Слайд 1«Средства, влияющие на систему крови»
Лекция
Кафедра фармакологии
Слайд 2Средства, регулирующие гемостаз и фибринолиз
Слайд 3Антиагреганты имеют большое клиническое значение, воздействуют на самом раннем этапе
гемостаза,
Возможны длительные курсы лечения
Слайд 4Антиагрегантные средства
(антитромбоцитарные, антипластиночные)
В механизме образования тромбоцитарных тромбов большое значение имеют
адгезия и агрегация тромбоцитов, на которые и действуют препараты данной
группы
(Средства, различными путями влияющие на индуцированную повреждениями эндотелия агрегацию тромбоцитов)
Слайд 5Представляет собой начальный этап формирования тромбоцитарного тромба. Наиболее выраженными адгезивными
свойствами обладают коллаген I и III типов и фактор Виллебранда
сосудистой стенки.
В процессе адгезии изменяется форма тромбоцитов, они превращаются в отростчатые клетки – активированные тромбоциты. Адгезии тромбоцитов к субэндотелию способствуют замедление тока крови, агрегация эритроцитов, увеличение вязкости крови, увеличение содержания в плазме крупнодисперсных белков и липидов
Адгезия тромбоцитов
Слайд 6Адгезия тромбоцитов
При адгезии меняется форма тромбоцитов: из дисков
превращаются в
отростчатые клетки
Слайд 7Агрегация тромбоцитов
Наряду с адгезией происходит их агрегация, то есть соединение
их друг с другом и образование конгломератов (агрегатов) разной величины
и плотности. Индукторами агрегации являются арахидоновая кислота, тромбин, тромбоксан А2, коллаген, аденозиндифосфорная кислота (АДФ), серотонин, адреналин, норадреналин.
Тромбин, арахидоновая кислота, тромбоксан А2 и коллаген стимулируют секрецию содержимого гранул тромбоцитов – реакцию “высвобождения” и синтез циклических эндоперекисей в тромбоцитах
Слайд 11Классификация
антиагрегантных средств
Слайд 12Вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов
Эти рецепторы играют важную роль
в агрегации тромбоцитов
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов могут конкурентно или неконкурентно их
блокировать
Слайд 13Блокаторы гликопротеиновых рецепторов
Моноклональные антитела – абциксимаб
Синтетические пептиды – эптифибатил
Синтетические соединения
- тирофибан
Слайд 14Ацетилсалициловая кислота
Угнетает активность циклооксигеназы
Угнетает биосинтез тромбоксана А2 – индуктора агрегации
тромбоцитов
Слайд 15Ацетилсалициловая кислота
Применение:
Тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда
Тромбозы вен и артерий
Сосудистые
энцефалопатии
Повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов
Эффект отмечается при приеме 200-300 мг в
сутки. Обычно доза 0,5 снижает агрегацию тромбоцитов на 40-50 %,
НО
при повышении чувствительности – на 80-90 %. В дозах 1,0-1,6 в сутки – опасность кровотечения
Побочные эффекты:
Диспептические расстройства
Обострение гастрита, язвенной болезни
Осторожно у лиц пожилого возраста
Слайд 16Сульфинпиразон (Антуран)
Угнетает синтез тромбоксана А2
Угнетает реакцию высвобождения АДФ –
тормозит обратимую фазу агрегации
Т ½ - 4 часа. 95 %
связывание с белками, угнетение агрегации до 72 часов
Назначается в дозе 200 мг 3-4 раза в сутки, лечение курсовое до 1,5 месяцев и больше
Более эффективен, чем АСК при инфаркте миокарда, но менее эффективен при нарушении мозгового кровообращения
Основные побочные
Диспептические расстройства
Обострение гастрита, язвенной болезни
Слайд 17Ибустрин (Индобуфен)
Ингибирует циклооксигеназу и тробмоксансинтетазу
Уменьшает образование тробмоксана А2
Угнетает адгезию и
агрегацию тромбоцитов различного генеза (адреналин, коллаген, арахидоновая кислота)
Не влияет на
факторы свертывания крови
Показания
