Средства, влияющие на периферическую нервную систему. Холиномиметики

учреждение Высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и

социального развития РФ

Кафедра фармакологии

Барнаул, 2012

в:
скелетных мышцах;
симпатических ганглиях;
парасимпатических ганглиях;
тканях-мишенях иннервируемых органов парасимпатической нервной системы.

АЦЕТИЛХОЛИН

является медиатором ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ!!!

цитрата (выделяющегося из митохондрий) под действием цитрат-лиазы;
Источники аминоспирта холина:
❶Деградация АХ

в синаптической щели с участием ацетилхолин-эстеразы, АХЭ (35-50%);
❷Деградация фосфатидилхолина под действием фосфолипазы D.

Синтез медиатора осуществляется в цитоплазме синаптической бляшки холинергического синапса с последующей «упаковкой» его в везикулы.

фермента – ацетилхолинэстеразы.
Холин + Уксусная кислота
Ацетилхолин
Ацетилхолинэстераза (АХЭ)

на действие медиатора ацетилхолина и его миметиков.

для одновалентных ионов (Na и К).

Естественным лигандом для Н-холинорецепторов
является медиатор

ацетилхолин.


Представляют собой пентамеры, состоящие
из 5 субъединиц: α, β, γ, δ, ε.

относящиеся к суперсемейству «серпантинных» (7ТМ) рецепторов, ассоциированных с G-белком.

Связывание лиганда с

рецептором
приводит к активации/ингибированию
эффекторного фермента и
накоплению/снижению уровня
внутриклеточных вторичных
мессенджеров.

иннервируемых органов, а также фармакологические свойства холиномиметиков/холинолитиков обусловлены главным образом

их влиянием на М3-холинорецепторы!!!

пузыря, кишечника, в т.ч. постоперационные);
Закрытоугольная глаукома;
Спазм артерий сетчатки;
Спазм периферических

сосудов;
Эндартериит (воспалении внутренней оболочки артерий);
При проведении фармакологических и физиологических исследований.

В настоящее время ацетилхолин утратил свое значение в
клинической практике!


Карбахолин, в отличие от ацетилхолина устойчив к действию
ацетилхолинэстеразы (АХЭ)!


Метахолин в РФ не зарегистрирован!

рвота.

органов (мочевого пузыря, кишечника, в т.ч. постоперационные);
Закрытоугольная глаукома;
Ксеростомия (болезнь Шегрена);
Атрофия

зрительного нерва;
Кровоизлияния в стекловидное тело.

листьев растения Pilocarpus pinnatifolius Jahorandi, произрастающего в Бразилии.



Пилокарпина гидрохлорид в

настоящее время
применяется, главным образом, в офтальмологии!

Торговые названия:
Пилокарпина гидрохлорид
Пилотимол®
Фотил®
Офтан® Пилокарпин

Показания к применению:

Глаукома;
Тромбоз центральной вены сетчатки;
Острая непроходимость артерий сетчатки;
Кровоизлияния в стекловидное тело;
Устранение мидриатического действия атропина, гоматропина, скополамина.

Pilocarpus pinnatifolius
Пилокарпус перистолистный

в результате:
- Миоз;
- Увеличение оттока ВГЖ и

снижение ВГД;
❷Индуцируют сокращение цилиарной мышцы - спазм аккомодации

сумеречного зрения;
Спазм аккомодации.

Amanita muscaria
С симптомами отравления

этим видом грибов нередко госпитализируются следующие лица: дети, грибники с недостаточным опытом и «любители нестандартных острых ощущений».

зрения;
Усиление перистальтики ЖКТ;
В тяжёлых случаях наступают бред,

галлюцинации,
коллапс,
нарушения дыхания,
отёк лёгких.

средства;
Аналептики.

тормозящих активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) - фермента, расщепляющего медиатор ацетилхолин в

холинергических синапсах.

Фармакологические эффекты ингибиторов АХЭ обусловлены накоплением медиатора ацетилхолина в синаптической щели и стимуляцией им М- и Н-холинорецепторов!!!

ацетата.

