Острые отравления

в биосистемах.

Токсичность
имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить

вред организму (биологической системе) немеханическим путем.

сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и

населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях
Задачи токсикологии:
1. Определение количественных характеристик токсичности и опасности вещества - токсикометрия
2. Изучение процессов, происходящих с веществом при прохождении его через организм ( резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.) – токсикокинетика
3. Изучение процессов, происходящих с организмом при воздействии на него токсиканта ( проявления, механизм токсического действия, патогенез, формы токсических процессов) – токсикодинамика
4. Изучение факторов, влияющих на токсичность (особенности организма, особенности вещества, условий окружающей среды и др.)

- определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные

формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее.

(вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства

и применения

Показатели потенциальной опасности:
1) летучесть вещества;
2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления,
[C20] / LC50 (экспозиция - 2 часа, мыши);
3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] );
4) дисперсность аэрозоля и другие.

Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т.п.

Показатели реальной опасности: 
1) токсичность вещества;
2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch  и т.д.);
3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b.ef ).

изучаются закономерности резорбции

ксенобиотиков в организм, их распределения,
биотрансформации и экскреции.









Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.

Токсикокинетика вещества определяется:
- свойствами токсиканта
- свойствами организма

кровяное или лимфатическое русло организма.

Распределение - транспорт вещества кровью и

поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.

Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

полуэлиминации
T 1/2 = ln2/Kel = 0,693/Kel

Объем распределения

VD = D/C0

Площадь под кривой ППК

Квота резорбции (биодоступность)
QR = ППКn /ППКв/в

Общий клиренс Cl = D/ППК

Токсикокинетические характеристики
веществ изучаются экспериментально
на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.

С0

действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса.


Если

токсикокинетика изучает все процессы, происходящие с веществом, при попадании его в организм (резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.), то

токсикодинамика изучает все, что происходит с организмом на всех уровнях его организации, при воздействии на него токсиканта.

токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами

биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса.

Взаимодействие осуществляется за счет:
1. Физико-химических реакций
2. Химических реакций

тканей организма приводит к изменению физико-химических свойств среды-растворителя ( pH,

вязкость, электропроводность, удельный объем мембран, проницаемость мембран для ионов и др.)

галогенированные углеводороды,
предельные углеводороды,
спирты,
эфиры и др.

При этом изменяются

свойства мембран:
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.

Это приводит к модификации
физиологических функций мембран.
На уровне организма такое действие
неэлектролитов на нервную
систему проявляется
наркотическим действием.

окислители и др. При этом изменяются свойства среды: - pH среды При

интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых.

в этом случае определяется его физико-химическими свойствами :
- коэффициент распределения

в системе масло/вода (КОМ);
- константа диэлектрической проницаемости;
- константа диссоциации и пр.

с определенными структурными элементами живой клетки.

Рецептор (биомишень) –
любой структурный

компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие:
- «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции.
- «Активные» рецепторы

1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор»
(нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан)

В организме человека
~ 6 х 1014 клеток
(600 триллионов)

значение имеет рецептор для
жизнедеятельности организма;

- чем прочнее

образуемая связь между рецептором и токсикантом;

- чем большее количество активных рецепторов вступило во взаимодействие с токсикантом;

- чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами.

Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и к изменению его биологической активности.

и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.

2. Структурные элементы

клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.

3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;

действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса.

Механизм

токсического действия -
взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса.

Токсический процесс -
формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т.е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели.

различных уровнях организации биосистемы:
- клеточном:
- органном;
- организменном;
- популяционном.

Токсический процесс на

уровне клетки
(цитотоксичность) проявляется:
- обратимыми структорно-функциональными изменениями клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр.);
- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);
- мутациями (генотоксичность).

функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр.);
- заболеваниями

органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др.)
- неопластическими процессами.

Токсический процесс на уровне популяции
(экотоксичность) проявляется:
- ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов;
- нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр.)
- падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

болезни химической этиологии
- Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие,

не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие);
- Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психическим нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид);
- Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр.)

на уровне целостного организма - интоксикация
Клинические

формы интоксикаций:
- острые,
- подострые,
- хронические (кумуляция);
Степени тяжести интоксикаций:
- легкие,
- средней степени,
- тяжелые,
- смертельные;
Фазы интоксикаций:
- токсикогенная (~ 2 T 1/2 ),
- соматогенная;
Периоды интоксикаций:
- начальный,
- латентный (скрытый),
- разгара,
- исходов (выздоровление, гибель),
- осложнений и последствий.

острых отравлений

- Синдром психоневрологических

нарушений
- Синдром нарушения функции дыхания
- Синдром нарушения функции сердечно-сосудистой
системы
- Токсическое поражение печени и почек
- Синдром поражения желудочно-кишечного тракта
- Синдром трофических расстройств
- Нарушение кислотно-основного равновесия
- Водно-элетролитные нарушения

отравлениях складываются из совокупности:
- психических,
- неврологических и
-

соматовегетативных симптомов
вследствие сочетания прямого токсического воздействия на различные структуры центральной и периферической нервной системы и развившихся в результате интоксикации поражений других органов и систем.

