68:1533–1540
DOI 10.1007/s00228-012-1283-9

Частота коррекции схемы лечения АГ на фоне приема НПВП
(на 1000 человек-год)

Коррекцией является увеличение дозы ранее назначенного препарата или добавление в схему другого антигипертензивного препарата

77,8

264,8

НПВП
2006
Singh G, Wu O, Langhorne P, et al. Risk of

acute myocardial infarction with nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. Arthritis Res Ther 2006;8(5):R153
Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;98(3):266-74
Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomized trials. BMJ 2006;332(7553): 1302-8
McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006;296(13):1633-44
2007
Abraham NS, El-Serag HB, Hartman C, et al. Cyclooxygenase-2 selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction and cerebrovascular accident. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(8):913-24
Scott PA, Kingsley GH, Smith CM, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and myocardial infarctions: comparative systematic review of evidence from observational studies and randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2007; 66(10):1296-304
2008
Hennekens CH, Borzak S. Cyclooxygenase-2 inhibitors and most traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs cause similar moderately increased risks of cardiovascular disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2008;13(1):41-50
2011
McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population based controlled observational studies. PLoS Med 2011;8(9):e1001098
Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086
Salvo F, Fourrier-Reglat A, Bazin F, et al. Cardiovascular and gastrointestinal safety of NSAIDs: a systematic review of meta-analyses of randomized clinical trials. Clin Pharmacol Ther 2011;89(6):855-66

как тромбоксана, так и простациклина



НПВП
Простациклин
Тромбоксан

B. F. MCADAM et al.

Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase
(COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 96, pp. 272–277, January 1999

риск кардиоваскулярных катастроф
Тромбоксан

ЦОГ-1
Агрегация
тромбоцитов
Вазоконстрикция
Агрегация
тромбоцитов
Вазодилятация

ЦОГ-1
B. F.

MCADAM et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase
(COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 96, pp. 272–277, January 1999

ЦОГ-2

Риск кардиоваскулярных катастроф

Коксибы

и коксибов
Статус исследования: систематический обзор

Критерии отбора материалов:
30 контролированных популяционных

исследований
(184 946 сердечно-сосудистых событий),
21 когортных исследований (анализ клинических
исходов у 2.7 млн пациентов, принимавших НПВП)

Период публикаций исследований вошедших в обзор: 1985-2010 гг

Источники информации: Medline, Embase, PubMed, Cochrane Library, Google Scholar

McGettigan P, Henry D (2011) Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Med 8(9): e1001098. doi:10.1371/journal.pmed.1001098

коксибов*
*McGettigan P, Henry D (2011) Cardiovascular Risk with Non-Steroidal

Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Med 8(9): e1001098. doi:10.1371/journal.pmed.1001098

Относительный кардиоваскулярный риск

2,05

1,55

1,45

1,4

1,3

1,2

1,18

1,17

1,09

1,08

1,05

относительный риск кардиоваскулярных катастроф*
*McGettigan P, Henry D (2011) Cardiovascular Risk

with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Med 8(9): e1001098. doi:10.1371/journal.pmed.1001098

Относительный кардиоваскулярный риск

0,97

1,05

1,05

1,78

1,37

2,17

1,26

1,69

1,22

1,98

al. OARSI recommendations for the management of hip and knee

osteoarthritis, Osteoarthritis and Cartilage (2008) 16, 137-162

Эксперты OARSI рекомендуют использовать НПВП при ОА в минимально эффективной дозировке и на минимальный период времени

OARSI

безопасности
McGettigan P, Henry D (2011) Cardiovascular Risk with Non-Steroidal

Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Med 8(9): e1001098. doi:10.1371/journal.pmed.1001098

Castellsague J et al Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project). Drug Saf. 2012 Dec 1;35(12):1127-46.

1

2

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ МАЛЫХ ДОЗ НПВП

and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics

in mice. Pharmacol Exp Ther. 2003 Nov;307(2):699-704.

Разработка комбинированных препаратов на основе проверенных временем
препаратов

Модификация известных препаратов

Создание новых препаратов

Инвестиции
в разработку

Вероятность неожиданных нежелательных эффектов

Увеличение эффективности или безопасности

Создание препаратов на основе синергии компонентов - наиболее привлекательное направление современной фарминдустрии

инверсии» ибупрофена
в сыворотке крови в более активную форму -

дексибупрофен*

* Tallarida RJ, Cowan A, Raffa RB J Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice. Pharmacol Exp Ther. 2003 Nov;307(2):699-704.

Доза ибупрофена, при которой определяется адекватный анальгезирующий эффект (мг/кг)

(p < 0,01)

При использовании комбинации ибупрофен + глюкозамин адекватный анальгезирующий эффект вызывает в 2,4 раза меньшая доза ибупрофена*

chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee

osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808 2. Tallarida RJ, Cowan A, Raffa RB. Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice J.Pharmacol Exp Ther. 2003 Nov;307(2):699-704. 3. Current Problems in Pharmacovigilance: Volume 20 (pages 9-12) August 1994// http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con2015615.pdf

Терафлекс Адванс - синергия проверенных временем молекул

Комбинация Глюкозамина и Хондроитина уменьшает выраженность умеренного болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом1

В комбинации с глюкозамином, анальгезирующий эффект оказывает в 2,4 раза меньшая доза ибупрофена2

Ибупрофен от 2 до 4 раз меньше вызывает нежелательные явления в сравнении с другими НПВП3

заболеваний суставов и позвоночника // РМЖ. Неврология. Психиатрия № 10,

2014
Инструкция по медицинскому применению препарата Терафлекс Адванс
Инструкция по медицинскому применению препарата Терафлекс

Последовательное лечение остеоартроза1

клинические признаки ОА у 90% пациентов
На фоне терапии препаратом Терафлекс,

треть пациентов с ОА полностью отказались от приема НПВС
Синовит при длительном применении Терафлекса развивается в 2 раза реже
На фоне длительной терапии препаратом Терафлекс замедляется прогрессирование ОА в 1,5 раза












*По материалам автореферата Светловой Марины Станиславовны «ГОНАРТРОЗ РАННИХ СТАДИЙ: КЛИНИКО - ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ, ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И БОЛЕЗНЬ - МОДИФИЦИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ» 2009г.