Практические подходы к применению лекарств при беременности

программы Babyrisk
Зав. отделом клинической фармакологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова» МЗ

РФ
доцент кафедры терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова» Мз РФ

жизни – 71 г.
Рождается 13,2/1000 населения
Умирает 13/1000 населения
19/1000 в

мире (2015)

1 900 тыс. детей
42% беременностей не запланированы
Возраст беременных увеличивается
Число родов

в возрасте 35-39 – 36,8/1000 в 2013 vs 16/1000 в 2003
В возрасте 40-44 - 7,4/1000 в 2013 vs 2,7/1000 в 2003
Высокая доступность лекарств без рецепта
53% населения были не удовлетворены системой здравоохранения в России в 2012 г. (высокий уровень самолечения?)
Большая часть лекарств не одобрена для применения при беременности
Инструкции по применению разных производителей не согласуются между собой

исследованиях
Беременные исключаются из КИ
Известная фармакокинетика определяющая дозу
ФК меняется, в т.ч.

по триместрам

Из КИ известны побочные эффекты и их частота

Воздействию подвергается еще один человек – плод! Побочные эффекты для него не изучены

НМГ, чем у НФГ
Увеличение СКФ при беременности приводит к ускорению

выведения НМГ
Период полувыведения эноксапарина при беременности сокращается на 30% - во всех триместрах, объем распределения возрастает к 3му триместру

Lebaudy C, Hulot JS, Amoura Z, et al. Changes in enoxaparin pharmacokinetics during pregnancy and implications for antithrombotic therapeutic strategy. Clin Pharmacol Ther. 2008;84: 370–377

Ensom MH, Stephenson MD. Pharmacokinetics of low molecular weight heparin and unfractionated heparin in pregnancy. J Soc Gynecol Investig. 2004 Sep;11(6):377-83

большинстве рутинных диагностических исследованиях, безопасна для беременных и плода
Первооткрыватель феномена

«все или ничего»
Один из первых консультантов о безопасности лекарств при беременности

“Дети и женщины являются
«терапевтическими сиротами» “

(R.L.Brent, Pediatrics, 2004)

Д-р Роберт Брент

the long-pending FDA Pregnancy and Lactation Labeling Rule, which would provide

detailed, updated information about fetal risk, clinical considerations and the quality of studies available for each drug.
Federal policymakers and the medical community must re-evaluate regulations that have led to the near exclusion of pregnant women in medical research [7] and strengthen requirements to collect as much data as possible, including follow-up with women who become pregnant and drop out of a study. Incentives must be created for pharmaceutical companies to perform lab research and clinical trials focusing on pregnancy when seeking approval for new drugs that may be used by pregnant women.»

Медицинское сообщество должно пересмотреть законодательство, ведущее к полному исключению беременных из научного наблюдения и усилить требования к исследователям собирать как можно больше данных о каждом случае применения лекарств, включая отслеживание исходов у женщин, которые оказались беременными и выбыли из исследований ЛС, успев его принять.
Фармкомпании должны проводить лабораторные и клинические исследования, фокусируясь на беременности, при подготовке регистрационных досье»

исследованиях
Акупрессура/акупунктура/имбирь/витамин В6/метоклопрамид/ондансетрон/прометазин/кортикостероиды
Выводы:
Аккупунктура не значимо улучшала состояние;
Имбирь более эффективен, чем плацебо;
Нет

определенного вывода об эффективности витамина В6, антигистаминных, антиэметиков

отношении эффективности и безопасности (аккупунктура/метоклопрамид/ондансетрон/витамин В6/прометазин/ГКС)
Недостаточно данных высокого качества
Boelig RC,

Barton SJ, Saccone G, Kelly AJ, Edwards SJ, Berghella V. Interventions for treating hyperemesis gravidarum. Cochrane Database Syst Rev. 2016

соавт.
Что объединяет все эти лекарства?
Отсутствие противопоказаний
для беременных в инструкции

B6 + доксиламин
Прометазин – риск седации и экстрапирамидных расстройств
При неэффективности

– метоклопрамид – риск тардивной дискинезии, экстрапирамидных расстройств
При неэффективности – антагонисты серотониновых рецепторов (ондансетрон) – риск аритмии

Attitudes, management and consequences of NVP in the United States

and Canada. Int J Gynecol Obstet 2000;70:359-65.

Пиридоксин рекомендовали 22% врачей
Пиридоксин/доксиламин в комбинации – 2%
Травы – 5%

Koren G. Treating morning sickness in the United States--changes in prescribing are needed. Am J Obstet Gynecol. 2014

Сегодня, 97.7% назначений для лечения тошноты и рвоты беременных в США составляют лекарства не предназначенные для беременных, и даже не показанные для приема при тошноте и рвоте…

CDC)
56% испытывают симптомы ОРВИ/гриппа при беременности
38% - решают не лечить

на плод ОРВИ, но не исключен повышенный риск спонтанного прерывания

беременности (Beigi et al. 2014)
1й триместр – повышенные риск нехромосомных аномалий, особенно ДНТ, сердечно-сосудистых и скелетных аномалий. (Luteijn et al. 2014)
Лихорадка выше 38 С - 1,5-3 раза выше риск ДНТ, сердечных пороков и расщелин неба (Dreier et al. 2014)

болезни выше рисков лекарственного воздействия!

