Современный подход к лечению метастатической меланомы кожи

I года СПбГПМУ, резидент Высшей школы онкологии
ais1828@mail.ru, +7(911)266-11-46
Санкт-Петербург, 2020

год

Чего ждать?
Для всех ли это подходит?
А что делать хирургам?
Регулярная рубрика:

«А как с этим в России?»
Ваши вопросы, вопросики, вопросищи

менее 10%
Сейчас:
1-летняя ОВ: 73-75%
5-летняя ОВ: 52%

Половина пациентов с метастатической меланомой

живет 5 и более лет

Georgina V. Long, ASCO 2016
Keilholz et al. ESMO Congress 2019
Ugurel et al. EJC 2017

et al. ESMO Congress 2019
Ugurel et al. EJC 2017
1 год


2

года


5 лет

25%


15%


5%

46%


24%


18%

56-70%


45%


30%

78%


58%


44%

74-75%


48-53%


34%

73%


64%


52%

Clinical PracticeGuidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology

30: 1884–1901, 2019doi:10.1093/annonc/mdz411

PD-L1, NRAS, с-kit статуса –

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек

то есть:
PD-1-ингибиторы

(ниволумаб) + CTLA-4-ингибиторы (ипилимумаб)
PD-1-ингибиторы (ниволумаб, пембролизумаб)

биниметиниб) – при BRAFmut
CTLA-4-ингибиторы (ипилимумаб)
T-VEC (талимоген лагерпареквек (имлигик)) +- CTLA-4-ингибиторы

(ипилимумаб)
BCL-ABL-ингибиторы (иматиниб) – при обнаружении мутации c-kit
MEK-RAS-RAF-ингибиторы (биниметиниб) – при NRASmut
NTRK-ингибиторы (энтректиниб, ларотректиниб) – при NTRK fusion
Высокодозный IL-2 и интерферон
Химиотерапия (дакарбазин, темозолоид, ломустин, паклитаксел и т.д.) – когда больше ничего нет:(

ipi) vs 6,9 мес (niv) vs 2,9 мес (ipi)
HR =

0,42 (p = 0,001)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26027431

vs 52% (niv) vs 34% (ipi)
CR: 19% (niv + ipi)

vs 16% (niv) vs 5% (ipi)
PR: 39% (niv + ipi) vs 28% (niv) vs 14% (ipi)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28889792

59%
Диарея (45%)
Слабость (38%)
Зуд (35%)
Сыпь (30%)
Тошнота и рвота (28%)
Снижение аппетита (19%)
Лихорадка

(19%)
Гепатотоксичность (19%)
Гипотиреоз (17%)
Артралгия (14%)
В 39% случаев побочные эффекты привели к прекращению лечения

= 0,42 (p = 0,001)
mPFS: 5,1 mo (niv) vs 2,2

mo (dac)
HR = 0,43 (p = 0,001)
ORR: 40% (niv) vs 13,9 (dac)

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1412082?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov

(niv) = 11,7%
AE 3-4 (dac) = 17,6%
Слабость (19,9%)
Зуд (17%)
Тошнота (16%)
Диарея

(16%)
Сыпь (15%)
В 6,8% случаев побочные эффекты привели к прекращению лечения

(20%)
Диарея (17%)
Сыпь (17%)
Артралгия (14%)
Тошнота (13%)


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28822576

это не точно)
Самые частые НЯ иммунотерапии - слабость, сыпь и

диарея
Ипилимумаб в монотерапии – хуже, чем комбинация и хуже, чем PD-1 ингибиторы

биниметиниб (2018)



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25399551
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25265494
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30142-6/fulltext
Robert et al:
1OS: 72%
mPFS: 11,4
OR: 64%

coBRIM trial:
1OS: 75%
mPFS: 9,9
OR:

