Слайд 1ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ИНФЕКЦИЯ
(по опыту 500 трансплантаций печени, выполненных в
одном центре)
Дзядзько А.М., д.м.н.
Отдел анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии
РНПЦ трансплантации
органов и тканей
УЗ «9-я городская клиническая больница», г. Минск
г. Астана, 28-29 апреля 2017г.
Слайд 2 ЦЕЛЬ: ПРЕЗЕНТАЦИЯ НОВОЙ КОНЦЕПЦИИ
СОДЕРЖАНИЕ:
Клинические феномены у пациентов с печеночной
недостаточностью
Механизмы влияния печеночной недостаточности на стресс-ответ и ССВО
Роль маркеров воспаления
в диагностике инфекционных осложнений после ТП
Профилактика и лечение послеоперационных инфекционных осложнений
Ориентированная на цель
«…того, кто не сопротивляется - победить невозможно»
Восточное изречение
Слайд 3Материал и методы
Анализ опыта > 500 ОТП, поиск общих закономерностей
Основная причина госпитальной летальности – инфекционные осложнения
Использован системный анализ
собственных данных (3 исследования)
Изучение клинических феноменов у пациентов с печеночной недостаточностью/дисфункцией
Слайд 44 клинических феномена, которые нуждаются в объяснении
1. Влияние печеночной
недостаточности на хирургический стресс-ответ
- «Удивительная» переносимость операции ОТП
пациентами класса ASA IVE
2. Феномен асцита-перитонита (СБП) у пациентов с ЦП
3. Зависимость активности реакций СВО от функции трансплантата печени в раннем ПО
4. Низкая частота развития пневмоний у пациентов с терминальными стадиями ЦП после ОТП
Несмотря на длительный гидроторакс, компрессионный ателектаз, контаминацию
Общее: наличие печеночной недостаточности
Слайд 51. ВЛИЯНИЕ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА ХИРУРГИЧЕСКИЙ СТРЕСС-ОТВЕТ
Н. Kehlet (2002)1: «Хирургический
стресс-ответ на операцию является наиболее важным индуктором дисфункции различных органов
и систем» мультимодальная защита
Конечные стадии заболеваний печени:
невозможность следовать принципам мультимодальной аналгезии
IVЕ класс физического статуса ASA
высокий риск операции
наличие осложнений цирроза
Вместе с тем: «Хорошая» переносимость операции трансплантации печени
Выживаемость (28 дней) – более 90%
Выживаемость (1 год) – более 85%
Kehlet H. Am J Surg. 2002 Jun;183(6):630-41.
Слайд 6КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Пациент 56 лет, HCV, Child C, MELD 28, ASA
IVЕ
90-дневная летальность 54%1
Гепатэктомия – массивная (16 л) кровопотеря
Массивная трансфузия –
30 л инфузионно-трансфузионных сред
Геморрагический шок???
Высокие дозы вазопрессоров: норадреналин до 1,2 мкг/кг/мин
фенилэфрин до 15 мкг/кг/мин
натрия бикарбонат 8,4% 1,2 литра
лактат до 16 ммоль/л
Экстубация в СПО 1
Выписка в СПО 14
Kamath P et al. Hepatology. 2001. 33 (2): 464–70
Слайд 72. ФЕНОМЕН СПОНТАННОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО ПЕРИТОНИТА ПРИ ЦП 1
«Доброкачественное» течение
Летальность 10
– 30%2
Септический шок 4%2
Поддается лечению антибиотиками1
Не требует хирургической санации2
Fiore M,
World J Hepatol. 2017 Oct 28;9(30):1166-1175
Arroyo V. JHepatol. 2000 32 (1):157-170
Слайд 83. ЗАВИСИМОСТЬ РЕАКЦИЙ ССВО ОТ ФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА
Отсутствие реакций ССВО у
инфицированных пациентов с печеночной недостаточностью
Отсутствие ССВО в послеоперационном периоде ТП
при развитии ранней дисфункции трансплантата
Бурное развитие ССВО после восстановления функции печени
Слайд 9КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Пациент, 47 лет, HCV, Child C, MELD 32
ГРС II
типа, асцит, гидроторакс, билирубин 700 мкмоль/л
UNOS 1
Колонизация VRE (зев, моча)
Немедленная
функция трансплантата
Септический шок в СПО 4
Лейкоцитоз, прокальцитонин > 200 нг/л, пресепсин 5700 нг/л
ПЗПТ, ОРДС, резистентная к катехоламинам гипотензия
Слайд 10Пациент К. 4 СПО ОТП. Септический шок. Acynetobac. b.
