Слайд 1РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Н.А.МАРТУСЕВИЧ
Слайд 2
РА – ОДНО ИЗ НАИБОЛЕЕ ТЯЖЕЛЫХ
ИНВАЛИДИЗИРУЮЩИХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
при
тяжелом течении РА(при наличии системных проявлений – 5 летняя выживаемость
не превышает 50%);
затраты на лечение (ежегодно затраты на лечение 1 пациента в развитых странах Европы составляют
15 тыс евро\год; в Москве в начале XXI века составила 1960 долларов в год)
Слайд 3 РА - факты
Необратимые повреждения суставов развиваются на более ранних
стадиях РА, чем это подразумевалось ранее –
- у
25% пациентов эрозии выявляются уже при манифестации РА
-у 90% пациентов с эрозивными поражениями, эрозии возникают в первые 2 года от начала РА
Исходя из этого, стратегия лечения радикально меняется с предпочтением более агрессивной терапии на ранних стадиях заболевания
Не уточненный диагноз или недостаточно активная терапия может реально обернутся «упущением времени» для пациента и большим минусом для врача
Слайд 4 это воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии,
характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным
воспалительным поражением внутренних органов
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
распространенность: 0,5-1%
ж › м: 2/ 1;
средний возраст –35-45 лет
ЭТИОЛОГИЯ
1.ТРИГГЕРЫ:
ЭКЗОГЕННЫЕ:
- вирусы (Эпштейн-Барр, парвовирус В 19, ретровирусы);
- бактериальные суперантигены (микоплазма,
микобактерии, кишечные бактерии);
- токсины (в том числе комп. табака)
-ЭНДОГЕННЫЕ:
- коллаген II типа;
- стрессорные белки и др.
- цитруллинированные белки
-НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: травма, аллергены
Слайд 6 2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
- HLA-DR1
B1 0401 (50-61%) и 0404 (27-37%) общий эпитоп (shared epitop
– SE) -курение, алкоголь, злоупотребление кофеином
- полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфотазы N22
- полиморфизм гена СТLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4)
Слайд 7КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СУБТИПЫ РА
Анти-ЦЦП- позитивный субтип
Развитие ассоциированно
с SE, HLA-DRB1,
определенными аллелями
генов PTPN 22б CTLA-4, пептидиларгинин дезаминазы и выраженным взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды (курения)
Анти- ЦЦП- негативный субтип.
Его развитие связывают с носительством HLA- A1, B8, DR B1 03 галотипа
Слайд 8ПАТОГЕНЕЗ
РА- гетерогенное заболевание
В основе
– сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных
иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы.
Суть патологического процесса
– системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку сустава
Ведущий морфологический признак
- формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани.
Слайд 9ПАТОГЕНЕЗ
РА- гетерогенное заболевание
Ранний признак ревматоидного синовита- неоангиогенез
Развитие РА связано с
генетически детерминированным Т-клеточным иммунным ответом против щирокого спектра потенциально патогенных
антигенов.