артрит…
Инфекционные заболевания…
Высокая лихорадка…

Отталкиваться всегда нужно от
эффективности терапии

к отказу от назначений противосудорожных средств, даже если тератогенный риск

увеличен на 1%

Csajka C, Jaquet A, Winterfeld U, Meyer Y, Einarson A, Panchaud A. Risk perception by healthcare professionals related to drug use during pregnancy: a Swiss survey. Swiss Med Wkly. 2014

Риски, связанные с приемом лекарств, переоцениваются специалистами здравоохранения

развития
Поведенческий тератогенез
Нежелательные лекарственные реакции у матери

продвигается по маточной трубе, не контактируя с кровотоком матери
Клетки плюрипотентны

– любые изменения восполняются за счет неповрежденных
Завершается примерно к появлению положительного результата теста
В случае значительного повреждения зародыш гибнет
В случае прогрессирования беременности последствий нет

в рамках исследования
18% ответили, что не будут рекомендовать никаких действий

в случае приема женщиной лекарств в период «все или ничего»
60% ответили, что порекомендуют прерывание беременности

Ткачева, Ушкалова с соавт. 2011

тератогенного действия
Воздействие в критические периоды
Определенный паттерн воздействия
Сходные доказательства тератогенности получены

как минимум в крупных исследованиях
Экспериментальное подтверждение на животных (не обязательный критерий)

и седативное средство, это также идеальный источник калорий и энергии

для ослабленного организма”
“… его безопасность, эффективность и отсутствие способности угнетать дыхание у матери, и плода…”

от него не следует отказываться во время беременности. Эпизодическое применение

коктейля, эля, пива не следует ограничивать, иногда оно может приносить пользу. … Единственный вред, который они несут, связан с излишними калориями….»

Fetal Alcohol Syndrome in Early Infancy,” The Lancet 2 (1973):

999–1001.

Teresa Kellerman - http://www.come-over.to/FAS/fasbabyface.jpg

A, Gray R, et al. Light drinking during pregnancy: still

no increased risk for socioemotional difficulties or cognitive deficits at 5 years of age? J Epidemiol Community Health. 2012;66:41–48. 

Kelly Y, Sacker A, Gray R, Kelly J, Wolke D, Quigley MA. Light drinking in pregnancy, a risk for behavioural problems and cognitive deficits at 3 years of age? Int J Epidemiol. 2009;38:129–40. 

Robinson M, Oddy WH, McLean NJ, et al. Low-moderate prenatal alcohol exposure and risk to child behavioural development: a prospective cohort study. BJOG. 2010;117:1139–50.

Что дальше?

категория B

analyzed in 2015-2016
Children exposed to acetaminophen prenatally are at increased

risk of multiple behavioral difficulties, and the associations do not appear to be explained by unmeasured behavioral or social factors linked to acetaminophen use insofar as they are not observed for postnatal or partner’s acetaminophen use. Although these results could have implications for public health advice, further studies are required to replicate the findings and to understand mechanisms

Stergiakouli. Association of Acetaminophen Use During Pregnancy With Behavioral Problems in Childhood: Evidence Against Confounding. JAMA Pediatr 2016; 170: 964-970.

Связь парацетамола с эмоционально-поведенческими расстройствами у детей

Что дальше?

принимать лекарство?
А если будет уродство????

«справочную» информацию
Верить, что новейшие знания означают наиболее достоверную информацию

Мы должны:
Оценивать

индивидуальные риски, связанные с болезнью без лечения
Оценивать индивидуальные риски нежелательных эффектов лекарств для матери, и для плода
Помнить, что мы говорим с не-специалистом с повышенным уровнем тревожности!!!

о разных уязвимых периодов для одного и того же лекарства
Помните

о дозах!

Пациенткаt A. Ревматоидный артрит.
Метотрексат 10 мг/нед - 2 недели беременности

Пациентка B. попытка прерывания беременности.
метотрексат 37 мг/2 дня 6 недель беременности

Риски при приеме метотрексата реализуются в случае, если доза выше 10 мг/сутки, время воздействия – после 6-8 недели после зачатия

развития
Это предостережение зафиксировано в современных рекомендациях по антикоагулянтной терапии беременных

с протезированными клапанами. При более высокой дозе рекомендована замена на НМГ

Vitale N, De Feo M, De Santo LS, et al. Dose-dependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves. J Am Coll Cardiol 1999;33:1637–41

Вальпроат
Топирамат
Варфарин
Метотрексат

Литий
2-3 кратное повышение риска
10-кратное повышение риска
1 случай на 100-1000 приемов

лекарства

Общий риск развития аномалий

увеличивать эти риски в большей степени, чем общие
Вальпроевая кислота повышает

общие риски аномалий в 2-3 раза,
Риски развития ДНТ – в 20 раз

000
Вальпроевая кислота – риск ДНТ в 20 раз выше, чем

в популяции (RR=20)
Если 10 000 женщин примут вальпроат, родится на 127 больше детей с ДНТ (134 вместо 7)
Если 1 женщина приняла вальпроат в 1м триместре, риск ДНТ у ее ребенка 1,34% (вместо 0,067%); НО шанс рождения здорового ребенка – 98,7%!
Если у нее родился ребенок с ДНТ – вероятность того, что виноват прием вальпроевой кислоты 95% (100*(1,34-0,067)/1,34)

о терапии
Сохранить жизнь и здоровье ребенка
Сохранить здоровье матери
Предоставить возможности

лучшего современного лечения
Соблюсти нормы закона

решением относительно профилактики НМГ
51 – рекомендовали НМГ
72 – рекомендовали не

использовать НМГ
12% из первой группы отказались от НМГ
72% из второй группы настояли на НМГ

Eckman et al.2014