Целенаправленная
ИТ.
Инфузия – 26л/сутки, норадреналин + адреналин
Ниже на фото –
ч/з 1,5 мес
Слайд 11ТЕОРИЯ: ЧТО ИЗВЕСТНО
Основной механизм индукции реакций СВО
Концепция PAMP, DAMP
[Janeway CA. et al., 2002]
Открыт мембранный рецепторный комплекс
TLR4 CD14, роль в индукции р-ций СВО
[Ben-Baruch A., 1995; Cohen J., 2002]
Роль белка острой фазы ЛПСБ как универсального «усилителя» реакций воспаления (ускоряет индукцию реакций СВО в 100-1000 раз) [Takeshita S., 2002]
Слайд 12РЕАЛИЗАЦИЯ ССВО ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ТРАНСЛОКАЦИИ1
Лизис грам-негативных бактерий2
ЛПС
Связь ЛПС с ЛПСБ
Взаимодействие
образованного комплекса с mCD14 и TLR4 мембраны макрофага
Активация синтеза цитокинов
Alexopoulou
A et al. Ann Gastroenterol. 2017; 30(5): 486–497
ex Park BS et al. Exp Mol Med. 2013 Dec 6;45:e66
95% пула ЛПСБ синтезируется в печени
ЛПСБ специфически связывается с липидом А липополисахарида бактерий
ЛПСБ обеспечивает трансфер липополисахарида к CD14-рецепторам клеток Купфера (> скорость в 1000 раз)
Клетки Купфера при активации комплексом ЛПСБ-липополисахарид продуцируют цитокины
TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-12
Слайд 13ЛИПОПОЛИСАХАРИД-СВЯЗЫВАЮЩИЙ БЕЛОК и печеночная недостаточность
Экспериментальная модель гепатотоксичности1
Значительное снижение уровня ЛПСБ
на 1 – 3 сутки после CCl4
Рост уровня ЛПСБ к
5 дню после CCl4 выше начального значения
Su GL et al. Dig Dis Sci. 2012 Apr;57(4):918-24
Yi-Yuan Chen et al, JCMA, 2014 Feb; 77(2):68-74
58 пациентов с циррозом печени и сепсисом в ОРИТ2
Достоверная взаимосвязь между тяжестью цирроза по Child-Pugh и MELD и степенью снижения уровня ЛПСБ
Слайд 14Кафедра трансплантологии БелМАПО
КОНЦЕПЦИЯ
Нарушение синтеза белков острой фазы (характеризующих изменение иммунной
и синтетической функций печени) у пациентов с дисфункцией трансплантата печени
в ранний послеоперационный период снижает интенсивность СВО в случае развития септических осложнений, обеспечивая возможность воздействия на ключевые этапы иммунных реакций с целью предупреждения и коррекции осложнений после ОТП.