При РА преобладает Th1 тип иммунного ответа ( ИЛ-1; ФНО-ά, ИЛ-7; 12; 17; 18; ИЛ-2) над Th2 (антивоспалительные цитокины)
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
ИЛ-1; 6; ФНО- ά,
Слайд 10
1.Раняя стадия – доминируют явления воспаления
(неспецифическое воспаление и
синтез органонеспецифических антител- АЦЦП и РФ)
2. Развернутая стадия – хронизация,
нарушение ангиогенеза, синтез цитокинов, металлопротеиназ
3.Поздняя стадия
преобладают неиммунные автономные процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (паннус)
Слайд 11
Стадии РА:
1.Начальные проявления (ранний РА – до 3-х месяцев)
2.Развернутая стадия
3.Финальная
стадия
(доминируют невоспалительные, пролиферативные изменения
Слайд 12Ключевые клетки – СD4+ Т лимфоциты, макрофаги; В-лимфоциты
Ключевые цитокины –
ФНО- , ИЛ-1
Слайд 13 Патоморфология
- формирование паннуса разрушение хряща,
субхондральной кости
Слайд 14
НАЧАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РА
1.Классический вариант
– симметричный полиартрит мелких суставов кистей (50-60%);
2.Другие
варианты:
- моно – олигоартрит крупных
суставов;
- «палиндромный ревматизм»,
- поражение периартикулярных структур;
- по типу «ревматической полимиалгии»
Слайд 15ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ
Длительная спонтанная клиническая ремиссия < 10% случаев
Интермиттирующее течение (15-30%)
Прогрессирующее
течение (60-75%)
Быстро прогрессирующее течение (10-20% случаев)
Слайд 16
1. Суставной синдром:
-симметричный;
-стойкий характер;
- max
болевого синдрома
ночью и в ранние утренние
часы
- сочетается с утренней скован-
ностью (более 1 часа);
Клиническая картина в развернутую стадию
Слайд 17
- имеет излюбленную локализацию:
- пястно-фаланговые;
- проксимальные межфаланговые
и II-V
- плюсне-фаланговые суставы;
- суставы-исключения :
- дистальные межфаланговые
суставы
- пястно-фаланговый сустав I
пальца
- проксимальный межфаланговый
сустав V пальца;
Продолжение
Слайд 18
характеризуется развитием мышечных
атрофий, суставных девиаций,
деформаций и анкилозов:
- ульнарная девиация, «ласты моржа»
- «бутоньерка»
- «лебединая шея»
- «пальцы в виде когтей»
- «молоткообразные пальцы»
- вальгусная деформация коленных
суставов
Слайд 19КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА
Продолжение
2. Внесуставные проявления РА
конституциональные:
- слабость, похудание,
- субфебрильная лихорадка;
сердечно-сосудистая система :
- перикардит,
- вальвулит,
- васкулит (коронарит),
- аортит,
- образование ревматоидных узелков,
- раннее развитие атеросклероза
легкие:
- плеврит;
- интерстициальный пневмонит;
- облитерирующий бронхиолит,
- ревматоидные узелки в легких (синдром
Каплана),
- изолированный легочной артериит
(очень редко)
Слайд 20 ревматоидные узелки
( скопление ИК
+
воспаление+ капсула);
ревматоидный васкулит:
- дигитальный артериит
(редко с развитием гангрены пальцев);
- микроинфаркты в области ногтевого ложа;
- язвы голеней;
- дистальная сенсорная нейропатия;
- синдром Рейно и др.
нервная система:
-синдромы карпального, тарзального каналов ,
- периферическая полинейропатия
( vasae nervorum);
- множественный мононеврит;
- компрессионная нейропатия ( срединный,
локтевой, большеберцовый нервы );
- цервикальный миелит
Слайд 22
мышцы
- генерализованная амиотрофия;
почки:
-амилоидоз;
- нефрит (редко),
глаза:
- склерит;
-эписклерит,
- кератит,
- периферическая язвенная кератопатия
периферическая лимфаденопатия;
остеопороз;
система крови:
- анемия,
- тромбоцитоз,
- нейтропения
Слайд 23 ОСОБЫЕ СИНДРОМЫ
СИНДРОМ ФЕЛТИ
встречающийся при
РА симптомокомплекс, проявляющийся:
- нейтропенией;
- спленомегалией и гепатомегалией (не всегда),
- тяжелым поражением суставов,
- системными проявлениями (васкулит, невропатия,
легочной фиброз, гепатомегалия, синдром Шегрена);
-гиперпигментацией кожи нижних конеч-
ностей и
высоким риском инфекционных осложнений
РФ+
У ВЗРОСЛЫХ
воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом
и макулопапулезной сыпью
Диагностические критерии
(M.Ohata et al.1992)
Основные:
1.Лихорадка (t >39 C, более недели)
2.Артралгии более недели
3.Типичная сыпь
4.Лейкоцитоз (> 10000), 80% гранулоцитов.
