ТЕМА ЛЕКЦИИ : 1. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛС 2. МОЧЕГОННЫЕ ЛС ( ДИУРЕТИКИ ) 3. ЛС

ДАВЛЕНИЕ (ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛС)
Зав. каф. фармакологии д.ф.н. Ермоленко Т.И.

на стенку артерии.
На АД влияют:
1. Сосудистый тонус (ОПСС)
2. Насосная функция

сердца (сердечный выброс)
3. Реологические свойства крови (ОЦК+вязкость+ электролитный состав).
Координацию осуществляет симпатоадреналовая и ренин-ангиотензиновая системы

мм рт. ст. увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 30%.

У людей с повышенным давлением в 7 раз чаще развиваются нарушения мозгового кровообращения (инсульты), в 4 раза чаще — ишемическая болезнь сердца, в 2 раза чаще — поражение сосудов ног. 
Мониторирование АД

артериях, для систолического (верхнего) давления более 140 мм рт. ст.

для диастолического (нижнего) давления более 90 мм рт. ст. Классификация АГ по уровню АД (ВОЗ-МОГ, 1999)

Гуморальные
3. Миотропные
4. Диуретики

центров:
А. Стимуляторы имидазолиновых I1-рецепторов – Моксонидин;
Б.

Стимуляторы 2-адренорецепторов – Метилдофа;
В. Стимуляторы I1 и 2-рецепторов – Клонидин.
2. Ганглиоблокаторы – Пентамин, Бензогексоний, Гигроний, Арфонад
3. Симпатолитики – Резерпин, Гуанетидин, Раунатин, Бретилия тозилат.
4. Блокаторы - адренорецепторов:
А. Центральные 1,2-блокаторы - Бутироксан, Пироксан, Ницерголин;
Б. Периферические 1,2-блокаторы - Фентоламин, Тропафен;
В. 1,2–блокаторы и частичные агонисты - Дигидроэрготоксин, Вазобрал;
Г. 1-блокаторы – Празозин, Доксазозин, Теразозин
5. Блокаторы - адренорецепторов:
А. Неселективные 1,2 –блокаторы – Пропранолол, Небивалол, Пиндолол;
Б.Селективные 1-блокаторы – Атенолол, Метопролол, Талинолол, Небивол
6. Блокаторы  и - адренорецепторов («гибридные адреноблокаторы»):
А. α1, β1, β2, блокаторы - Карведилол
Б. α1, β1-блокаторы, β2-стимуляторы – Лабеталол
В. α1, β1, β2-блокаторы, α2-стимуляторы – Урапидил.

ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – «-*прил».
Б. Ингибиторы АПФ и

нейтральной эндопептидазы – Омапатрилат.
2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (антагонисты ангиотензина-II) – «-*сартан»: Лосартан, Валсартан, Ирбесартан.
3. Угнетающие секрецию ренина: β-адреноблокаторы

III. Миотропные гипотензивные средства:
1. Блокаторы кальциевых каналов L-типа (антагонисты кальция) - Верапамил, Дилтиазем, Нифедипин, Амлодипин.
2. Активаторы калиевых каналов –Миноксидил
3. Нитрозовазодилататоры – Натрия нитропруссид.
4. Спазмолитики разных групп – Апрессин, Дибазол, Дротаверин, Магния сульфат.
IV. Мочегонные средства (диуретики):
1. Тиазидные диуретики – Гидрохлортиазид; Тиазидоподобные - Клопамид
2. Петлевые диуретики – Фуросемид, Этакриновая кислота
3.Калий-сберегающие диуретики – антагонисты альдостерона (Спиронолактон); - блокаторы облегченного транспорта Na+ (Триамтерен, Амилорид)

фермента (АПФ) в эндотелии сосудов.
АТ-I
АТ-II
АПФ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система регулирует тонус резистивных сосудов,

ОЦК, электролитный состав

гг.
Каптоприл*,
2. Карбоксильные (С=О)
Лизиноприл*, Эналаприл**,
Квинаприл**, Рамиприл**,
3. Фосфонильные (-РО2-)
Фозиноприл**
4.