Dzyadz'ko AM et al. Transplantologiya 2017. 9(1): 52-70
Слайд 15В ОСНОВУ КОНЦЕПЦИИ ПОЛОЖЕНО
Постулирование следующих положений
печень – ключевой орган в
формировании и модуляции иммунных реакций системного воспаления
ее дисфункция/недостаточность приводит к
ослаблению иммунных реакций
синтетическая, иммунная и выделительная функции печени взаимосвязаны
эти функции временно нарушены и разобщены у трансплантата печени
при инфекционных осложнениях трансплантат печени становится одновременно субъектом и объектом реакций повреждения
Слайд 16Подтверждение концепции: данные 3-х исследований
1. Ретроспективное обсервационное случай-контроль (N=111)
с инф. осложнениями после ОТП; 2 гр. - без РДТ
и с РДТ
Изучались: частота отторжения, выживаемость графта, ресурсы
2. Проспективное обсервационное случай-контроль (N=52)
Изучались: содержание цитокинов в крови оттекающей от графта через 1 час после реперфузии и через 72 часа в крови реципиента
3. Проспективное обсервационное случай-контроль (N=68)
Оценивались: (по данным биопсий до и после реперфузии) степени экспрессии ядерного HMGB-1 и CD68+, - тяжесть ИРП
Изучались: ранняя дисфункция, выживаемость графта, о. отторжение
Слайд 17ИШЕМИЧЕСКИ - РЕПЕРФУЗИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ
Увеличение количества CD68-клеток (активированные клетки Купфера -
DAMP) в биоптате печени с РДТ после реперфузии1
(Mann-Whitney test,
p=0,0027)
Без ИРП
С ИРП
Наличие достоверной взаимосвязи степени экспрессии CD68-клеток с уровнем послеоперационных маркеров повреждения печени (АЛТ, АСТ)
Rummo O. et al. Transplantation technologies in liver surgery. Minsk: BelMAPGE. 2017
Слайд 18ИШЕМИЧЕСКИ - РЕПЕРФУЗИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ
Увеличение экспрессии HMGB-1 (активированные гепатоциты, DAMP) в
биоптате печени с РДТ после реперфузии (Mann-Whitney test, p=0,0036)1,2
Без ИРП
С
ИРП
Наличие достоверной взаимосвязи степени экспрессии HMGB-1 с уровнем послеоперационных маркеров повреждения печени (АСТ)1,2
Shcherba A.E. et al. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2016;18(3):22-38. (In Russ.)
Rummo O. et al. Transplantation technologies in liver surgery. Minsk: BelMAPGE. 2017
Слайд 19В свете предлагаемой концепции
это означает, что
Наличие дисфункции трансплантата в
ранний ПО оказывает ингибирующее влияние на реакции СВО
2. В условиях
периоперационной дисфункции трансплантата печени
а) генерализованные реакции СВО не наступают даже при
избыточном образовании DAMP (HMGB1 и СD68+)
б) не проявляются генетические различия выраженности реакций СВО.
3. «Тяжелое» ИРП сопряжено с развитием РДТ, а
«легкое» – с реакцией отторжения
Руммо О.О., Щерба А.Е., Дзядзько А.М., 2017
Слайд 20ЗАВИСИМОСТЬ РЕАКЦИЙ СВО ОТ ФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА
Отсутствие выраженного ССВО в СПО
0-5 в случае дисфункции трансплантата
Неравномерное восстановление метаболической, синтетической, экскреторной и
детоксикационной функций – метаболическое зонирование
Несимметричная регенерация клеточных пулов
Продленное поступление в кровоток PAMP и DAMP
НО
Нарушение синтеза ЛПСБ
Ограничение системных реакций
Лизис грам-негативных бактерий
ЛПС
Связь ЛПС с ЛПСБ
Взаимодействие образованного комплекса с mCD14 и TLR4 мембраны макрофага