Второстепенные:
1.Боли в горле
2.Лимфаденопатия и\или спленомегалия
3.Нарушение функции печени
4.Отсутствие РФ и АНФ.
Необходимо исключить:
1. Инфекцию (сепсис и инфекционный мононуклеоз).
2.Злокачественные новообразования, особенно лимфому)
3.Другие ревматические заболевания (узелковый полиартериит, ревматоидный васкулит)
Диагноз: 5 и более критериев (из них 2 основных)
Слайд 25ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
1.«ЛЕГКИЙ»
(поражение 3-5 суставов, без системных проявлений, незначительное изменение
лабораторных показателей)
2.УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫЙ
(6-20 суставов, отсутствие внесуставных проявлений, Лабораторные показатели умеренно
повышены)
3.ТЯЖЕЛЫЙ
(> 20 суставов, быстрое нарушение функции суставов, наличие внесуставных проявлений, высокая лабораторная активность)
Слайд 26
ОСЛОЖНЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
-разрывы сухожилий
- подвывихи в
атлантоосевом
сочленении
- синдром запястного
канала
- кисты Бейкера
- асептические некрозы
- гематологические нарушения
( аплазия костного мозга,
неходжкинские лимфомы,
множественная миелома,
миелодиспластический
синдром)
- амилоидоз
Слайд 27Общий и биохимический анализы крови:
-анемия;
-лейкоцитоз;
-тромбоцитоз;
-СОЭ;
-нейтропения –при синдроме Фелти;
повышение
острофазовых показателей
( СРБ, 2- глобулинов, церулоплазмина )
-ферритин– увеличение сывороточной
концентрации ферритина в 5 раз в сочетании со снижением его уровня гликозилированной формы является полезным маркером для диагностики болезни Стилла у взрослых (специфичность 90%)
2. Иммунологическое исследование:
-РФ ( Ваалера-Розе- 1/32, латекс-тест, ДРФ)- 85%
уровня циркулирующих иммунных комплексов
-антител к циклическому цитруллинированному пептиду
(анти- ССР)
-
Лабораторное и инструментальное обследование
Слайд 28Продолжение
АЦЦП – это аутоантитела, направленные против пептида, содержащего «нестандартную» аминокислоту
цитруллин, которая обычно не присутствует в белках и пептидах. Цитруллин
образуется из другой аминокислоты- аргинина -в результате ферментативного процесса.
АЦЦП высокоспецифичными и чувствительными для РА (чувствительность – 75%, специфичность – 92%
Чемерис Н.А., 2005);
Слайд 29
3.Исследование синовиальной жидкости:
-мутная;
-снижена вязкость;
-повышен уровень белка;
- цитоз с превалированием
сегментоядерных нейтрофилов –25-95%;
-рагоциты;
- РФ;
Продолжение
Слайд 30
4.Рентгенологическое исследование:
припухлость мягких тканей;
эпифизарный остеопороз;
равномерное сужение суставных щелей;
кисты;
эрозии;
анкилоз;
подвывихи
Продолжение
Слайд 31
Лабораторное и инструментальное
обследование
5. Артроскопия
6. МРТ
7.УЗИ суставов
8.Денситометрия
Слайд 34КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ACR/EULAR, 2010 г
Слайд 35Мелкие и крупные суставы, учитываемые при постановке диагноза РА
Слайд 36Продолжение
Примечание: 1. подсчет баллов категорий А-D: пациенты набравшие 6 и
более баллов из 10 классифицируются как имеющие определенный РА; 2.
необходим как минимум один результат теста
Слайд 37АКТИВНОСТЬ РА
DAS 28= 0,56 • (чбс 28) +
0,28 • (чпс28) + 0,7• Ln СОЭ
DAS 28 > 5,1
– высокая активность;
DAS28< 5,1>3,2 – умеренная активность;
DAS < 3,2 > 2,6 – низкая активность
DAS < 2,6 – ремиссия
Слайд 38 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
1.Системные заболевания соединительной ткани
2.Псориатический артрит.
