ПОРЯДИН ГЕННАДИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

недостаточностью (качественного или количественного характера) того или иного звена иммунной

системы, проявляющаяся повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям.

того или иного звена иммунной системы.

вторичные (приобретенные), вызванные недостаточностью

того или иного звена иммунной системы по влиянием различных (эндогенных и экзогенных) воздействий.

первичного происхождения принято понимать генетически обусловленную неспособность организма реализовать то

или иное звено иммунного ответа, проявляющуюся нарушением иммунной защиты».

наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному типу.
В основе первичных ИДС

лежит генетически обусловленный блок развития клеток иммунной системы, вследствие дефекта каких-либо ферментов или мембранных структур.
Это заболевания почти исключительно детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами ИДС не доживает до 20 лет.

гуморального (В-клеточного) звена иммунной системы, т.е. с нарушением продукции антител.
2

группа - ИДС с преимущественным дефицитом клеточного (Т-клеточного) звена иммунной системы.
3 группа - комбинированные ИДС с поражением клеточного /Т-клеточного/ и гуморального /В-клеточного/ звеньев иммунной системы.

(В-клеточных) иммунодефицитов входит патология, в основе которой лежит нарушение развития

В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патология компонентов комплемента.

системы является «агаммаглобулин-емия Брутона».

Наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой.
Стволовая

клетка

Общий лимфоидный предшественник
Предшественник Предшественник
В-лимфоцитов Т-лимфоцитов


Зрелые В-клетки
(дефект тирозинкиназы btk)
Сборка целых молекул иммуноглобулинов невозможна

«агаммаглобулинемия Брутона»

заболевания является мутация гена, детерминирующего фермент тирозинкиназу
(btk – Bruton

tyrosine kinase).

Отсутствие фермента блокирует дифференцировку предшественников В-клеток, что делает невозможным развитие зрелых В-лимфоцитов и плазматических клеток.

У больных снижена концентрация в крови всех видов иммуноглобулинов, особенно иммуноглобулинов G.
Даже массивная антигенная стимуляция не приводит к заметному усилению синтеза антител.

Содержание и функция Т-лимфоцитов периферической крови соответствует норме.

(IgG, IgA, IgЕ).


В основе их формирования могут лежать как

блокада развития отдельных субпопуляций
В-лимфоцитов, так и нарушение активности иммунорегуляторных Т-лимфоцитов
(до 2/3 всех случаев).

ИДС (средняя частота в популяции составляет 1:500).
Инфекционные осложнения (синуситы,

диарея, частые инфекции верхних дыхательных путей) встречаются у 15% больных этим видом иммунодефицита.

дефект переключения В-лимфоцитов с синтеза антител одного класса на синтез

антител другого класса. Характеризуется низким уровнем IgG и IgA и повышенным содержанием IgM.

Первичный дефект лежит в основе нарушения функционирования CD4+ Т-лимфоцитов, которые вырабатывают кофакторы, необходимые для стимуляции В-клеток и переключения класса вырабатываемых антител. Дефект вызван мутацией в гене, кодирующем синтез CD40L и расположенном на Х-хромосоме. Белок CD40L, экспрессируемый на поверхности Т-лимфоцитов, выступает в роли лиганда, связывающе- гося с В-клеточным рецептором (CD40).

Такое связывание необходимо для активации В-лимфоцитов и их дифференцировки в антителообразующие клетки.

В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа – IgM, что сопровождается ослаблением иммунного ответа и предрасположенностью к гнойным инфекциям.

эту группу входят ИДС, при которых нарушается развитие Т-клеток и

страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммунитета.
К этой же группе относятся ИДС, обусловленные дефектом фагоцитирующих клеток – фагоцитов.

синдром Ди-Джорджи, сопровождающийся параличом клеточ-ного иммунного ответа, в результате нарушения

дифференцировки стволовых клеток в Т-лимфоциты.

Стволовая клетка

Общий лимфоидный предшественник
Предшественник Предшественник
В-лимфоцитов Т-лимфоцитов


Зрелые Т-клетки

«синдром Ди-Джорджи»
(дисгенезия тимуса)

тимуса).
Содержание лимфоцитов в крови может быть снижено, содержание основных

классов иммуноглобулинов соответствует норме.
Однако ответ Т-лимфоцитов больных в ответ на стимуляцию антигенами или митогенами резко снижен.
Заболеванию подвержены оба пола.

болезнь, которая сопровождается рецидивирующими инфекциями, частичным кожно-глазным альбинизмом, фотофобией, нистагмом,

склонностью к кровоточивости, патологическими проявлениями со стороны нервной системы и появлением нейтрофилов с гигантскими цитоплазматическими гранулами.
Заболевание проявляется в раннем детстве, больные часто погибают от инфекций или опухолей, не достигая 10-летнего возраста.

ответственной за превращение поглощенного кислорода в бактерицидные продукты О2, Н2О2,

ОН-.