Активация синтеза цитокинов
Слайд 21ИНДУКЦИЯ ССВО У ПАЦИЕНТОВ С ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ1
Условия: нарушение синтетической функции
печени
Следствие: снижение синтеза белков острой фазы, в т.ч. ЛПСБ
Эффект 1:
нарушение индукции воспалительного каскада
Результат 1: ограничение амплитуды реакций ССВО – «защита»
Однако..,
Эффект 2: накопление PAMP и DAMP
Результат 2: гиперреактивный ССВО после восстановления функции печени
Dzyadz'ko AM et al. Transplantologiya 2017. 9(1): 52-70
Слайд 22ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ЛПСБ
Пресепсин
Прокальцитонин
С-РП
Динамика разницы ПВ (Quick, %)
– ATIII (%)
Слайд 23ЛИПОПОЛИСАХАРИД-СВЯЗЫВАЮЩИЙ БЕЛОК
Iwan A. Meynaar, 20111
76 пациентов:
32 с сепсисом и
44 с ССВО
PCT >10 нг/мл
С-РП >50 мг/л
ИЛ-6 >50 нг/л
ЛПСБ >30
мг/л
ЛПСБ не является достоверным маркером сепсиса2
Активное перемещение из крови
Фиксация на рецепторах mCD14
Трансформация в sCD14
Выход в циркуляцию
Лабораторно определяется несвязанная фракция
При печеночной недостаточности:
Уменьшается количество
Изменяется конформация
Meynaar Iwan A. Crit Care Res Pract. 2011; 2011: 594645
Dzyadz'ko AM et al. Transplantologiya 2017. 9(1): 52-70
Слайд 24«КЛАССИЧЕСКИЕ» МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Ретроспективное случай-контроль исследование
Группа исследования – клинически значимая инфекция
(СDC)1
Группа сравнения – пациенты без инфекционных осложнений послеоперационного периода
Van den
Broek MA et al. . Liver Transpl. 2010 Mar;16(3):402-10
Слайд 27ПОЧЕМУ ПРЕСЕПСИН «ХУЖЕ»?
Okamura Y. Diagn Microbiol Infect Dis. 2016 Oct;86(2):205-10.
Пресепсин
– N-концевой фрагмент рецептора макрофагов CD-141
2 формы:
mCD-14 – связанный с
мембраной
sCD-14 – циркулирующий в кровотоке
выделяется при протеолизе комплекса mCD-14-ЛПС-ЛПСБ лизосомальными ферментами
Дальнейший протеолиз приводит к образованию sCD-14-ST (пресепсина)
Нарушение синтеза ЛПСБ при печеночной недостаточности приводит к меньшей диагностической достоверности пресепсина у пациентов с циррозом
Слайд 28ИНТЕРЛЕЙКИН - 6
Chuhunova OA, Dzyadzko A.M. et al. Transplantologiya 2017.
12(4): p
Слайд 29
ЗНАЧЕНИЕ РАЗНИЦЫ ПВ% – АТ III% ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Чувствительность, %
100 - Специфичность, %
Отсутствовала диагностическая значимость показателей
ПКТ, PreS, С-РБ в СПО1 -СПО5 (AUC <0,6)
Dzyadz'ko AM et al. Transplantologiya 2017. 9(1): 52-70
Дзядзько AM Дисс д.м.н., Минск, 2017, С. 34-35
Слайд 30Результаты
ПК в динамике
- нет роста
Увеличение разницы
ПВ% - АТ%
Слайд 31Оценка значения медианы разности между показателями активности ПВ% по Quick
и АТ III
у пациентов с и без инфекционных осложнений в
СПО1 – СПО5
%
*
*
*
* – р < 0,05
В группе пациентов без инф. осложнений - нет роста медианы разницы, с инфекционными осложнениями – устойчивый рост
Дзядзько AM дисс д.м.н., Минск, 2017, С. 34-35
Слайд 32ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У РЕЦИПИЕНТОВ ПЕЧЕНИ (что важно для практики)
Дисфункция
печени приводит к ослаблению иммунных и воспалительных реакций
При циррозе создаются
условия для транслокации грамм-отрицательной флоры ЖКТ
Проходит незамеченным для иммунной системы
Не проявляется лабораторно
Любой пациент с высоким MELD – (условно) инфицирован