68%

COLUMBUS trial:
mPFS: 14,9
OR: 63%
mOS: 33,6 mo

(31%)
Рвота (29%)
Артралгия (24%)
Сыпь (22%)
ВСЕГО: 98%
ИЗ НИХ GRADE 3: 38%
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

(vem + cob):
Диарея (56%)
Тошнота (40%)
Рвота (21%)
Сыпь (37%)
Артралгия (32%)
Фотосенсибилизация (28%)
Лихорадка (26%)
ВСЕГО: 95%
ИЗ НИХ GRADE 3: 49%

(их около 20-30%)
Лучше работают вместе, чем порознь
Взаимозаменяемы (или мы пока

этого не понимаем)
Дают более быстрый и выраженный эффект, чем иммунотерапия
Правда, этот эффект не такой длительный
Сопоставимы с моноиммунотерапией с точки зрения токсичности
Переносятся практически так же, чем комбинированная ИТ
Рекомендуются в первой линии для пациентов с симптомными метастазами (особенно в ГМ и печень) и с высоким уровнем ЛДГ (но это не точно)

(!) вирус простого герпеса (!!)
Реплицируется на опухолевых клетках, вызывая их

гибель
Параллельно активирует иммунную систему
Применяется местно (внутриочагово)
OPTiM trial (2016): n = 436, T-VEC vs GM-CSF – OR: 26%
Не влияет на OS (23,3 mo vs 18,9 mo, р = 0,051)
Одобрен FDA в 2016 году в качестве монотерапии либо в комбинации с ипилимумабом

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2014.58.3377?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.73.7379?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

GIST
Мутация c-kit при меланоме встречается редко (менее 6%)
Stockman et al

(2011): OR = 16%, mOS = 38 mo
Четких данных о сравнительной эффективности иматиниба при меланоме нет
Показан для c-kit+ опухолей во второй и последующей линиях
MEK-RAS-RAF-ингибиторы (биниметиниб)
NRAS встречается в 20% случаев
MEMO trial (2017): mPFS: 2,8 mo; HR = 0,62 (vs dacarbazine)
Показан для NRASmut опухолей во второй и последующих линиях
NTRK-ингибиторы (энтректиниб, ларотректиниб)
NTRK gene fusion встречается в 3-5% случаев меланомы
OR – от 50 до 60%
Медиана ответа – ок. 10 мес.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21642685
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28284557
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30691-6/fulltext

начать с ТТ
Комбинированная ИТ лучше моно
Лучевая терапия
С паллиативной целью на

костные mts
Снижает болевой синдром, но не увеличивает выживаемость
Стереотаксис на отдаленные метастазы не увеличивает ОВ

при проведении циторедуктивных вмешательств при меланоме М1 нет
Однако в некоторых

центрах по всему миру проводятся оперативные вмешательства как на первичную опухоль, так и на метастазы
Есть худо-бедно воспринимаемые данные о положительном влиянии на выживаемость при проведении метастазэктомий в легких и ЖКТ

от наличия мутации BRAF V600 (и других мутаций) приоритетным лечением I

и последующих линий терапии в отсутствие висцерального криза является назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа»
«При недоступности ингибиторов BRAF, MEK (в виде комбинированных режимов и монотерапии) и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (длительность ожидания начала терапии более 28 дней), а также в случае доказанного прогрессирования на фоне их применения или при наличии противопоказаний к их использованию для лечения диссеминированной МК могут быть использованы стандартные режимы ХТ»

зависимости от уровня экспрессии PD-L1)
Самое эффективное лечение – комбинация ниволумаб

+ ипилимумаб
Таргетная терапия работает быстрее, но действует не так долго (и требует наличия мутации)
Главные молекулярные маркеры: BRAF, c-kit, NRAS, NTRK
Химиотерапия – самый стрёмный вариант
Лучевая терапия – паллиатив; хирургия – ну такое
В России все непонятно

На случай, если вы спали последние 30 минут:

можно найти тут: https://vk.com/the_lies_i_have_created