Современные подходы к разработке клинических испытаний

применение
GMP
GLP
GCP
ЛС: качественное, эффективное, безопасное, доступное
GDP
GPP
Фармаконадзор
Постмаркетинговые исследования
Досье

химического происхождения
ЛП из эндогенных веществ животного происхождения
Метаболиты существующих препаратов
«Случайные» открытия
Эмпирическая

химия, объединенная с прикладной фармакологией
Рациональное построение молекулы

b:
Базовые
III:
Оценка эффективности и безопасности
IV:
Стратегия применения ЛС
Безопасность

200

2000

20

Доказывающие КИ

Подтверждающие КИ

фармацевтические исследования, испытания на животных
Экспериментальная фармакология
Фармакокинетика
Фармакодинамика (характер, выраженность и

продолжительность)
Токсичность ЛС (острая и хроническая, специфическая -репродуктивная, мутагенная, тератогенная, канцерогенная, влияние на иммунитет, эмбриотоксичность, аллергическая)
Специфическая активность
Побочные эффекты (частота и степень тяжести)

(характер, выраженность и продолжительность)
Токсичность ЛС (острая и хроническая)
Побочные эффекты (частота

и степень тяжести)

добровольцев, 6 месяцев - 1 год
Изучение однократной дозы:
переносимость,
фармакокинетические

параметры,
фармакодинамические эффекты
Изучение многократного введения дозы:
курсовое введение фиксированной дозы,
эскалация доз

Определяют:
максимально переносимую дозу,
дозозависимый эффект
дозу для последующего изучения
Возможность дальнейшей разработки препарата

I ФАЗА КИ

лекарственного средства (новизна активной субстанции, структура, биологическая активность, механизм

действия);
способ и скорость введения лекарственного средства;
исследуемая популяция (здоровые добровольцы или пациенты);
выбор первой дозы (использование подхода минимального уровня предполагаемого биологического эффекта (MABEL));
определение последующих уровней доз (включает оценку возможных фармакодинамических и побочных эффектов);
четкие критерии исключения из исследования;
место проведения клинических испытаний (соответствующее оборудование, квалифицированный персонал, оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью испытуемых)

Руководство по требованиям к КИ, которые проводятся впервые с участием человека для лекарственных средств с потенциально высоким риском (ЕМЕА/СНМР/28367/2007)

подбор эффективной дозы
подбор кратности приема
Безопасность и переносимость (оценка

безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием)

Первые контролируемые исследования с участием пациентов (200-600 пациентов, длительность до 2 лет)

Фаза А - пилотное
оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием

Фаза Б - базовое
оценка эффективности и безопасности, оптимального уровня дозирования

препарат аналогичного действия,
- разные дозы изучаемого ЛС
- стандартное лечение

Слепые КИ
Рандомизированные

преимущества
Определение любых взаимодействий с препаратами
Многоцентровые большие исследования у

различных популяций больных

Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению (тысячи пациентов, более 3 лет)

к практическому применению
Главная задача:
подтвердить эффективность и безопасность ЛС

на большом контингенте пациентов

тысячи пациентов, 3 года

Сравнительные  без сравнения
Слепые  открытые КИ
Рандомизация, стратификация
Длительные исследования

КИ,
- разные группы пациентов

Оцениваются
- редкие побочные реакции,
- безопасность при длительном

применении,
- взаимодействие лекарств,
- оценка качества жизни, экономическая оценка методов лечения (фармакоэкономика)

лекарственные формы
лекарственные взаимодействия / взаимодействие с пищей
новые группы

пациентов (возраст, раса …)
Сравнение с другими стандартными курсами лечения
Обнаружение и определение ранее неизвестных
нежелательных реакций и факторов риска
Влияние на выживаемость

Получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата

безопасности препарата
Усовершенствование применения ЛП
Взаимодействие с пищей и другими ЛП
Сравнение

с другими стандартными схемами лечения
Применение ЛС в других возрастных группах или категориях пациентов
Влияние на выживаемость

(лечения эквивалентны, не хуже, лучше), не сравнительные (изучение исходов)
Контроль: плацебо,

активный контроль

модель
Другие методы: факторный, латинских квадратов, «игра на лидера», «связанных пар»

и пр.

период

– процесс отнесения пациентов в различные группы случайным образом
Включение в

КИ

Лечение

Лечение А

Лечение Б

Скрининг

Рандомизация

Б
триплечевые

фармацевтический препарат, не содержащий активных ингредиентов

Б
Препарат Б + Плацебо А
Техника двойной имитации - позволяет соблюсти

процедуры слепого исследования, если два ЛС внешне не идентичны

0 А)
Доза 2 А
Доза 1 А

с ЛС (Б)
Цель КИ: определить наиболее эффективную комбинацию различных доз

2 ЛС
Задача КИ: оценить эффект различных комбинаций 3 доз препарата А и 3 доз препарата Б

Различные комбинации доз препаратов А и Б – фактор распределения на группы (внешний фактор)

ИМ
Если фактор непосредственно связан с пациентами и формирует непересекающиеся группы

(пациенты, перенесшие ИМ и без ИМ в анамнезе)

Стратификация – расслоение (разделение) выборки на отдельные группы

пациентов
Б
А
А
Б

фармацевтического, фармакологического, токсикологического и клинического изучения)
Если получить инновационный препарат не

представляется возможным, можно использовать препарат, лидирующий на рынке по объемам продаж, при условии его установленной эффективности, безопасности и качества
В случае, когда вышеперечисленное невозможно, национальный регуляторный орган может определить препарат, находящийся на рынке другой страны при условии его установленной эффективности, безопасности и качества, и/или который выбран регуляторным органом другого государства

стоящих перед конкретным испытанием
Включение пациента в исследование
Скрининг
- Подготовительный (вводный) период
-

Оценка исходного состояния
Отмывочный период
Период лечения
Период последующего наблюдения

Этапы исследования

одном исследовательском центре и, следовательно, более чем одним исследователем
GCP

Технологии проведения КИ Многоцентровые клинические испытания -

разработки может быть длительным и не всегда заканчивается после регистрации

ЛС

Зарегистрированное ЛС может опять изучаться в КИ и тогда РSUR и периодический отчет по безопасности при КИ могут разрабатываться одновременно

Выявленные проблемы безопасности зарегистрированного ЛС требуют повторной оценки данных КИ, а порой и новых доклинических и клинических испытаний