Ишемические церебрососудистые состояния
Венозный тромбоз
Профилактика тромбообразования (экстракорпоральное кровообращение)
Побочные эффекты
Аллергические реакции
Диспептические расстройства
Слайд 18Дазоксибен (Дазмегарел)
Селективное ингибирование тромбоксансинтетазы
Не влияет на синтез простациклинов и простагландинов
Новые
препараты. Большая эффективность по сравнению с предыдущими
Слайд 19Султробан (Далтробан)
Антагонист рецепторов тромбоксана А2 и ПГ Н2
Усиливает действие стрептокиназы
Увеличивает
активность тканевых активаторов плазминогена
Повышает фибринолитическую активность крови
Рационально комбинировать с ингибиторами
тробмоксансинтетазы (Ридогрел)
Назначается 400 мг в сутки до 6 месяцев
Слайд 20Наиболее сильный ингибитор агрегации тромбоцитов
Не уменьшает синтез тромбоксана А2
НО
Действуют
на простациклиновые рецепторы
Увеличивают активность аденилатциклазы и содержание цАМФ в тромбоцитах
Активный
вазодилятатор
Показания: (“острые” ситуации)
Инфаркт миокарда
Нарушения мозгового кровообращения
Аортокоронарное шунтирование
7. Назначают внутривенно капельно 2-20 нг/кг в минуту в течение 40-60 минут 5-6 раз в сутки
8. Основные побочные
Тошнота
Снижение АД
Простациклин
(Энопростенол, Циклопрост)
Слайд 21Тиклопидин (Тиклид)
Клопидогрел (Плавикс)
Действует на мембрану тромбоцитов
Препятствует образованию межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков
Не
влияет на метаболизм арахидоновой кислоты
НО
Селективно ингибирует АДФ-вызванную агрегацию
Очень сильно угнетает
адгезию тромбоцитов
Улучшает реологию – снижает вязкость плазмы
Метаболизм в печени – активные метаболиты !
Эффективнее после энтерального введения, низкая активность in vitro
Слайд 22Тиклопидин (Тиклид)
Клопидогрел (Плавикс)
продолжение
Применяется
Профилактика и лечение тромбоза коронарных, мозговых и периферических
сосудов
Ангиопатии
Экстракорпоральное кровообращение
Гемодиализ
Назначается 500 мг в сутки (2,0 г в день)
Побочные
эффекты
Аллергические реакции
Агранулоцитоз (редко)
Тошнота
С осторожностью комбинировать с аспирином и сульфинпиразином (потенциирование эффекта – разные механизмы действия), возникновение геморрагий
Слайд 23Дипиридамол (Курантил)
Тормозит реакцию высвобождения АДФ
За счёт угнетения фосфодиэстеразы и увеличения
цАМФ ингибирует фосфолипазу А2
Целесообразно сочетать с АСК
Применение:
При инфаркте миокарда
При постоперационных
тромбозах (с гепарином)
Для профилактики тромбоэмболий в сердечно-сосудистой хирургии
5. Назначается по 300 мг в сутки (иногда 100-150 мг) в течение 4-6 недель
Побочные эффекты:
Головокружение, головные боли
Диспептические расстройства
Слайд 24Декстраны
Декстран 40 и 70 – полимеры глюкозы с молекулярной массой
40 000 и 70 000 соответственно
Изменяют свойства мембраны тромбоцитов, нарушают
их взаимодействие с эндотелием
Угнетают реакцию высвобождения АДФ и агрегацию
Применяются
Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений в хирургии
Ишемические инсульты
Тромбофлебиты
Назначаются
Декстран 40 – в 10 % концентрации
Декстран 70 – в 6 и 10 % концентрации
Слайд 26Абциксимаб
Вводится внутривенно
Связывается с рецепторами быстро (5-30 мин)
Максимальный эффект через 2
часа
После прекращения введения эффект продолжается до суток
Применяют при хирургических вмешательствах
на коронарных сосудах, стенокардии, инфаркте миокарда
Комбинируют с гепаринами, фибринолитиками
Слайд 27Эптифибатид
Вводится внутривенно
Действует быстрее, но менее длительно, чем абциксимаб
После введения эффект
длится от 2-х до 8-ми часов
25% вещества связывается с белками
плазмы
40-50% выделяется почками
Показания те же.