Нарушения сознания проявляются
- угнетением (оглушенностью, сомнолентностью, коматоз
ным состоянием) или
- возбуждением (психомоторным возбуждением, бредом, галлюцинациями) психической активности, часто сменяющими друг друга.
Наиболее тяжело протекают острый интоксикационный психоз и
токсическая кома.

бронхорея, бледность кожи, гипотермия, бронхоспазм, брадикардия, гиперперистальтика) - мускарин, фос,

барбитураты, и др.
М-холинолитический (атропиноподобный) синдром (мидриаз, гиперемия, сухость кожи и слизистых, гипертермия, тахикардия) - атропин, димедрол, амитриптилин, астматол, аэроном и др.
Адренергический синдром (гипертермией, нарушением сознания, возбуждением, гипертонией, тахикардией, рабдомиолиз, ДВС-синдром) - кокаин, эфедрин, амфетамины, мелипрамин, эуфиллин и др.
Серотонинергический синдром (гипертермия, нарушение сознания, профузный пот, неустойчивость давления, гиперрефлексия, миоклония, тризм, мышечная ригидность) - прозак, буспирон, цизаприд, и др.)
,

головного мозга (гипоксических, гемодинамических, ликвородинамических с дегенеративными изменениями мозговой ткани,

отеком оболочек мозга, его полнокровием, диссеминированными участками некроза в коре и подкорковых образованиях) - соединения тяжелых металлов и мышьяка, окись углерода, опиаты, токсикомании.
Отек мозга — осложнение токсической комы, сопровождающееся разнообразной неврологической симптоматикой, соответствующей топике поражения: преходящими параличами, гемипарезами, пирамидными знаками, мозжечковыми и экстрапирамидальными симптомами, эпилептиформными судорогами, гипертермией, бульбарными расстройствами и др.
Прижизненная гибель мозга — наиболее тяжелое и необратимое осложнение токсической комы с явлениями гипоксии и отека мозговой ткани. Жизнеспособность мозга определяют по ЭЭГ. При острых отравлениях снотворными и наркотиками, вызывающими глубокий, но обратимый наркоз, о прижизненной гибели мозга можно судить только спустя 30 ч непрерывной регистрации изоэлектрической ЭЭГ.

преобладанием симптомов “плавающего” сознания, галлюциноза (чаще зрительного и тактильного), кататонических

расстройств - кокаин, марихуана, ЛСД, фенамины, оксид углерода, тетраэтилсвинец, бульбокапнина (кататония).
Судорожный синдром. При отравлениях могут возникать клонические (коразолом, цикутотоксином), клонико-тонические (физостигмином, фосфорорганическими ядами) и тонические (стрихнином) судороги
Токсическая гипертермия может развиваться вследствие центральных нарушений терморегуляции при отравлении амфетаминами, кокаином, динитрокрезолом, экстази и его дериватами, ингибиторами МАО, фенотиазинами, теофиллином, салицилатами и пр.
Токсическая гипотермия — снижение температуры тела ниже 35 °С - алкоголь, центральные анальгетики, анестетики, трициклические антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины.
Токсические зрительные, слуховые невриты и полиневриты - метиловый спирт, хинин, салицилаты, антибиотики, фос, солями таллия, мышьяка, магния.
Нарушения цветного зрения - салицилаты, аконит, наперстянка и др.

и периферического типа.
Легочная форма нарушений дыхания связана с развитием

патологического процесса в легких (пневмонии, токсического отека легких (РДСВ), трахеобронхита и пр.).
Бронхоспастический синдром
Синдром раздражения дыхательных путей
Гипоксия

сердечно-сосудистой системы

Экзотоксический

шок
1) критическое состояние для возникновения шока (предшок);
2) начальный шок;
3) развитый шок: I - IV степени тяжести.
Кардиогенный отек легких возникает при левожелудочковой недостаточности, гипергидратации, отравлении кардиотоксическими ядами, хлорохином, колхицином
Токсическая кардиопатия возникает при отравлении кардио-токсическими ядами (хинином, аконитином, вератрином, кумарином, хлоридом бария, пахикарпином и др.
Брадикардию вызывают ß-блокаторы, ингибиторы кальциевых каналов, дигиталис, клонидин, антихолинэстеразные вещества.
Острые дистрофические поражения миокарда относятся к более поздним проявлениям отравлений.