3.Полиартикулярная подагра
4Системные васкулиты и
другие заболевания
5.Саркоидоз
6.Постстрептококковый артрит
7.Поствирусные артриты (парвовирус В 19, ВИЧ)
8. Паранеопластический синдром
9.
Лайм боррелиоз
Слайд 40
Цели терапии:
1.Достижение ремиссии
2.Уменьшение выраженности симптомов артрита и внесуставных
проявлений.
3.Предотвращение деструкции, нарушений функции
и деформации суставов.
4.Сохранение (улучшение) качества жизни.
5.
Увеличение продолжительности жизни.
ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
ИЗ ПРИОРИТЕТНЫХ НАПРАВЛЕНИЙ СОВРЕМЕННОЙ РЕВМАТОЛОГИИ – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Начало
заболевания
Ранняя
Развернутая
Поздняя
ОКНО
ВОЗМОЖНОСТЕЙ
3
месяца
50% имеют рентгенологические изменения через два года
Слайд 42
I.Противовоспалительные препараты
1. Нестероидные противовоспалительные препараты
2. Глюкокортикостероиды
Немедикаментозное лечение:
-отказ от курения
-употребления алкоголя;
-поддержание идеальной массы тела;
-сбалансированная диета и др.
Медикаментозная терапия
Слайд 43А.Синтетические:
1-й линии
-метотрексат (+)
-сульфасалазин (+)
-лефлюномид(Арава)(+)
-соли золота (тауредон)(+)
2-й линии
-циклоспорин А (+)
-гидроксихлорохин
-азатиоприн
-Д-пеницилламин
Б.Биологические:
- моноклональные антитела к ФНО- ( инфликсимаб);
- р ФНО-75Р-FcIgG (этанерцепт);
-рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 – ( анакинра )
- ритуксимаб (Мабтера) ингибитор активации В клеток
- тоцилизумаб (актемра)
II. Препараты, модулирующие течение
болезни «базисные»
Слайд 45
НПВП ПРИ РА
Назначают всем пациентам
при наличии болевого синдрома в суставах:
-оказывают симптоматический противовоспалительный и
анальгетический эффекты
- не влияют на прогрессирование деструкции суставов
Слайд 46
безопасности (с коротким Т ½; ЖКТ-ЦОГ-2);
Нейтрально действующие на хрящ
(ацеклофенак, мелоксикам, нимесулид);
сопутствующих заболеваний (ЯБ; ИБС; ХСН);
- ЯБ- селективные (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб)
взаимодействия с другими лекарственными препаратами
- снижают гипотензивный эффект:
-ингибиторов АПФ, -АБ, мочегонных;
- повышают токсический эффект метотрексата (особенно
диклофенак, ацетилсалициловая к-та);
эффективности (индивидуальный подбор)
стоимости
ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ НПВП ПРИ РА
Слайд 47 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
-противовоспалительный,
-иммуносупрессивный и
-антиэрозивный (при раннем РА)эффекты
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
I.Per
os
ГКС< 10 мг\сут
1. С целью снижения активности:
- до начала действия базисных препаратов;
2. Неэффективности базисной терапии.
3. С целью достижения ремиссии при серонегативном
варианте в пожилом возрасте (схожим с ревматической полимиалгией)
4. Наличии вторичного синдрома Шегрена
5. > 10 мг.в сут – наличии системных проявлений
Слайд 48
II.ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ
- развитие васкулита;
- нейтропения при с. Фелти
- синдром Стилла у
взрослых
III.ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
-для подавления артрита вначале болезни или обострений синовита
(не
чаще 3 раза в год в один сустав);
-приводит к временному улучшению;
Вводят бетаметазон (дипроспан)
Слайд 49«БАЗИСНАЯ» ТЕРАПИЯ
1.Препараты базисной терапии назначаются всем больным РА.
2. Замедляют
рентгенологическое прогрессирование заболевания.