Гидроксаминовые (NH2-)
Индраприл**
* - препараты прямого действия
** - пролекарства - в печени метаболизируются в «-аты» (-СООН)

-ат

Инактивация АПФ и подавление активности циркулирующей (плазменной) и тканевой (локальной)

ангиотензиновых систем.
2. Уменьшение уровня ангиотензина II в плазме.
Уменьшает выброс НА из пресинаптических окончаний СНС.
Ограничивает высвобождение Ca2+ из саркоплазм. ретикулума.
Снижает продукцию и высвобождение альдостерона из надпочечников (↑выведение Na и воды).
Улучшается почечное кровообращение и процессы фильтрации.
3. Снижение активности кининазы.
Стимуляция брадикининовых рецепторов способствует высвобождению ЭРФ (NO) и вазодилатирующих ПГ (Е2, I2).
4. Блокирование развития гипертрофии миокарда и гладких мышц сосудистой стенки.

разрушению брадикинина, уменьшают выделение альдостерона, что ведет к вазодилатации венул

и артериол (уменьшение пред- и пост-нагрузки на миокард), натрийуреза и задержки К + в организме;
Предупреждают прогрессирование дилатации левого желудочка и способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка (кардиопротекция);
Подавляют гипертрофию гладкомышечных клеток сосудистой стенки (ангиопротекция);
Оказывают антиаритмическое воздействие, связанное с действием на трофические процессы в миокарде, с увеличением содержания К + и Мg 2+ в крови, снижением содержания адреналина;

почечное кровообращение;
6. Уменьшают агрегацию тромбоцитов за счет стимуляции секреции простагландина

Е2, простациклина, ЭРФ, которые проявляют антиагрегантное действие;
7. Уменьшают прогрессирование атеросклероза;
снижают активность симпатоадреналовой системы (подавляют образование норадреналина);
8. Снижают активность перекисного окисления липидов (антиоксидантное действие); улучшают метаболизм глюкозы.

образуют активный метаболит после трансформации в печени и / или

в слизистой ЖКТ (Эналаприл)

- При заболеваниях печени препараты, которые подвергаются биотрансформации, действуют слабее.
- Почечная экскреция - главный путь элиминации иАПФ.
- Существует несколько ЛП среди иАПФ, которые имеют двойной путь экскреции - через почки и ЖКТ (Рамиприл, Моэксиприл,Фозиноприл), или преимущественно через ЖКТ (Трандолаприл).
Эти ингибиторы АПФ безопаснее при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.
Например, Лизиноприл характеризуется очень низкой липофиль-
ностью и отсутствием метаболизма в печени, но он нуждается в коррекции дозы при нарушении функции почек.

действия иАПФ делят на две группы:
1. Короткого действия, которые содержат

SН-группу: каптоприл (действуют 6-8 ч);
2. Длительного действия, которые содержат карбоксильную и фенольную группы (действуют 12-24-32 ч).

(в физиологических условиях разлагается под влиянием АПФ), что приводит к

↑Е2). Кашель не уменьшается при назначении противокашлевых средств и иногда требуется отмена препарата. НПВС снижают интенсивность кашля.
3. Гиперкалиемия (нельзя одновременно назначать с препаратами К+ и калийсберегающими диуретиками).
4. Фотосенсибилизация.
5. Тревогу, депрессию, нарушение сна
6. Тошнота, холестаз, повышение уровня трансаминаз, диарея, боль в эпигастрии
7. Аллергические реакции (ангионевротический отек)
8. Импотенция

т.к. функция почек при стенозе почечных артерий поддерживается Ангиотензином II.