Стратегии «расширенной» антибиотикопрофилактики
Селективная деконтаминация ЖКТ
Восстановление функции трансплантата печени происходит неравномерно
Задержка синтетической функции, иммуносупрессия накопление PAMP гиперреактивный ССВО
Ранняя элиминация PAMP
Из очагов образования (программированная санация)
Из крови (ЛПС-сорбция)
Слайд 33КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ. Новые стратегии. 1
Активная хирургическая тактика при жидкостных скоплениях
в бр. полости
До признаков инфицирования
Программные релапаротомии
Технологии вакуумного лечения
Изменение плана периоперационной
интенсивной терапии
ЛПС-сорбция (PAMP)
Плазмообмен (DAMP)
Селективная деконтаминация ЖКТ (рифаксимин)
Продленная (до 4 суток) антибиотикопрофилактика
Адаптация иммуносупрессии
Алгоритмы фаст-трак
Rummo O. et al. Transplantation technologies in liver surgery. Minsk: BelMAPGE. 2017
Слайд 34ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Kamath P et al. Hepatology. 2001. 33 (2): 464–70
Vincent
JL et al. Intensive Care Med 1996 Jul;22(7):707-10
MELD 36 –
90-дневная летальность 81%
SOFA 16 – летальность 95%
Слайд 35ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.
Клинический случай. Пациент К., 44г.
SOFA14; NOR/DOB, ИВЛ, ПЗТ,
3х ЛПC сорбции и 2х ПО, санационная лапаротомия
23.05.2016
ОТП в РК
(ЦП,
гепатит «С») от живого родственного донора в РК
Осложнения: тромбоз артерии в 1СПО, реоперация
2.12.2016
Поступил в РНПЦТОиТ
хр. дисфункция трансплантата, сепсис, MELD 33
Дрен. абсцесса печени
Септический шок
8 часов
ЛО ТП
5.12. 2016
72 часа
ОТП
7.12. 2016
Сан. релапаротомии, ЛПС-сорбции и ПО
12 часов
NAD/DOB, PICCO,
ТЭГ, ПЗТ. Кр.потеря 6л
Выписка из ОРИТ
Выписка домой
Пиопневмотракс
БА свищ
6 дней
⦻ ЗПТ
⦻ ИВЛ
21СПО
53СПО
74 СПО
86 СПО
SOFA 5
Слайд 37ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наличие печеночной недостаточности ограничивает амплитуду реакций ССВО и сдерживает развитие
неконтролированного самоповреждения в виде молниеносного «взрыва»
инфекционные осложнения у пациентов
с печеночной недостаточностью отличаются по клиническому течению, носят персистирующий характер, при этом формирование звеньев синдрома ПОН растянуто во времени
В условиях замедленных реакций СВО расширяется «окно возможностей» для принятия решения по поиску и/или коррекции тактики ведения пациента с сепсисом
одним из механизмов нарушения реактивности иммунной системы является снижение синтеза ЛПСБ, играющего основную роль в модуляции индукции защитных реакций СВО
Слайд 38Задание на послезавтра
Модель для поиска новых направлений в предотвращении гиперреактивности
иммунной системы при сепсисе
Нужны экспериментальные исследования
Разработка ЛС или иных
управляемых технологий, способных обратимо подавлять индукцию неконтролированных реакций самоповреждения (СВО)
Слайд 39Sir William Osler – 1904
«За исключением некоторых случаев, пациент скорее
умирает от ответа организма на инфекцию, чем от самой инфекции."
СПАСИБО
ЗА ВНИМАНИЕ!
![ТЕОРИЯ: ЧТО ИЗВЕСТНООсновной механизм индукции реакций СВОКонцепция PAMP, DAMP [Janeway CA. et al., 2002]Открыт](/img/thumbs/25b0891b4772bb7f49b1b80b8e364472-800x.jpg "ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ИНФЕКЦИЯ ТЕОРИЯ: ЧТО ИЗВЕСТНООсновной механизм индукции реакций СВОКонцепция PAMP, DAMP [Janeway")
