Токсикокинетика

в биосистемах.

Токсичность
имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить

вред организму (биологической системе) немеханическим путем.

определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы

токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее.

(вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства

и применения

Показатели потенциальной опасности:
1) летучесть вещества;
2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления,
[C20] / LC50 (экспозиция - 2 часа, мыши);
3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] );
4) дисперсность аэрозоля и другие.

Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т.п.

Показатели реальной опасности: 
1) токсичность вещества;
2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch  и т.д.);
3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b.ef ).

изучаются закономерности резорбции

ксенобиотиков в организм, их распределения,
биотрансформации и экскреции.



Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.

Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах.

кровяное или лимфатическое русло организма.

Распределение - транспорт вещества кровью и

поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.

Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика. Диффузия –

перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10-2с, 1 мм-100с). Фильтрация – движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления. Осмос – перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества. Активный транспорт – движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки. Цитоз – транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз.

Процессы переноса веществ в организме

константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. химические свойства
Свойства веществ,
определяющие

их токсикокинетику

Токсикокинетика вещества определяется:
- свойствами токсиканта
- свойствами организма

(13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от

друга биологическими барьерами.

В организме человека
~ 1014 клеток
(100 триллионов)

Все биологические
барьеры организма -

более или менее сложная
совокупность
биологических мембран
толщина ~ 10 нм

отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.
Основные свойства барьеров

внешней среды в кровяное или

лимфатическое русло организма.

В резорбции токсикантов, в основном, участвуют:

Легкие – ингаляционное воздействие;

Кожа – трансдермальное воздействие;

Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие.

трубок
Проводящая зона Z = 0-16
(трахея, бронхи, бронхиолы,

терминальные бронхиолы)
Транзиторная и респираторная зоны Z = 17-23
(дыхательные бронхиолы, альвеолярные
ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы)

В легких человека
600-800 миллионов
альвеол

мембраны Площадь мембраны – 70

- 140 м2 Толщина мембраны – 0,6-0,8 мкм альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен; альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ; макрофаги – 6% клетки интерстиция – 37%

(паров) и аэрозолей. Факторы, определяющие

легочную резорбцию инертных в химическом отношении газов (конвекция, растворение, диффузия) - градиент концентрации альвеолярный воздух-кровь - растворимость в крови (Кр= Скр/ Са.в. CCl4=0,6; CHCl3=0,8; C2H5OH=150) - интенсивность дыхания - интенсивность кровотока Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей (конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз) - концентрация аэрозоля - размер частиц - интенсивность дыхания

15% от массы тела; площадь: 1,5 – 2 м2; толщина:

0,8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм

Пути поступления:
- трансэпидермально
- трасфолликулярно
- трансгландулярно

Факторы, влияющие на
резорбцию:
- липофильность
- агрегатное состояние
- дисперсность аэрозоля
- площадь
- анатомическая область
- интенсивность кровотока

Усиливают резорбцию:
механические повреждения,
мацерация, раздражение,
органические растворители

содержимого отделов ЖКТ
неодинаковая площадь всасывающей поверхности
количество и качество пищи,

принятой вместе (до, после) с токсикантом

поступление его в ткани, его
кумуляция и депонирование.

Транспорт веществ кровью
осуществляется:
- в свободной форме
- в связанной форме
(альбумины, гликопротеиды,
липопротеиды)
- адсорбированными на
мембранах эритроцитов

Две фазы распределения

I. Динамическое распределение
(определяется интенсивностью
кровотока)
II. Статическое распределение
(определяется свойствами
токсиканта и органа)

к снижению содержания токсиканта в

организме.
Она включает процессы:
биотрансформации ксенобиотика и его
экскреции (выведения).

Органы экскреции:

Почки;
Легкие (для газов и летучих соединений);
Печень;
Слизистая оболочка ЖКТ;
Кожа и ее придатки.

выводятся продукты обмена веществ,

многие
ксенобиотики и продукты их метаболизма.

В почках человека 3-4 миллиона нефронов
Нефроны: корковые и юкстамедулярные
Нефрон состоит из: - клубочка,
- проксимального извитого канальца,
- петли Генле,
- дистального извитого канальца

реабсорбция

Канальцевая секреция

Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков)
Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы,
аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др.
- пассивная обратная диффузия всех липофильных
веществ, неионизированных молекул кислот и
оснований
Секреция: - органические кислоты и основания

процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную

для скорейшей экскреции.

Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков:
(цитозоль, гладкий ЭПР)
Фаза окислительной, восстановительной,
гидролитической трансформации молекулы
II. Фаза синтетических превращений (конъюгации)
(фаза истинной детоксикации)

смешанной функции (ОСМ)
микросомальные флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО)
гидропероксидазы
цитозольные алкоголь и

альдегиддегидрогеназы
флавопротеинредуктазы
эпоксидгидролазы

Основные ферменты второй фазы метаболизма
ксенобиотиков

УДФ-глюкуронозил трансфераза
сульфотрансфераза
ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза
глутатион-S-трансфераза
цистеинконъюгирующие лиазы

организма, пол, возраст, состояние питания.
Экзогенные факторы:
- повреждение

структур, метаболизирующих
ксенобиотики (гепатэктомия, адреналэктомия,
кастрация);
- химические вещества, способные вызывать
индукцию (усиление) метаболизма или ингибирование
метаболизма;

Биологические последствия биотрансформации

ослабление или полная потеря биологической активности (токсичности);
изменение биологической активности (исходное вещество и продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но действуют на различные биомишени);
усиление токсичности или появление новых свойств (токсификация, биоактивация, летальный синтез).

полуэлиминации
T 1/2 = ln2/Kel = 0,693/Kel

Объем распределения

VD = D/C0

Площадь под кривой ППК

Квота резорбции (биодоступность)
QR = ППКn /ППКв/в

Общий клиренс Cl = D/ППК

Токсикокинетические характеристики
веществ изучаются экспериментально
на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.

С0