Заболевание проявляется в раннем детском возрасте в результате генетических дефектов в фагоцитах и протекает в виде экзематозных поражений кожи, пиодермий, гнойных аденитов, остеомиелитов, инфильтративной пневмонии.
Быстро развиваются стафилококковые абсцессы кожи, легких и печени, несмотря на хирургическое вмешательство и массивную антибиотикотерапию.

звеньев иммунной системы.

Варианты комбинированных ИДС обусловлены генетическими дефектами, которые затрагивают

различные линии дифференцировки лимфоцитов на ранних этапах их развития,
общие для Т- и В-линий.

Сегодня известно около 200 вариантов комбинированных ИДС.

Предшественник
Т- лимфоцитов В-лимфоцитов

«Швейцарский тип агаммаглобулинемии»
(дефект ферментов АДА и ПНФ)

«Атаксия-телеангиоэктазия»
(дефект репарации ДНК)

Синдром «Вискота-Олдрича»
(дефект мембранного рецепторного гена – CD43)

В - звеньев иммунной системы, с высоким уровнем клеточного дефекта

- на уровне стволовой клетки.
В основе механизма ИДС данного типа лежит генетический дефект на уровне ферментов аденозиндезаминазы /АДА/ и пуриннуклеотидфосфорилазы (ПНФ), что ведёт к нарушению метаболизма аденозина

Аденозин
АДА
Инозит АМФ

ПНФ

АДФ

Гипоксантин

АТФ


В результате блокируется выработка гипоксантина и идёт избыточное накопление АТФ в тканях, что блокирует созревание Т-клеток

больных отмечается значительное недоразвитие тимуса (и даже его отсутствие).
В

тканях отсутствуют плазматические клетки и лимфоциты.
В крови резко снижено количество лимфоцитов, выражен дефицит иммуноглобулинов всех классов.
Дети с данной формой ИДС редко достигают 2-х летнего возраста.

основном, мальчики.
Мутация, вызывающая данное заболевание, затрагивает ген, кодирующий синтез рецепторов

к цитокинам, направляющим дифференцировку и созревание как Т-, так и В-лимфоцитов. Результатом являются нарушения нормальной системы коммуникации между В- и Т-лимфоцитами и регуляции иммунного ответа.
Характерна восприимчивость к грибковым, вирусным и бактериальным инфекциям.

иммуноглобулинов изотипов – IgG, IgE, IgA) связанный со слабостью аппарата

репарации ДНК, нестабильностью хромосом и дефектами клеточного цикла.
ИДС характеризуется неврологической симптоматикой (атаксия), поражением сосудистой стенки (телеангиэктазии), нарушением пигментации, высокой частотой новообразований, присоединением инфекций.

рецепторного мембранного гена - сиалопротеина CD43.
Х-сцепленное заболевание,

при котором аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, необходимых для осуществления иммунного ответа.
Синдром характеризуется тромбоцитопенией с геморрагическим синдромом в сочетании с экземой.

молекул адгезии (прилипания).
Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток (нейтрофилов,

моноцитов, макрофагов) и их взаимодействия с другими клетками.
Примером может служить LAD-синдром – дефицит адгезии лейкоцитов.

Характеризуется ослаблением функции нейтрофилов и повышением чувствительности к гнойным (грибковым, вирусным, паразитарным) инфекциям.
Развивается как результат наследственного дефекта экспрессии β2-интегринов.

иммунологической недостаточности и, прежде всего, включает целенаправленную заместительную терапию:

пересадка иммунокомпетентных тканей;
трансплантация эмбрионального тимуса;
трансплантация костного мозга;
введение готовых иммуноглобулинов - гамма- глобулина, концентрированных антител;
прямое переливание крови от иммунизированных доноров;
введение гормонов тимуса.

При тяжёлых ИДС применяется активная иммунизация против частых инфекций с помощью убитых вакцин, сульфаниламиды (антибактериальная терапия).

в процессе онтогенеза в результате действия факторов окружающей среды (внешних

и внутренних), не связанное с первичным поражением генетического аппарата.

Приобретенные ИДС расматриваются как состояния, сопутствующие другим заболеваниям или патологическим процессам.

ветряная оспа, грипп, эпидемический паротит, гепатит В и др.)
бактериальные инфекции

(стафилококковые, стрептококковые, туберкулёз, лепра; и др.)
грибковые инфекции (кандидоз, кокцидиоидомикоз и др.)
протозойные и глистные инвазии.
2. Нарушение питания, приводящее к истощению, недостаток витаминов, микроэлементов.
3. Опухоли ретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогранулематоз и др.), а также солидные опухоли любой локализации.
4. Экзогенные и эндогенные интоксикации (гербициды, различные токсины при уремии, печёночной недостаточности, ожогах).