Уменьшение его уровня → ↓ фильтрационного давления в капиллярах клубочков и скорости фильтрации.
При двустороннем стенозе почечных артерий→ОПН
Взаимодействие с ЛП других групп.
1. иАПФ усиливают действие гипотензивных препаратов (β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, α-адреноблокаторов,
диуретиков).
2. Благоприятной является комбинация иАПФ с сердечными гликозидами, диуретиками, которые выводят калий.
- Из-за опасности возникновения гиперкалиемии нецелесообразным является сочетание иАПФ с препаратами калия и калисберегающимидиуретиками.
3. Антагонистами иАПФ являются НПВП и ГКС,
которые, нарушая синтез вазодилятирующих простагландинов, снижают гипотензивное действие иАПФ.

которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорасширяющими свойствами.
Ф/Э: АД↓, ингибируя активность

ренин-ангиотензиновой системы(вазопрессорное действие) и повышая активность вазодилатирующих систем.
Применение: в клинической практике не нашел применения, т.к. часто вызывает ангионевротический отек

полной терапевтической дозе не полностью тормозит образование А II. Который

может образовываться из других биологически активных веществ, в т.ч. сердце, периферические сосуды с участием фермента – химазы.
Предупредить реализацию физиологических эффектов А II можно применяя антагонисты рецепторов А II , которые блокируют АТ1-рецепторы.
Идентифицированы два основных подтипа рецепторов ангиотензина II - тип 1 и тип 2.
Физиологические эффекты ангиотензина II реализуются через стимуляцию рецепторов типа 1 – сужение сосудов, увеличение реабсорбции натрия в почечных канальцах и др.

Кандесартан, Ирбесартан;
2. Небифениловые нететразоловые соединения - Эпросартан;
3. Небифениловые тетразолы - Телмисартан;
4. Негетероциклические соединения - Валсартан.
Фармакокинетика.
1. Активные (Эпросартан, Телмисартан,Ирбесартан)
2. Пролекарства (Кандесартан).
Показания: артериальная гипертензия, диабетическая нефропатия, ИБС.
Побочные реакции: очень редко ортостатическая гипотония, тахикардия, головная боль, гиперкалиемия, анемия, артралгии, миалгии

из организма воды), и устраняющие отёки
Диуретики действуют на уровне нефрона

(структурный элемент почки - около 1 млн. в каждой), в котором происходит 3 процесса мочеобразования:
1. Фильтрация - образование первичной мочи из плазмы в клубочке нефрона (120 мл/кг/час).
2. Реабсорбция - обратное всасывание жидкости из просвета канальцев
3. Секреция - процесс, обратный реабсорбции - выделение в мочу различных веществ.

(люменальная) мембрана - обращена в просвет канальцев к первичной моче

2. Базальная мембрана - обращена к интерстициальной жидкости 3. Латеральные мембраны - создают межклеточные щели.

моча

Наиболее эффективные диуретические средства

Процесс мочеобразования

веществ)
3. Транспорт по ионным каналам (по эл-хим град.)
4. Облегченная диффузия

(белком-переносчиком)
а. Унипорт (по электро-химическому градиенту)
б. Симпорт (контр-транспорт) (общий белок для катиона и аниона, перенос в одном направлении)
в. Антипорт (анти-транспорт) (общий белок для ионов с одинаковым зарядом, перенос в разных направлениях)
5. Активный транспорт в базальной мембране:
Обмен 3 Na+ на 2 К+ (Nа+ и K+-зависимая АТФ-аза)
Удаление Са2+ и Мg2+ (Са2+ и Мg2+-зависимые АТФ-азы)

Н2О)
Осмотические диуретики
2. Салуретики
(первично тормозящие реабсорбцию

Na+, К+, Cl-) - все остальные
Нефротоксичны (обратимо)

почечных канальцев
А. На уровне апикальной мембраны:
1. Конкуренты за переносчик Na+

(Триамтерен, Амилорид)
2. Антагонисты альдостерона (Спиронолактон)
Б. На уровне базальной мембраны:
1. Петлевые диуретики (Фуросемид, К-та этакриновая, Торасемид)
2. Тиазидные диуретики (Гидрохлортиазид, Циклометиазид, Хлорталидон)
3. Тиазидоподобные (Индапамид, Клопамид, Хлорталидон)
В. Ингибиторы карбоангидразы (Диакарб)
Г. Осмотические (Маннит, Мочевина)
Д. Внепочечные механизмы мочеотделения, через повышение кровообращения и в т.ч. в почках (производные пурина – диметилксантины (Теобромин, Теофиллин, Эуфиллин)
Ж. Препараты растительного происхождения с диуретическим действием (Хвощ полевой, листья толокнянки, почки березы, листья ортосифона и др.)

