Слайд 1Противоопухолевые химиотерапевтические средства
Кафедра фармакологии ДГМУ
2018 г.
Слайд 3Противоопухолевые (антибластомные) средства
- это ЛВ, задерживающие развитие истинных опухолей (рак,
саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).
Лечение злокачественных новообразований
противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия».
Химиотерапию используют для уменьшения вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.
Слайд 4Классификация противобластомных средств
Алкилирующие соединения
Антиметаболиты
Антибиотики с противоопухолевой активностью
Препараты растительного происхождения
Ферментные препараты
Гормоны
и их антагонисты
Цитокины
Моноклональные антитела
Слайд 5Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитотоксические и цитостатические средства.
Механизм цитостатического действия
реализуется:
либо путем прямого взаимодействия с ДНК
либо через ферменты, ответственные за
синтез и функции ДНК
Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не только злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тканей, что создает основу для развития осложнений.
Слайд 6Цитотоксические средства
По происхождению и механизму действия выделяют следующие группы цитостатических
средств:
алкилирующие соединения;
антиметаболиты;
противоопухолевые антибиотики;
препараты растительного происхождения.
Слайд 7Алкилирующие соединения
Механизм действия
Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит
к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции
и в конечном итоге к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток.
Слайд 8Алкилирующие соединения
Все алкилирующие средства циклонеспецифичны, т.е. способны повреждать опухолевые клетки
в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием
они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам.
Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в ЖКТ, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
Слайд 9Алкилирующие соединения
Хлорэтиламины: эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, проспидин, мелфалан
Этиленимины: тиофосфамид
Производная
метансульфоновой кислоты: миелосан
Производные нитрозомочевины: нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин
Триазины: дакарбазин, прокарбазин
Соединения
платины: дисплатин, карбоплатин, оксалиплатин
Слайд 10Антиметаболиты
Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ
(метаболитами), но не идентичные им.
Слайд 11Антиметаболиты
Механизм действия
Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию
с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять
их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются.
В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.
Слайд 12Антиметаболиты
Антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат
Антагонисты пурина: меркаптопурин
Антагонисты пиримидина: фторурацил (флуороурацил), фторафур,
цитарабин (цитозар).
Слайд 13Антиметаболиты
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот.
Метотрексат
Ингибирует
дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и
тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК.
Меркаптопурин
Препятствует включению пуринов в полинуклеотиды.
Слайд 14Механизм действия метотрексата
ФК - фолиевая кислота,
ДГФК - дегидрофолиевая кислота;
ТГФК - тетрагидрофолиевая кислота
Слайд 15Антиметаболиты
Фторурацил
В опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу.
Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК.
Цитарабин
Ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК.
Слайд 16Антиметаболиты
Применение
Метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах
Фторурацил - при истинных
опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).
Слайд 17Антибиотики с противоопухолевой активностью
Актиномицины: дактиномицин, митомицин
Антрациклины: доксорубицин(адриамицин), даунорубицин (рубомицина гидрохлорид),
карминомицин
Флеомицины: блеомицин, блеомицетин
Производные ауреловой кислоты: оливомицин
Слайд 18Антибиотики с противоопухолевой активностью
Механизм действия
Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков
включает ряд компонентов.
молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между
соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции.
Слайд 19Антибиотики с противоопухолевой активностью
антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы,
которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток
(в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия).
некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.
Слайд 20Препараты растительного происхождения
Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды): винбластин, винкристин, винорельбин
Алкалоиды тисового
дерева (таксозиды): паклитаксел (таксол), таксотер, доцетаксел;
Алкалоиды безвременника великолепного: демеколцин (колхамин),
колхицин
Слайд 21Препараты растительного происхождения
Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла
щитовидного):
природные: подофиллин полусинтетические: этопозид (вепезид), тенипозид (вумон)
Полусинтетические аналоги камптотецина: иринотекан (кампто), топотекан.
Слайд 22Препараты растительного происхождения
Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды)
Механизм действия
Механизм действия цитостатического
действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что
приводит к остановке митоза.
Слайд 23Препараты растительного происхождения
Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды)
Применение
Винбластин применяют, главным образом, при
лимфогранулематозе
Винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбластина характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, а винкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек.
Слайд 24Препараты растительного происхождения
Алкалоиды тисового дерева (таксозиды)
Применение
Рак легких, реже молочных желез,
злокачественные опухоли головы и шеи, опухоли пищевода.
Лимитирующим моментом в
их применении является выраженная нейтропения.
Слайд 25Препараты растительного происхождения
Алкалоиды безвременника великолепного
Применение
Демеколцин (колхамин) применяют местно (в виде
мази) для лечения рака кожи.