Слайд 28Тирофибан
Вводится внутривенно
После прекращения введения эффект длится 4-8 часов
Выделяется почками и
кишечником
Слайд 29Препараты, обладающие антиагрегантными свойствами
Папаверин, теофиллин
Изменяют содержание цАМФ в тромбоцитах
Фенотиазины, трициклические
антидепрессанты
Уменьшают освобождение индукторов агрегации
Вещества, связывающие кальций (Na2ЭДТА)
Слайд 30Внутренний путь
Повреждение сосудов
Внешний путь
Повреждение тканей
Контактная активация
Прекалликреин
Высокомолекулярный кининоген
Тканевой тромбопластин
Ф XII
Ф XIIa
Ф
XI
Ф XIa
Ф IX
Са2+
Ф IXa + Ф VII, фосфолипид, Са2+
Ф VII
Са2+
Ф
VIIa + фосфолипид, Са2+
Ф VIIa
Общий путь
Ф Xa + Ф V, фосфолипид, Са2+
Ф X
Протромбиназа
Протромбин (Ф II)
Тромбин (Ф IIа)
Фибриноген (Ф I)
Фибрин-мономер
Фибрин-полимер растворимый
Фибрин-полимер нерастворимый
Ф XIII
Ф XIIIa
Са2+
Гепарин влияет на факторы
Xa, XIa, XIIa, тромбин (IIa) и процесс перехода фибриногена в фибрин-мономер
Слайд 31Гепарин
Мукополисахарид.
Содержится в клетках Эрлиха, в клетках РЭС
Слайд 32Активность гепарина
1 Единица активности – количество, которое препятствует коагуляции 4
мл крови в течение 24 часов
1 Единица активности – 0,0077
чистого гепарина
Выпускается – 5.000 Ед в 1 мл.
Слайд 33T ½ - в среднем 1,5 часа. Но есть зависимость
от доз. При введении 100, 200 и 400 Ед/кг T
½ - 56, 96 и 152 минуты соответственно
Равномерно распределяется в тканях, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту
Динамика развития эффекта
Разрушается гепариназой в печени и почках. Выводится почками в виде урогепарина до 50 %
Фармакокинетика гепарина
Слайд 34Фраксипарины
Низкомолекулярный гепарин
Сильно ингибирует фактор Xa
Менее выражено антитромбиновое действие
Вводится подкожно
T ½
- 3,5 часа
Формула выпуска ампула-шприц 0,3 мл – 7500 анти
Ха единиц
Аналоги – Клексан, Кливарин, Энокспарин
Слайд 35Протамин-сульфат
Низкомолекулярный белок с положительным зарядом
При взаимодействии с гепарином – комплексное
соединение
1 мг протамин-сульфата нейтрализует 85-100 Ед гепарина
Вводят в/в медленно в
виде 1 % раствора, обычно 150 мг в течение 10 минут
Возможные побочные эффекты
Аллергические реакции
Снижение артериального давления
Брадикардия
Слайд 36Полибрен
1 мг полибрена нейтрализует 150-170 Ед гепарина
Более токсичен, больше побочных
эффектов
В настоящее время практически не применяется
Слайд 37Другие антикоагулянты
1. Гирудин. Продуцируется медицинскими пиявками, инактивирует тромбин
2. Лепирудин –
рекомбинантное производное гирудина
3. Бивалирудин – избирательный ингибитор тромбина
4. Мелагатран –
действует 3-5 ч, вводят подкожно, проходит клин. испытания
Слайд 38Дикумарин
Синкумар
Неодикумарин
Нафарин
Фепромарон
Фенилин
Слайд 39Витамин К
Антикоагулянты
Синтез пептидов
Стадия транскрипции и трансляции
Предшественники факторов свертывания
крови
Синтез
активных факторов
свертывания
крови
+
+
+
-
-
-
Протромбин
II
Проконвертин VII
Фактор Кристмаса
IX
Фактор Стюарта
X
Слайд 40Сравнительная характеристика антикоагулянтов непрямого действия
Слайд 41Дозировка антикоагулянтов
непрямого действия
Слайд 42Вещества и факторы, уменьшающие эффект антикоагулянтов
Слайд 43Вещества и факторы, увеличивающие эффект антикоагулянтов
Слайд 44Ткани,
Эндотелий сосудов
Тканевой активатор
плазминогена (ТАП)
Плазминоген
Плазмин
Урокиназа
Калликреин
Калликреин и фактор XIIа
зависимая активация плазминогена
Фактор XIIа
ФИБРИН
ПДФ
Продукты
деградации фибрина
Комплекс
Плазминоген +
Стрептокиназа
Никотиновая кислота
Анаболические стероиды
Урокиназа
Стрептокиназа
Стрептодеказа
Терриллитин
Фибринолизин
Слайд 45Фибринолизин
Получают из плазминогена плазмы донора
Расщепляет пептидные связи полимеризованного фибрина, способствует