фракция ионов натрия)
1. Сильные диуретики (15-25%)
Петлевые (ингибиторы симпорта Na+-K+-2Cl-)

– Фуросемид, Торасемид, К-та этакриновая
Осмотические - Маннит, Мочевина
2. Средние диуретики (5-10%)
Тиазидные – Гидрохлоротиазид, Циклопентиазид (Циклометиазид),
Тиазидоподобные (нетиазидовые) производные сульфаниламида (ингибиторы симпорта Na+-Cl-) - Хлорталидон, Клопамид, Индопамид
3. Слабые диуретики (3-5%)
Метилксантины - Теофиллин, Аминофиллин (Эуфиллин, растворимый теофиллин (80% теофиллина + 20% этилендиамина), Теобромин
ИКА - Ацетазоламид (Диакарб - 0,25),
К+-сберегающие (антагонисты альдостерона и блокаторы Na+-каналов) – Спиронолактон, Триамтерен, Амилорид
Препараты лекарственных растений

Быстрые, непродолжительные
Осмотические, Петлевые
2. Средней силы и длительности
Ксантины, ИКА,

Тиазиды, К+-сберегающие (Триамтерен, Амилорид)
3. Отсроченные, продолжительные
Тиазидоподобные, Спиронолактон

5. КЛАССИФИКАЦИЯ
(по влиянию на КЩБ) вызывают:
1. Ацидоз
ИКА, Аммония хлорид,
К+-сберегающие (умеренно)
2. Алкалоз
Петлевые, Тиазиды и Тиазидоподобные

апикальную мембрану начальной части дистальных канальцев.
Выведение К+ и Мg2+

↑; Са2+ ↓ (гиперкальциемия)
В высоких дозах → гипохлоремический алкалоз
Сохраняют диуретический эффект при алкалозе и ацидозе
Тормозят выделение мочевой кислоты
Угнетают центр жажды при несахарном диабете, вследствии чрезмерного выведения Na+ осмолярность сыворотки крови↓→ диурез ↓
Гидрохлортиазид – действие через 20-30 мин, продолжительность 8-12ч
Циклопентиазид в 50 р активнее Гидрохлортиазида
Хлорталидон – эффект через 2-3ч, длительность до 3 сут (назначают 2-3 р в неделю)
Клопамид – через 1-3 ч, продолжительностью 8-20 ч.

Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков обладает прямым сосудорасширяющим действием. Вазодилатирующее действие  обусловлено блокадой Са2+ каналов, стимуляцией синтеза ПI2, ПЕ2, обладающих вазодилатирующими свойствами и активацией калиевых каналов.

и печени
Побочные эффекты
Гипокалиемия
Гипомагниемия
Гипохлоремия
Гиперурикемия, обострение подагры
Гипергликемия
↑ атерогенных липопротеинов
депрессия, снижение потенции, аритмии
Потенциируют

действие петлевых диуретиков, миорелаксантов, снотворных
Повышают токсическое действие АцСК

апикальную мембрану в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле, селективно

блокируя транспортную систему, осуществляющую активный перенос электролитов внутрь клетки (подавляют реабсорбцию этих ионов)
- ↑ выведение Са2+, но гипокальциемии не развивается (реабсорбируются в дистальных канальцах)
↑Mg2+, при длительном применении → гипомагниемия
- Экскреция уратов в начале лечения возрастает, а потом снижается.
Эффективны как в условиях алкалоза так и при ацидозе
-Стимулируют синтез ПI2, ПЕ2 в эндотелии клеток почек→↓тонус сосудистой стенки (вен), ↑ кровоток, ↑ клубочковую фильтрацию, ↑ диуреза, ↓ преднагрузки на сердце.
Торасемид обладает эффектом антагонизма к альдостерону.
В следствие этого не развивается значительное ↑калийуреза, ↑кальцийуреза,
не изменяется экскреция уратов