3. Обладают рядом побочных эффектов (мониторинг)
4.Эффект отсрочен (1,5
мес-6 мес).
Слайд 50 5.Эффект зависит от продолжительности болезни.
Оптимальные сроки- в течение
первых 3-х месяцев.
6. Существуют различные схемы терапии БПВП:
-
монотерапия;
- одномоментная комбинированная;
-последовательная комбинированная (step-up);
- step-down
ПРИМЕРЫ:
метотрексат +ГКС до 10 мг/сут;
метотрексат 12,5 мг/нед +сульфасалазин;
метотрексат 7,5-10 мг/нед+ инфликсимаб;
Слайд 51МЕТОТРЕКСАТ
золотой стандарт в лечении серопозитивного РА
Механизм действия:
в малых дозах - блокада дистальных фолатзависимых ферментов
с повышением уровня аденозина;
в больших дозах – антагонист фолиевой кислоты
Время достижения эффекта: 2 -3 месяца
Применяемые дозы -- с 5-7,5 до 10 –15 мг 1 раз в неделю –дробно с интервалом 12 часов (макс. доза –25 мг/нед)
Побочные эффекты:
1. Реакции, связанные с дефицитом фолатов:стоматит
супрессия кроветворения
2.”Идиосинкразические” или аллергические:пневмонит
3. Реакции, связанные с накоплением
глютаминированных метаболитов:поражение печени
Слайд 52МЕТОТРЕКСАТ
Не назначают: при низких уровнях Hb, лейкоцитов, заболеваниях печени,
иммунодефицитных состояниях, беременности, обострении язвенной болезни
МОНИТОРИНГ: ОАК; АЛТ, АСТ (1
раз в нед до достижения стабильной дозы, затем-каждый месяц); мочевина, креатинин каждые 6-12 мес
Рекомендации по применению:
-использовать НПВП короткого действия;
-избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (диклофенака);
-в день приема М заменять НПВП на ГКС в низких дозах;
-принимать фолиевую кислоту ;
- исключить прием алкоголя;
-принимать противозачаточные препараты
Слайд 53Сульфасалазин
Обладает противовоспалительным;
антибактериальным
и иммунокорригирующим эффектом
ПОКАЗАНИЯ:
-у пациентов с наличием противопоказаний к
применению метотрексата;
-в составе комбинированной терапии;
Время достижения эффекта:2 -3 месяца
Схема терапии:
нач. доза-1таб./сут – 0,5 г\сут (увеличивается на 1 таб в неделю) среднетерапевтическая 2-3 г/сут, поддерживающая 1-2 г/сут;
Побочные эффекты:
диспепсические явления, кожные высыпания, головные боли, лейкопения, мегалобластная анемия, преходящая олигоспермия
Не назначают: при гиперчувствительности, печеночной или почечной недостаточности, анемии, кормлении грудью, а также в возрасте до 5 лет.
МОНИТОРИНГ: ОАК каждые 2 недели, затем –каждые 6 недель; АЛТ, АСТ – каждые 6 недель; мочевина, креатинин –каждые 3 мес
Слайд 54 Это синтетическое производное изоксазола. В организме трансформируется в
активный метаболит малонониттриламид (А 77 1726).