Слайд 26Препараты растительного происхождения
Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла
щитовидного)
Применение
Подофиллин местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря.
Этопозид при мелкоклеточном
раке легкого
Тенипозид при гемобластозах.
Слайд 27Препараты растительного происхождения
Полусинтетические аналоги камптотецина
Механизм действия
Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа,
блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста
злокачественных новообразований.
Применение
Иринотекан применяют при раке толстого кишечника
Топотекан при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников.
Слайд 28Гормоны и антигормоны
Андрогены: тестостерон, медростерон, тетрастерон
Эстрогены: диэтилстильбэстерол, фосфэстерол, этинилэстрадиол
Гестагены: оксипрогестерон,
медроксипрогестерон
Антагонисты эстрогенов: тамоксифен, торемифен
Антагонисты андрогенов: флутамид, андрокур
Антагонисты гонадорелина: гозерелин (золадекс),
лейпролрелин
Ингибиторы ароматазы: аминоглютетемид, летрозол
Глюкокортикоиды: преднизолон, дексаметазон
Слайд 29Гормоны и антигормоны
Механизм действия
Задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способствуют
их дифференцировке
Слайд 30Антагонисты и аналоги половых гормонов
Слайд 31Гормоны и антигормоны
Андрогены
Механизм действия
Подавлением продукции эстрогенов
Применение
Рак молочной железы у
женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда
менопауза не превышает 5 лет.
Побочные эффекты
Вирилизация, головокружение, тошнота и т.д.
Слайд 32Гормоны и антигормоны
Эстрогены
Механизм действия
Подавлять продукцию естественных андрогенных гормонов.
Применение
Рак предстательной
железы, рак молочной железы у женщин с менопаузой более 5
лет
(в данном случае эффект эстрогенов связан с подавлением гонадотропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухоли)
Слайд 33Гормоны и антигормоны
Эстрогены
Побочные эффекты
Гинекомастия, отеки, рвота, тромбозы и тромбоэмболия
Для снижения
риска осложнений, возникающих при приеме эстрогенных препаратов, предлагаются препараты с
«транспортной функцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким средствам относят фосфэстрол.
Слайд 34Гормоны и антигормоны
Гестагены
Применение
Рак матки, рак молочной железы
Слайд 35Гормоны и антигормоны
Антиандрогены
Механизм действия
Подавляют физиологическую активность эндогенных андрогенов. Механизм
их действия связан с конкурентной блокадой андрогенных рецепторов в тканях-мишенях
Применение
В
основном применяют средства этой группы при раке предстательной железы
Побочные эффекты
Гинекомастии и нарушение функции печени
Слайд 36Гормоны и антигормоны
Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона
Механизм действия
При создании стабильной концентрации этих
препаратов в крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит
к уменьшению выброса эстрогенов и андрогенов.
Применение
Гормонзависимый рак предстательной железы, рак молочной железы у женщин репродуктивного возраста и рак матки
Слайд 37Гормоны и антигормоны
Антагонисты гормонов коры надпочечников
Механизм действия
Слайд 38Гормоны и антигормоны
Антагонисты гормонов коры надпочечников
Аминоглютетимид
Механизм действия
Подавляет синтез
глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов и эстрогенов. Применение
Синдром Иценко-Кушинга, прогрессирующий рак молочной
железы у женщин в постменопаузе.
Побочные эффекты
Вялость, сонливость, депрессия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.
Слайд 39Гормоны и антигормоны
Антагонисты гормонов коры надпочечников
Летрозол
Применение
Рак молочной железы
у женщин в постменопаузе.
Побочные эффекты
Головная боль, головокружение, диспептические явления
и др.
Слайд 40Другие средства
Ферментный препарат: L-аспарагиназа
Цитокины: интерферон-альфа, альдослейкин
Моноклональные антитела: герцептин
Слайд 41Ферментные препараты
Механизм действия
Ряд опухолевых клеток не способен синтезировать L-аспарагин
и получают эту аминокислоту из сред и жидкостей организма. Введение
аспарагиназы (L-аспарагиназа) позволяет уменьшить поступление в опухолевые клетки L-аспарагина.
Применение
Острый лимфобластный лейкоз
Побочные эффекты
Нарушения функции печени и аллергические реакции
Слайд 42Цитокины
Механизм действия
Противоопухолевый эффект многих цитокинов связан с активацией цитотоксических
Т-киллеров, естественных киллеров и выделения медиаторов иммунных реакций (ИЛ-2, ИФН-γ
и др.).
Применение
Злокачественные новообразования
Слайд 43Побочные эффекты противоопухолевых средств