предсказуемый диуретический и антигипертонический эффекты.
Торасемид имеет высокую и стабильную

биодоступность.
Экскреция петлевых диуретиков происходит двумя путями: Фуросемид и Этакриновая кислота основном выводятся почками (60-65%),
Торасемед - печенью (80%).
Продолжительность действия для Фуросемида составляет 6-8 ч, Т орасемида 1р в течение суток.
Прием пищи замедляет всасывания диуретика в ЖКТ, поэтому его следует принимать натощак.
Показания:
АГ, гипертонический криз, острая и хроническая сердечная недостаточность, отек легких, мозга, отечный синдром при циррозе печени, гиперкальциемия, гиперкалиемия, острая и хроническая почечная недостаточность, острые интоксикации, форсированный диурез.

диуретики способны вызвать острую гиповолемию, кожная сыпь, ототоксический и нефротоксический

эффект.

нарушая транспорт Na+ внутрь клетки, одновременно задерживая К+ и Мg2+
-

Не нарушают КЩБ, проявляя диуретическую активность при любых рН.
Незначительно ↑ рН мочи из-за уменьшения экскреции Н+ и увеличения секреции НСО3-
↑мочевой кислоты
Нарушает обмен фолиевой к-ты
Усиливают натрийуретическую активность др. диуретиков
Применение
Как самостоятельно так и в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками

дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубочек. Антагонизм осуществляется

на уровне внутриклеточных рецепторов минералокортикостероидов.
Для вытеснения альдостерона из связи с рецепторами необходима концентрация Спиронолактона в 2-10 тыс. раз превышающая конц. Альдостерона.
Частично блокирует фермент – альдостеронсинтетазу уменьшая синтез альдостерона
Тормозит синтез транспортного β-белка переносчика
Диуретический эффект выражен умеренно, развивается медленно проявляясь через 2-5 сут. (особенности Ф/К и скорости развития эффекта в клетках мишенях).
Действие продолжается несколько дней.

диспепсические расстройства, гинекомастия, нарушения менструального цикла и маточные кровотечения, гирсутизм,

мегалобластная анемия

канальца и поддерживают высокое осмотическое давление в просвете нефрона, поскольку

не способны реабсорбироваться.
- Дегидратационное действие (тканей защищенных гистогематическими барьерами, через которые не проникают (ткани мозга, глаз)), повышая осмотическое давление плазмы крови.
Показания (используются как дегидратирующие ср-ва)
1. ЧМТ, Отёк мозга,
2. Острые отравления
3. Острая застойная глаукома.
4. Олигоурии (связанное с травмами, кровопотерей, ожогами)

- 0,25)
Ацетазоламид - ингибирует карбоангидразу , фермент локализованный в апикальной

мембране проксимального канальца и активирующий процессы гидратации и дегидратации угольной кислоты.
CO2 + H2O карбоангидраза Н2СО3 Н- + НСО3-

1. Нарушается процесс реабсорбции гидрокарбонатного иона в проксимальном канальце, что приводит к усилению бикарбонатного диуреза и истощению запасов бикарбонатов в крови и тканях.
2. Вместе с тем, нарушается и реабсорбция ионов Na+ на уровне Na+,Н+-обменника апикальной мембраны.

гиперхлоремического ацидоза.
Ацидоз, в свою очередь, снижает диуретическую активность диакарба.

Поэтому для поддержания эффективность после 5 дней приёма препарата следует делать перерыв на 2 дня, после чего щелочной резерв крови возвращается к исходному уровню.
Диакарб хорошо всасывается после приёма внутрь. Эффект его начинает развиваться через 30-40 минут, достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение 10-12 часов.