Выделяют 2 типа холинэстераз:

Ацетилхолинэстераз (АХЭ), или ацетилхолин-ацетилгидролаза:
гидролиз сложных эфиров с

короткими ацильными фрагментами,
в том числе медиатор ацетилхолин;

Псевдохолинэстераза (BuChE), или бутирилхолинэстераза, или сыворочная холинэстераза, или ацетилхолин-ацилгидролаза
(в плазме крови, печени, сердце, легких):
гидролиз эфиров с длинными алифатическими и/или ароматическими фрагментами;

N.B. BuChE участвует в метаболизме ряда ЛВ:
сукцинилхолин, мивакурий, прокаин, кокаин, пропанидид!!!

и посттранскрипционных изменений каталитических и
структурных субъединиц образуются три изоформы AChE;

центра:
Эдрофоний-хлорид (Тензилон)

2) Ингибиторы катионного (эстеразного) центра:
Армин
Фосфакол (Парооксон)
И др.

фосфоорганические соединения

Ингибиторы обоих центров:
Неостигмина метилсульфат (Прозерин)
Галантамина гидробромид (Реминил, Нивалин)
Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат )
Дистигмина бромид (Убретид)

обратимости/необратимости действия
Обратимые (нековалентные) ингибиторы АХЭ:
Галантамина гидробромид (Реминил, Нивалин)
Эзерина салицилат (Физостигмина

салицилат)
Пиридостигмина бромид (Калимин)
Дистигмина бромид (Убретид)
Неостигмина метилсульфат (Прозерин)
Аминостигмин
Ипидакрин (Нейромидин, Аксамон)
Эдрофоний (Тензилон)

Необратимые ингибиторы АХЭ:
Параоксон (Фосфакол)
Армин

до AV-блокады);
Миоз (М3);
Снижение ВГД (за счет усиления оттока ВГЖ);
Спазм аккомодации

(М3 в цилиарной мышце);
Расширение кровеносных сосудов (М3 в эндотелии сосудов);
Повышение тонуса гладкомышечных органов;
Усиление передачи возбуждения в вегетативных ганглиях (как следствие, значительные повышение силы сокращения скелетных мышц), а при увеличении терапевтической дозы – ослабление (Нм).

постоперационная);
Атония мочевого пузыря(в т.ч. постоперационная);
Передозировка антидеполяризующими миорелаксантами (как антидоты!);
Передозировка М-холиноблокаторами;

Myasthenia gravis;
Болезнь Альцгеймера.

организме образуются антитела и т-лимфоциты, блокирующие передачу нервного импульса от

нерва к мышце, в результате чего развивается мышечная слабость.

мимики;
Трудности при глотании, разговоре и дыхании;
Слабость в руках и ногах.

Симптомы усиливаются в течение дня, а на фоне отдыха облегчаются.  

накоплению ацетилхолина, который будет вызывать прекращение миорелаксации!

или аккумуляции в клетках мозга специфического белка (бета-амилоида), что приводит

к некрозу нейронов и снижению пула холинергических нейронов.

внимания;
 Логорея (неудержимое словоизвержение);
Расстройство словообразования;
Слуховые и зрительные галлюцинации;
Состояния спутанности;
Изолированные расстройства походки;
Насильственные

гримасы плача и смех;
Эндокринные нарушения.

Нивалин)
Такрин (Когнекс)
Ривастигмин (Экселон)

Антихолинэстеразные препараты II-го поколения:
Ипидакрин (Нейромидин, Аксамон)
Донепезил (Арисепт, Яснал)

средство
Церебролизин – ноотропное средство
Пиразидол (Пирлиндол) - антидепрессант
Юмекс (Селегелин) – ингибитор

МАО
Карницетин (Ацетилкарнитин) - метаболическое средство

качестве комплексонов и экстрагентов;
Борьба с коррозией и отложением солей в технологических  водах;
 Присадки для смазочных масел и

гидравлических жидкостей;
БОВ.

всех случаев госпитализации по поводу отравления бытовыми ядами приходятся именно на

ФОС!

Хлорофос Карбофос Дихлофос

Основная область применения инсектицидов – это борьба с вредными насекомыми на сельскохозяйственных полях и в садах. Однако определённый класс этих препаратов с успехом используются и в бытовых целях, например для уничтожения комаров в полевых условиях или защиты меха от моли.

нейротоксический агент.

Был синтезирован случайно в январе 1936 г.
немецким химиком Герхардом

Шредером в
ходе разработки органофосфорных
инсектицидов с нейротоксическим действием.

К моменту окончания Второй мировой войны
было произведено около 12500 тонн табуна,
большая часть которого после победы над
фашистской Германией была выброшена в
море для нейтрализации.