активации эндогенного активатора плазминогена
Применение
Тромбофлебиты , венозные тромбы
Тромбоэболия легочной артерии (ТЭЛА)
и периферических сосудов
Инфаркт миокарда
Назначение
Внутривенно, капельно в 5 % растворе глюкозы в течение 2-12 часов
Дозы до 80.000 – 100.00 Ед в сутки
Побочные
Аллергические реакции
Лихорадка
Слайд 46Фибринолизин-гепариновый комплекс
Сочетание антикоагулянтных и тромболитических свойств
Более эффективен при тромбозах мозговых
сосудов, инфаркте миокарда и острых тромбофлебитах
Слайд 47Террилитин (Бриназа)
Высокое сродство к фибрину – мощный лизис его
Активирует фибринолитическую
активность плазмы
Уменьшает агрегацию тромбоцитов
Применяется местно – тромбозы периферических сосудов
Слайд 48Стрептокиназа (Стрептаза)
Активатор перехода плазминогена в плазмин
Косвенное образование антиплазминов
Антиплазмин альфа2 –
высокое сродство к фибрину
Т ½ - 80-90 минут
Выделяется с мочой
Назначается
в/в или в/в в 5 % растворе глюкозы в течение 2-4 часов
Стандартная схема - в течение 30-40 минут 250-750 тыс. Ед, затем в течение 2-3 суток капельно 3-5 млн. Ед в сутки
Максимальный фибринолиз при концентрации 200-500 Ед/мл
Побочные эффекты
Аллергические и пирогенные реакции
Кровотечения
Слайд 49Стрептодеказа
Стрептокиназа, иммобилизированная на полисахаридной матрице
Защита от естественных ингибиторов, снижена
токсичность, пролонгирование эффекта
Вводится однократно, внутривенно струйно, в течение 3-5 минут
2.5-3 млн. Ед
Слайд 50Урокиназа
Проникает внутрь тромба и активирует плазминоген, адсорбированный на фибрине
Не обладает
антигенными свойствами, нет аллергических реакций
Т ½ - всего 10-15 минут
Вводится
в/в 2-3 млн. Ед в течение 60-90 минут
Адекватная терапевтическая концентрация 200 Ед/мл
Слайд 51Тканевой активатор плазминогена (ТАП)
Альтеплаза
Тенектеплаза (Метализе)
Действует на фибринолизин, связанный с
фибрином тромба, не действует или меньше, чем стрептокиназа, действует на
системную активацию профибринолизина
Высокая терапевтическая активность, способствует реканализации, вводят в/в, дозируют в ЕД
Слайд 52Неспецифические стимуляторы фибринолиза
Никотиновая кислота
Способствует выбросу из стенки сосуда плазминогена
Снижает антиплазминовую
активность крови
Угнетает активность XIII фактора
Уменьшает агрегацию тромбоцитов
Ксантинола никотинат
Активирует фибринолиз
Снижает артериальное
давление
Угнетает агрегацию тромбоцитов
Слайд 53Неспецифические стимуляторы фибринолиза (продолжение)
Дефибротид
Получают из легких животных
Увеличивает уровень тканевого активатора
плазминогена
Ускоряет лизис тромба
в/в или в/м 15-40 мг/кг в сутки
Пентоксифиллин (Трентал)
Угнетает
агрегацию тромбоцитов
Усиливает фибринолиз
Внутрь 0.2 ; 3 раза в сутки. Курс лечения до 1-3 месяцев
в/в – 0.1 в 500 мл 5 % раствора глюкозы в течение 3-7 дней
Комбинируют с гепарином, фибринолизином, стрептокиназой
Слайд 54Средства, повышающие свертываемость крови
Слайд 55Фибриноген
Из плазмы доноров
Флаконы 250, 500 мл (ex tempore) в течение
1 часа.
Доза индивидуально от 0,8 до 8,0 мл
Показания:
«острый» фибринолиз (операция
на легких)
преждевременная отслойка плаценты
геморрагические диатезы
шок
Слайд 56Викасол
Витамин К1
Витамин К1
n- может быть равно 6,7 или 9
Слайд 57Сулодексид (Вессел Дуэ Ф)
Эффекты:
Антитромботический
Фибринолитический
Антикоагулянтный
Ангиопротекторный
Показания:
Сосудистая патология с повышенным риском тромбообразования
Ангиопатии (диабетическая,
нефропатии)
Способ применения и дозы:
Внутрь по 1 капс. (250 ЕД) 2
раза в день
В/м, В/в по 2 мл (600 ЕД) в день
Слайд 58Тромбин
Из плазмы доноров
Активность в ЕД. 1 ЕД коагул. 1 мл
крови за 30 сек
Форма выпуска:
аэрозоль, флаконы, ампулы 125 ЕД, растворяют
перед употреблением
Способ применения:
Только местно!