ионизирующей радиации (так называемый пострадиационный иммунодефицит).
6. Лекарственные препараты (иммунодепрессанты, глюкокортикостероидные

гормоны, антибиотики, сульфаниламиды).
7. Блокада иммунными комплексами или антителами лимфоцитов при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях.
8. Нарушение метаболизма различных соединений в организме (синдром метаболической иммунодепрессии при ожирении, сахарном диабете, атеросклерозе, уремии и почечной недостаточности, хронических поражениях печени).

к инфекционным агентам,
со склонностью к хронизации воспалительных процессов.

ИДС, развившиеся вследствие системного поражения иммуногенеза (ИДС при лучевых, токсических,

инфекционных, стрессорных и других поражениях).
Местные ИДС, характеризующиеся регионарным поражением лимфоузлов и иммунокомпетентных клеток (локальные нарушения иммунного аппарата кожи, слизистой и других тканей, развившиеся вследствие местных воспалительных, атрофических и гипоксических нарушений).

гибель клеток иммунной системы, которая может реализоваться либо в форме

некроза (гибель вследствие нарушения целостности мембраны), либо в форме апоптоза (гибель в результате деградации ДНК собственными ферментами клетки).

Подобный механизм лежит в основе действия многих лечебных химиопрепаратов, кортикостероидов, облучения.

может стать функциональная блокада, которая обусловлена связыванием с поверхностью клетки

или накоплением внутри клетки агентов, ингибирующих их активность (аутоантитела, медиаторы воспаления, простагландины, некоторые цитокины).

эффекторных и супрессорных
клеток иммунной системы (субпопуляций
CD4+- и CD8+Т-лимфоцитов)

Снижение

соотношения CD4+/CD8+ может быть обусловлено как снижением численности CD4+хелперов вследствие ослабления функции вилочковой железы, так и повышением содержания CD8+-лимфоцитов, что приводит к усилению супрессорной активности и блокаде иммунного ответа.

клеток иммунной системы
(Т-хелперов Th1- и Th2-типов)

Дисбаланс хелперов

Th1- и Th2-типов приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при ответе иммунной системы на действие инфекционного агента.

заболевания легких,
Ожоговая болезнь,
Хроническая почечная недостаточность.

(СПИД) – единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных ИДС.

человека (ВИЧ: ВИЧ-1; ВИЧ-2).
Характеризуется выраженным угнетением иммунной системы с

сопутствующими оппортунистическими инфекциями, неврологическими расстройствами и развитием злокачественных новообразований.

(ВИЧ), который несет генетическую информацию в рибонуклеиновой кислоте (РНК).
Вирус принадлежит

к классу ретровирусов.
Вирус избирательно поражает Т-лимфоциты – хелперы, несущие на своей поверхности молекулу CD4.
Поэтому СПИД называют болезнью Т-хелперов.
Эта избирательность обусловлена сродством гликопротеида qp 120 вирусной оболочки к молекуле CD4.
Гибель клеток связана не только с непосредственным цитопатогенным действием вируса, но с индукцией апоптоза клеток вследствие перекресного связывания CD4 гликопротеидом qp 120.

Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки.
Вирусные частицы связываются с молекулами СD4,

выполняющими функцию высокоаффинных рецепторов.
Оказавшись в клетке, вирус высвобождает свою РНК, и из нее, в результате обратной транскрипции, синтезируется провирусная ДНК.
В делящихся клетках провирусная ДНК встраивается в генетический материал клетки-хозяина.
Антигенная стимуляция клетки-хозяина запускает транскрипцию провирусной ДНК, и начинается образование вирусных частиц с последующей гибелью клетки.
В результате действия вируса снижается количество СD4+ Т-лимфоцитов и формируется персистирующая продуктивная инфекция макрофагов, моноцитов.

с взаимодействием вирусного белка на поверхности заражённых клеток с СD4

на поверхности незаражённых клеток.
Одна заражённая клетка может, таким путём, присоединить к себе до 500 незаражённых. Образуется гигантская многоярусная нежизнеспособная структура, что усиливает эффект гибели клеток у больных СПИД.

развивается иммунный ответ хозяина на инфицировавший вирус:

выработка нейтрализующих

антител к белкам ВИЧ.
выработка аутоантител к лимфоцитам (избирательно к
Т-хелперам, экспрессирующим антиген, являющийся
мишенью для аутоантител).

Иммунный ответ усугубляет деструкцию Т-клетки, сопровождаясь прогрессированием заболевания.
Поражение одного из видов клеток иммунной системы, осуществляющего регуляцию иммунного ответа, выводит из строя иммунную защиту в целом и лишает организм способности противостоять каким - либо инфекциям.

Нейтрализующие
иммунитет антитела
Клетка
аутоантитела
иммунные комплексы
Латентная инфекция Сопутствующие
Инфекции,
Истощение,
Бессоница
(кофакторы)
Продуктивная
инфекция
Снижение функции
иммунной системы
СПИД