ПРОЦЕССЫ АЦИЛИРОВАНИЯ

на ацильную группу (R-C=O);
различают С-, N- и О-ацилирование:
ацилирующие

агенты: карбоновые кислоты, их галогенангидриды, ангидриды, эфиры, амиды, а также азиды;
используют для защиты лабильных групп (чаще всего –NH2) и изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых свойств.

карбоновые кислоты, их ангидриды и хлорангидриды.


Реакция родственна алкилированию по

Фриделю-Крафтсу.
Субстраты – активированные арены.
Механизм SE, но в отличие от алкилирования реакция ацилирования необратимая;
Катализаторы — те же вещества, что и при алкилировании: протонные и апротонные кислоты, оксид алюминия, силикагель и др.;

алкилирования, процессы ацилирования аренов:
а) не сопровождаются полиацилированием, т.к. кетон

менее активен, чем субстрат;

б) не сопровождаются изомеризацией реагентов - ацилий катион более стабилен, чем алкил катион;

в) не сопровождаются изомеризацией и диспропорциированием продуктов реакции – реакция необратимая;
г) идут с соблюдением правил ориентации.

образуются электрофильные частицы:
- во-первых, биполярный ион, который является более

слабым, но более вероятным реагентом, чем свободный ацилий-катион;
- во-вторых, катионы ацилия [RC+=O ↔ RC≡O+], которые значительно активнее комплекса и стабильнее, чем алкилкатионы (за счет более равномерного распределения электронного облака по частице и образования оксониевого катиона). Чаще всего ацилий катионы образуются при использовании ацилхлорида.

моль субстрата, так как катализатор взаимодействует с образовавшимся кетоном и

выводится из сферы реакции вместе с продуктом в виде вторичной электрофильной частицы:

если кетон остается в сфере реакции, то вторичная электрофильная частица, образованная им с катализатором или ацилий катионом, способна реагировать с субстратом, что приводит к синтезу побочных продуктов реакции - спиртов:

но малодоступные, нестабильные, дорогие (легко разлагаются влагой воздуха, трудно сохранить,

поэтому их синтезируют перед использованием) и самые токсичные и агрессивные (выделяется HCl).
Условия реакции (температура, время, катализатор) зависят от активности субстрата и хлорангидрида.
Чаще всего синтез кетонов осуществляют в присутствии активного катализатора хлорида алюминия при низких температурах. При использовании хлорида цинка реакция идет в более жестких условиях.
Мало активированные арены, содержащие карбонильные, нитро-, циано-, сульфо-, карбоксильные и другие электроноакцепторные группы, а также пиридины и аналогичные циклы в реакцию не вступают.

токсичные и агрессивные ;
недостаток метода: используется только половина молекулы реагента,

поэтому в промышленности применяют, в основном, уксусный и фталевый ангидриды, как наиболее дешевые и доступные.
Уксусным ангидридом можно ацилировать и ацидофобные арены в присутствии кислот Льюиса:

с активными аренами используют хлорид цинка, с малоактивными – хлорид алюминия.

доступен, стабилен, дешев, наименее токсичный и агрессивный.
катализаторы - серная

кислота или кислоты Льюиса. Иногда предварительно уменьшают электроноакцепторные свойства заместителя в субстрате:

Далее рассмотрим реакции в которых реагент не является
хлорангидридом

и в реакциях Фриделя-Крафтса не применяется. Однако при пропускании безводных

оксида углерода (II) и хлороводорода в смесь арена, хлоридов алюминия и меди (I) образуется соответствующий ему ацилий ион и реагирует с ареном по механизму SE:

Реагируют арены с активностью не ниже галогенбензолов. Фенолы не реагируют. В арен вступает лишь одна формильная группа, почти исключительно в п-положение к имеющемуся заместителю.
Выход альдегидов при 25—60 °С обычно около 50—60 %, но с увеличением давления он повышается до 90 %.

- хлорокись фосфора.
Электрофильная частица замещает атом водорода в арене

по механизму SE и после гидролиза превращается в альдегидную группу:

Субстраты: активированные арены (амины, фенолы, фуран, индол и др.):

рода, нафтолы и другие активные арены.
Реагент - хлороформ в щелочном

растворе (нет ацильного соединения), поэтому реакция относится к процессам ацилирования лишь по формальному признаку (по результату процесса).
Хлороформ со щелочью образует дихлоркарбен (электрофил), который с фенолом по SE-механизму образует геминальный дихлорид. После гидролиза галогенида образуется альдегид.

агент – ангидрид угольной кислоты.
Синтез ароматических гидроксикислот ведут в автоклаве

при 180оС.
В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования -комплекса по SE-механизму.

и для защиты аминогруппы;
ацилирующие агенты: все ацильные производные карбоновых кислот;

обычно реакцию рассматривают как нуклеофильное замещение уходящей группы в ацильных соединениях в два этапа: присоединение — отщепление (SNAE):

скорость реакции ацилирования и условия ее проведения
в значительной мере зависят от строения ацилирующего
агента и субстрата.