Показания:
гемостаз во время операций
Травматическое повреждение тканей
Аэрозоль при легочных кровотечениях
Слайд 59Перекись водорода
Форма выпуска: 3%, 5% раствор
Действие:
Антимикробное
Раноочистительное
Дезодорирующее
Кровоостанавливающее
Слайд 60Ингибиторы фибринолиза
(антифибринолитические средства)
Эпсилон-аминокапроновая кислота (ЭАКК)
Парааминометилбензойная кислота (ПАМБА, АМБЕН)
Тренексамовая кислота (Циклокапрон)
Слайд 61Механизм действия
ингибиторов фибринолиза
Торможение превращения профибринолизина в фибрин
Угнетение фибринолиза
Угнетение активации
профибринолизина
Снижение фибринолитической активности плазмы
Увеличение арегации тромбоцитов
Стабилизация фибрина
Слайд 62Эпсилон-аминокапроновая кислота (ЭАКК)
Форма выпуска:
Порошок, флаконы 100 мл 5% раствора
Путь введения:
Внутрь
0,6-1,0 г 4-6 раз в сутки
Внутривенно, капельно
Фармакокинетика:
С max – 2-3
часа
Элиминация – 60% в сутки (р.о), 80% в сутки (в/в)
Слайд 63Парааминометилбензойная кислота
(ПАМБА, АМБЕН)
Форма выпуска:
1% раствор в ампулах по 5-10 мл
Путь
введения:
Внутривенно, капельно 60-100 мг
Слайд 64Основные показания
Геморрагический синдром
Травматический, анафилактический шок
Преждевременная отслойка плаценты
Кровотечение при циррозе печени
Слайд 65Побочные эффекты
Диспептические расстройства
Боль, жжение, гематомы в месте введения
Аллергические реакции
Противопоказания
Гиперчувствительность
Геморрагический диатез
Болезни
с риском кровотечений
Беременность, кормление грудью
Слайд 68Сравнительная характеристика препаратов железа
Слайд 69Препараты железа
Ферроплекс
железа закисного сульфат + аскорбиновая кислота
По 1 др.
3 раза в день
Феррамид
железо +никотинамид
По 1 таб (0,1 г)
3 – 4 раза в день
Ферро-градумет
железо закисное сульфат в полимерной губкообразной массе – градументе, которая обеспечивает постепенное всасывание железа. Препарат пролонгированного действия.
Слайд 70Препараты железы для парентерального введения
Ферковен – (железа сахарат +
кобальта глюконат +р-р углеводов)
Форма выпуска: ампулы по 5 мл, вводят
внутривенно по 2-5 мл
Осложнения: гиперемия лица, шеи, боль в пояснице, дискомфорт в грудной клетке, флебиты.
Феррум–Лек
Форма выпуска:
(железо + мальтоза) ампулы по 2 мл для в/м введения
(железа сахарат) ампулы по 5 мл для в/в введения
Слайд 71Коамид
Комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты
Кобальт:
Усиливает всасывание железа
Стимулирует продукцию
эритропоэтина
Способствует образованию гемоглобина
Формы выпуска: порошок, ампулы 1 мл 1% р-ра
Применение:
0,1 3 раза в день или 1 мл 1 % р-ра, подкожно
Слайд 72Эритропоэтин
Фактор роста, регулирующий эритропоэз
90% образуется в интерстициальных клетках почек и
10% в печени
Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток
Человеческий рекомбинантный
эритропоэтин (эпотин , эпотен, эпрекс)
Эффект через 1-2 недели, улучшение кроветворения через 8-12 недель.
Путь введения: внутритвенно,подкожно
Побочные эффекты: головная боль, артралгия, гиперкалиемия
Слайд 73Роль витамина В12
синтез нуклеотидов
участвует в процессах переметилирования
участвует в образовании метионина
и холина
способствует восстановлению SH-групп
ускоряет окисление уксусной и пировиноградной кислот
участвует в
реакциях ацетилирования
Суточная потребность 10-15 мгр
Слайд 75К механизму действия цианкоболамина
Слайд 76Фолиевая кислота
(птероил-глютаминовая кислота)
Содержится в растениях, овощах. Суточная потребность 1-2 мгр.
Выделен в 1941 году. Химическая структура установлена в 1946 г.
Глютаминовый
радикал
Остаток пара
аминобензойной
кислоты
Пиридин