(гепаторенальный синдром токсической этиологии)

Токсическая гепатопатия развивается при острых отравлениях

печеночными ядами (дихлорэтаном, четыреххлористым углеродом), некоторыми растительными ядами (бледной поганкой, мужским папоротником) и медикаментами (парацетамолом, акрихином), а также при резких расстройствах регионарного кровообращения
Токсическая нефропатия возникает при отравлениях нефротоксическими ядами (антифризом, сулемой, дихлорэтаном, четыреххлористым углеродом и др.), гемолитическими ядами (уксусной кислотой, медным купоросом), при глубоких трофических нарушениях с миоглобинурией (миоренальном синдроме), а также при экзотоксическом шоке.
Острый гемоглобинурийный нефроз развивается при отравлении гемолитическими ядами, внутрисосудистом гемолизе другой этиологии.
Острый миоглобинурийный нефроз развивается при синдроме позиционной компрессии (миоренальном синдроме).

расстройств (буллезный дерматит, некротический дерматомиозит) осложняет тяжелые отравления психотропными средствами.

Трофические нарушения возникают в местах соприкосновения твердых частей тела (костных выступов и др.) с подлежащей поверхностью и между собой.
Миоренальный синдром развивается в результате нарушения функции почек вследствие повреждения мышц при длительном неподвижном положении больного в коматозном состоянии (синдром позиционного сдавления мягких тканей), а также вследствие прямого повреждения миоцитов при отравлении некоторыми ядами (героином, кокаином, экстази, доксиламином, фенотиазинами и др.), а также при злокачественной гипертермии, судорожных приступах, приводящих к рабдомиолизу.
Гемолитический синдром (мышьяковистый водород, фенилгидразин, медный купорос, бертолетова соль, хинин, фенацетин, сульфаниламиды и др.) Наиболее частой причиной токсического гемолиза является отравление уксусной кислотой.

может быть выявлен при всех случаях нарушения кровообращения. Он обусловливается

потерей бикарбонатов при диарее, нарушением экскреции кислот при почечной недостаточности (при отравлении солями лития, тяжелых металлов, паракватом и др.); экзогенным поступлением кислот (при отравлении прижигающими ядами, хлоридом аммония и др.).
Наиболее значительные метаболические изменения характерны для отравлений метанолом, этиленгликолем, изопропиловым спиртом, бутиловым спиртом, этанолом, салицилатами, паральдегидом.
Метаболический алкалоз может обусловливаться потерей кислот при рвоте, аспирации желудочного содержимого; потерей кислот с мочой при отравлении тиазидовыми и петлевыми диуретиками, антибиотиками, минералокортикоидами; избыточным поступлением оснований.

внутриклеточной концентрации калия (теофиллин, хлорохин, b-адреномиметики, инсулин, соли бария); почечных

потерь (кокаин, минералокортикоиды, диуретики); потерь через желудочно-кишечный тракт (дигиталис, колхицин, трихлорэтиленом, грибами, антибиотиками). Гипокалиемия может приводить к нарушениям ритма сердца, парестезиям, квадрипарезу.
Гиперкалиемия развивается при рабдомиолизе, повышенном поступлении солей калия (калия хлорида, бензилпенициллина калиевая соль и др.), нарушении выведения калия почками (калийсберегающие диуретики, трирезид К, циклоспорин, нестероидные противовоспалительные средства, соли лития), выходе калия из клетки (при отравлении b-блокаторами, дигиталисом и др.), при анурии и олигурии.
Гипонатриемия при усилении выведения натрия или следствием гемодилюции. Гипонатриемия разведения обнаруживается при отравлении водой, при приеме большого количества пива, обладающего свойствами осмодиуретика.

до н.э.) до XVII в.
Териак Андромаха, врач Нерона
70 компонентов

(58 г. н.э.)
«Великий териак» - безоар
Рог «единорога»


По первой германской фармакопее 1535 г. в териак входили 12 веществ: ангеликовый корень, валериана, цитварное семя, корица, кардамон, опий, мирра, сернистое железо, мед и др.

Во французской фармакопее XVI–XVII вв. в териак входил 71 ингредиент
(до 1788 г.)

Противоядия и антидоты
«antidotum» ( греч.) - «даваемое против».

применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению

и устранению вызываемого им токсического эффекта (антагонист, даваемый до, во время или после поступления токсиканта).

Антидоты с химическим антагонизмом
связываются с токсикантом, нейтрализуют свободно циркулирующий яд (ЭДТА, унитиол – соли тяжелых металлов, нитрит натрия – цианиды, антитела)

Антидоты с биохимическим антагонизмом вытесняют токсикант из его связи с биомишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов (кислород – СО, реактиваторы ХЭ, обратимые ингибиторы ХЭ – ФОС)

Антидоты с физиологическим антагонизмом
нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся воздействию токсикантов (атропин – ФОС, аминостигмин – холинолитики, налоксон – опиаты)

Антидоты-модификаторы метаболизма ксенобиотиков
препятствуют биоактивации или ускоряют детоксикацию ( этанол –метанол, тиосульфат натрия – цианиды)

Удаление невсосавшегося яда
3. Проведение реанимационных мероприятий
4. Применение антидотов
5. Удаление всосавшегося

яда
6. Устранение отдельных синдромов интоксикации