карбонильной группы и способностью уходящей группы уходить.
Величина положительного заряда

Сd+=Оd- группы и, следовательно, активность реагента увеличивается с повышением электроноакцепторных свойств радикала (R). От этого фактора зависит и сила кислоты, поэтому сравнивая константы диссоциации кислот можно оценить и их ацилирующую активность. Так, сила кислот и ацилирующая активность увеличивается в ряду:

и той же кислоты, величина d+ - результат взаимодействия электронных

облаков карбонильной и уходящей групп:

Величина d+ увеличивается при возрастании отрицательного индукционного эффекта и уменьшении положительного эффекта сопряжения.

тем хуже уходит. При определении силы основания обычно используют константу

диссоциации сопряженной с ним кислоты: чем сильнее кислота, тем слабее сопряженное с ней основание:

В связи с величиной заряда и способности группы Y уходить ацилирующая активность уменьшается от хлорангидрида кислоты к амиду.

можно брать в стехиометрических соотношениях.
(-) наиболее дорогие, малоустойчивые, токсичные

и агрессивные агенты, что усложняет технологический процесс; как правило, используют только тогда, когда другие агенты не дают хороших результатов.
Выделяющийся хлороводород образует соли с аминами что препятствует реакции ацилирования. Для его связывания обычно используют основания (карбонаты, щелочь), например в синтезе фолиевой кислоты – гидрокарбонат натрия:

соотношения реагентов.
(-) дороже и токсичнее кислот и в реакциях

N-ацилирования используется только половина молекулы, поэтому в синтезах, в основном, встречается наиболее доступный и дешевый уксусный ангидрид:

Условия реакции (температура, время, катализатор и т.д.) зависят от активности субстрата. Иногда ангидрид используют для синтеза других ангидридов:

активные реагенты, чем их ангидриды, образуют с аминами соли, которые

не ацилируются, реакция обратимая.
Для разрушения солей реакционную массу нагревают до образования достаточного количества исходного амина и кислоты:

Для смещения равновесия в сторону целевого продукта применяют избыток наиболее дешевого реагента (кислоты или амина) и/или выводят образующуюся воду из сферы реакции (отгоняют или связывают средствами, поглощающими воду). Для ускорения реакции используют минеральную кислоту в качестве катализатора.

кислотой при 150 °С, с уксусной — при 110—115 °С);
используют не

только 100 %-ные кислоты, но и кислоты с меньшей концентрацией (например, 80 %-ную уксусную кислоту);
нередко реакцию проводят с добавлением бензола. Образующаяся вода отгоняется с избытком кислоты в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом.

солей с аминами и реагируют при более низких температурах, чем

сами кислоты.
Этот метод используется в реакциях с сильными нуклеофилами (гидразинами, гидроксиламином и др.) или в случае эфиров активных карбоновых кислот, имеющих электроноакцепторные заместители в α-положении (алкокси-, хлор-, дихлоруксусных кислот и др.), например, в синтезе левомицетина:

Тем не менее, известны реакции, где применение амидов в качестве

ацилирующих агентов технологически и экономически оправдано.
Амид муравьиной кислоты, который получают из окиси углерода и аммиака, применяется для формилирования аминов:

энергично.
Механизмы О- и N-ацилирования, обычно, одинаковые SNAE, поэтому активность

ацильных соединений изменяется также, как при N-ацилировании.

Условия реакции зависят от строения субстрата и реагента.

ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда хлористый водород

удаляется из реакционной массы.
Основания используют также для активации малоактивных субстратов, например, фенолов
В ряде случаев гидроксисоединения ацилируют смесью кислоты и треххлористого фосфора (PCl3) или хлорокиси фосфора (POCl3). Вероятно, реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты (производство салола):

в основном, уксусный и фталевый ангидриды.
в водно-щелочных растворах ацилирование

уксусным ангидридом проводят при температуре до 50 °С, так как в этих условиях уксусный ангидрид реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой.
в неводных растворителях ацилируют при температуре кипения реакционной массы.
для ускорения реакции уксусного ангидрида с гидроксисоединениями в ряде случаев используют кислоты (серную, фосфорную) или пиридин.

активный, чем ангидриды, не взаимодействует с фенолами,
реакции со спиртами

обратимые,
Реакцию этерификации обычно ведут в присутствии минеральных кислот (серной, соляной, фосфорной), с азеотропной отгонкой воды, в избытке одного из реагентов.

уходящей группы и E уходящей группы.
Если схему написать в обратном

порядке, то это механизм SNAE кислотного гидролиза сложного эфира, а при замене воды на спирт – механизм переэтерификации в присутствии кислоты

переэтерификации проводят при повышенных температурах в присутствии катализаторов (кислот или

оснований).
Переэтерификацию анестезина β-диэтиламиноэтиловым спиртом в синтезе новокаина ведут с отгонкой азеотропной смеси этанола с аминоспиртом для смещения равновесия реакции.