1988: В течение двух дней в марте 1988 г. городок Халабджа в северном Ираке (70 тыс. человек), населенный этническими курдами, был подвержен химической бомбардировке (табун, зарин) со стороны иракской авиации. Погибло свыше 5 тыс. мирных граждан.

Боеголовка неуправляемой твердоттопливной баллистической ракеты «Онест Джон». На вооружении США

ракета «Онест Джон» состояла с 1953 до 1987 года. Оснащалась зарядами с ядерным, химическим (зарином) или биологическим оружием. Фото 1960 г.

Синтезирован в Германии в 1938 г. в ходе разработки высокотоксичных пестицидов.

Относится к группе нервно-паралитических отравляющих высокотоксичных веществ (ОВТВ).

Название сформировано по первым буквам фамилий разработчиков Schrader, Ambros, Rüdiger и Van der LINde.

В середине 1939 г. Формула зарина была передана немецкой армии для производства оружия массового поражения в ходе военных действий.

Согласно данным Нацистская Германия распологала 500-1000 тоннами зарина.

1980–1988: Ирано-иракская война. Ирак применил зарин против Ирана.

1988: В течение

двух дней в марте 1988 г. городок Халабджа в северном Ираке (70 тыс. человек), населенный этническими курдами, был подвержен химической бомбардировке со стороны иракской авиации. Погибло свыше
5 тыс. мирных граждан.

1994: Адепты японской религиозной секты Аум Синрикё применяли зарин в нескольких убийствах (и попытках убийств). Ночью 27 июня 1994 г. было осуществлено первое в мире применение химического оружия при террористической атаке против мирного населения, когда члены секты выпустили зарин в центральном японском городе Мацумото. В результате «инцидента в Мацумото» погибли 7 человек и нанесен ущерб более 200 гражданам.

1995: Утром 20 марта 1995 г. 10 участников «Аум Синрикё» совершили газовую атаку на станции в токийском метро. В результате 12 человек погибли (по другим данным 27 человек), несколько десятков пострадали.

Фото: Сёко Асахара – основатель Аум Синрикё,
японской неорелигиозной организации.
Был арестован в мае 1995 г. По обвинению в
организации терракта в токийском метро. В 2004 г.
Японский суд признал Асахару виновным и
приговорил его к смертной казни. В 2006 г.
Верховный суд Японии отклонил последнюю
апелляцию. В настоящий момент приговор в
исполнение не приведён.

вещества. Зоман (GD)
жидкость, имеющая по разным данным запах яблок,
свежескошенного

сена или камфоры.


Токсичнее зарина в 2,5 раза.

Был разработан в 1944 г. в Германии Рихардом Куном.

Большая часть информации о применении зомана до сих пор засекречена!

ФОС:
Миоз;
Спазм аккомодации;
Слезоточивость;
Потоотделение;
Гиперемия слизистых ВДП;
Бронхоспазм, одышка;
Гиперсаливация, тошнота, рвота;
Спастические боли в животе,

колики;
Непроизвольные мочеиспускание и дефекация;
Брадикардия, гипотония;
Утомляемость и генерализованная мышечная слабость, фасцикуляции (вплоть до дыхательного паралича);
Спутанность сознания, атаксия, невнятная речь;
Генерализованные судороги;
Угнетение рефлексов;
Кома.

Главная причина смерти :
паралич дыхания и тяжелые
нарушения гемодинамики!

соответствии с рекомендациями ВОЗ,
лечение должно быть начато незамедлительно!

Рекомендовано:
Прекращение контакта

с токсикантом;
Поддержание проходимости дыхательных путей (отсасывание мокроты);
ИВЛ;
Ингаляция кислорода;
Промывание желудка.

Фармакотерапия:
Адсорбирующие средства;
Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин);
Нейролептики/Транквилизаторы/Психостимуляторы;
Аналептики;
Противосудорожные средства (вальпроаты, бензодиазепины);
М-холиноблокаторы (атропина сульфат и др.);
Ганглиоблокаторы;
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил);
Кардиотонические средства (сердечные гликозиды);
Специфические антидоты - реактиваторы ацетилхолинэстеразы.

АХЭ вызывают
разрыв эфирно-фосфорных связей
между молекулой ФОС и
эстеразным (каталитическим) центром
энзима, в

результате чего активность
фермента восстанавливается.