Иммуносупрессивный;
противовоспалительный и
антипролиферативный эффекты
По эффективности не уступает метотрексату м сульфасалазину;
-превосходит эти препараты по влиянию на качество жизни
-частота побочных эффектов ниже, чем у
ПОКАЗАНИЕ:
недостаточная эффективность или переносимость метотрексата
Лефлюномид (Арава)
Слайд 55Препараты золота (Тауредон)
Противовоспалительный
Иммуномодулирующий эффект
Побочные эффекты:
-цитопенические реакции;
-золотой дерматит;
-гепатит;
-нефрит
Назначение:
50 мг тауредона 1
раз в неделю до достижения 1 г золота (в среднем
20 уколов); затем1 раз в 2; 3 недели и 1 раз в месяц длительно
Слайд 56Рекомендации EULAR по стратегии ведения пациентов с РА
Слайд 57Терминология и характеристика
Моноклональные антитела и их
фрагменты:
VH фрагмент (14 kDa)
Одноцепочечный (оц)Fv
(28 kDa)
Fab фрагмент (55 kDa)
Пегилированный Fab фрагмент (20-60 kDa и
больше)
Биспецифические-оцFv (55 kDa) и диатела (50 kDa)
Димер оцFv
IgG антитела
Рецептор/лигандные рекомбинантные белки
Biologic therapies (син. Targeted therapy, Biologics, Biologic response modifiers)
Генно-инженерные биологические препараты
Специфически ингибируют воспаление и/или иммунный ответ
1 2 3 4 5 6
7
8
Глюкокортикоиды и цитотоксики – неспецифическая иммуносупрессия
Слайд 58Предполагаемые «мишени» для генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите
×
×
×
×
×
×
ИЛ-6 ФНО- ИЛ-1
АутоАт РФ/аЦЦП ИЛ-6
Smolen JS.
Nature Rev Drug Dis 2003;2:473-88.
Воспаление/деструкция
Синтез цитокинов
Пролиферация
Эффекторные механизмы
Центральные механизмы
Т клетки
В клетки
Макрофаги
Остеокласты
Хондроциты
Слайд 59РИТУКСИМАБ
(Rituximab, MabThera)
Генно-инженерные химерные анти-CD20 моноклональные антитела
-
Вариабильные участки тяжелых 451 аминокислота) и легких (213 аминокислот) цепей
иммуноглобулина мышиного происхождения
- Константный участок каппа цепи IgG1 человека
- Афинность к CD20 антигену – 8.0 нмоль
Длительный Т 1/2
- После 2-х инфузий по 1000 мг
t 1/2 19-22 сут
Разрабатывался для лечения для лечения CD20+ не-Ходжскинских B клеточных лимфом (низкой градации или фоликулярной) (FDA, 1997)
Ритуксимаб
СD20 белок
В-лимфоцит
Слайд 60Механизм действия ритуксимаба
АЗКЦ
(ЕК клетки, макрофаги)
Аутоантитела
Аутоантигены
ИЛ-10
Аутореактивный
Т клеточный рецептор
Комплекс
АутоаАг/ ГКГ
Аутореактивная
В клетка
Аутореактивная
Т клетка
T2
B клетка
CD4+Foxp3+
Т рег
КЗЦ
Апоптоз
Bour-Jordan H & Bluestone JA. J Clin Invest
2007; 117: 3642-3644
Ритуксимаб
Слайд 61Фактор некроза опухоли
Рецепторы фактора некроза опухоли
Сигнал,
инициирующий
воспалительный
ответ
Слайд 62Ингибиторы ФНО
Инфликсимаб
Этанерцепт
Адалимумаб
Цетролизумаб
Голимумаб
Мышиный
Fv
Fc1
человека
Гуманизированный Fv (мышиная CDEs)
Полиэтилен
гликоль
Fv
человека
Fc1
человека
Fc1
человека
Fc1
человека
Fv
человека
ПЕГ
ПЕГ
ФНОРII
человека
Слайд 63ИНФЛИКСИМАБ
Химерные (мышь/человек) моноклональные антитела к ФНО-
Связываются с ФНО с высокой
авидностью и афинностью (Kd-100 pM)
Образуют стабильный комплекс с ФНО
Подавляют биологическую
активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО
Не взаимодействуют с лимфотоксином (ФНО)
Лизируют (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток
Мышь Человек Мышь-человек
Анти-ФНО Гены Гены Генная
антитела конструкция
Легкая Тяжелая
цепь цепь
SP210 клетки
Слайд 64АДАЛИМУМАБ
Полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО-
Высоко специфичен в отношении
ФНО
Обладает низкой иммуногенностью
Не отличим от человеческого IgG1
Слайд 65Адалимумаб ((Хумира)
способ введения
Подкожные инъекции
40 мг 1 раз в 2 недели
Могут
выполняться пациентом самостоятельно в домашних условиях после предварительного обучения технике
инъекций.
Слайд 66Ингибиторы ФНО
Растворимый рецептор
Этанерцепт
Моноклональные АТ
Инфликсимаб
Адалимумаб
Связывается с растворимой и мембранной формами ФНО
и ЛТ
Не фиксирует комплемент и не вызывает лизиса клеток
Прерывание сигнала
Связываются
с растворимой и мембранной формами ФНО
Не связываются с ЛТ
Фиксируют комплемент и вызывают лизис клеток
Слайд 67Актемра (Тоцилизумаб)
Гуманизированное моноклональное антитело
Связывается с мембранным и растворимым ИЛ-6Р
Блокирует связывание
ИЛ-6 с рецептором
Блокирует сигнализацию ИЛ-6Р и
активацию гена
Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8 (Suppl 2):S5
Слайд 68Интерлейкин-6: плеотропный цитокин
Макрофаги В клетки
Т клетки Синцитотрофобласт Фибробласт Кератиноцит Моноцит
Эндотелиальная Мезангиальная
клетка
Мегакариоцит Гемопоэтическая Остеокласт В клетка Гепатоцит Т клетка РС 12 клетка Миеломная Кератиноцит Мезангиальная
стволовая клетка
клетка клетка
клетка
Образование Формирование Активация Синтез Дифференцировка Дифференцировка Пролиферация
тромбоцитов ростовых Ig нейрональных клеток
колоний
СРБ
SAA
и др.
ИЛ-6
Naka N, et al. Arthritis Res 2002; 4: (Suppl 3):S233-242
Слайд 69Тоцилизумаб (Tocilizumab)– гуманизированные антитела к рецептору ИЛ-6
Антигенность +++
+ +/-
у человека
Слайд 70Тоцилизумаб, связываясь как с мИЛ-6Р, так и рИЛ-6Р ингибирует передачу
сигнала, индуцированного ИЛ-6
мИЛ-6Р
gp130
Мембранная сигнализация
Транс-сигнализация
рИЛ-6Р
gp130
Слайд 71Фаза 1
Клинический диагноз РА
Назначение метотрексата
ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО,
СУЛЬФАСАЛАЗИН
Нет противопоказан к назначению метотрексата
Противопоказания
для метотрексата
НЕТ
Переход
Ко II фазе
ДА
Продолжение
Достижение ремиссии или
низкой активности через
3-6 мес
Комбинирование
с непродолжительным курсом
ГКС в малых или бол дозах
+
+
Слайд 72Фаза 2
Недостаточный эффект или
развитие побочных реакций
Присоединение биолог
агентов (инг ФНОά)
ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО,
СУЛЬФАСАЛАЗИН
в виде
монотерапии
или комбинированной
терапии
Прогностически неблаг факторы
Неблагоприятн факт отсутств
Достижение
ремиссии или
низкой активности через
3-6 мес
НЕТ
Переход
Ко IIIфазе
ДА
Продолжение
Достижение ремиссии или
низкой активности через
3-6 мес
НЕТ
Слайд 73Фаза 3
Изменить биологическую
терапию:
-второй ингибитор ФНО;
или
Ритуксимаб
Тоцилизумаб
абатацепт
Достижение ремиссии или
низкой активности
через
3-6 мес
НЕТ
ДА
Продолжение
Недостаточный эффект или
развитие побочных реакций
на 2 фазе
Биологические агенты
+ синтетические БМ
Слайд 74
Хирургическое лечение
Показания к к экстренной операции
-сдавление нерва вследствие синовита или
теносиновита;
-угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия;
-атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой
-тяжелые анкилозы
или дислокации нижней челюсти
Относительные показания к операции:
-значительное ограничение движений в суставе;
-тяжелая деформация суставов.
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
1.Синовэктомия
2.Артродез
3.Эндопротезирование суставов
