Занятие 7. Наследственные заболевания, характерные для Чувашской Республики

наследственные заболевания:
Аутосомно-доминантные заболевания
вульгарный ихтиоз 1:3148, Моргаушский район
ладонно-подошвенная кератодермия 1:13917, Моргаушский

район
нейрофиброматоз 1:11497, Марспосадский район
нейросенсорная тугоухость – только наследственная моторно-сенсорная нейропатия 1:17628
брахидактилия, тип В 1:22035,
гипохондроплазия 1:23780,
постаксиальная полидактилия 1:33052,
доминантная олигофрения 1:33052,
эктрадактилия 1:37774,
врожденная катаракта 1:44070,
моторно-сенсорная нейропатия, Цивильский район
экзостозная хондродисплазия 1:44070,
синдромы Элерса-Данло 1:37774,
синдром Марфана 1:26442
арахнодактилия с деформацией пальцев 1:37774, Чебоксарский район

катаракта 1:17628,
микроцефалия с олигофренией 1:22035,
микрофтальм с микрокорнеа 1:44070,
врожденный гипотиреоз 1:23780,
гипофизарный

нанизм 1:24319
ихтиозиформная эритродермия 1:37774.

т.е. с распространенностью 1:50000 мужчин и чаще, выявлено 6 заболеваний:
олигофрения

1:6610,
гемофилия А 1:22035,
ихтиоз 1:26442,
наследственная моторно-сенсорная нейропатия,
нистагм и хореодермия с распространенностью 1:44070.

(татары)
Фенилкнтонурия
Гипотрихоз (марийцы)
Особенности наследственных заболеваний у чувашей

хромосоме.
Клинически заболевание характеризуется отсутствием замещения волос плода, которые, как

правило, выпадают вскоре после рождения ребенка. Волосы на голове таких новорожденных мягкие, шерстистые, короткие (их средняя длина – 4–5 см), встречаются многочисленные участки алопеции.
У взрослых больных в периоде полового созревания наблюдается некоторое прогрессирование выпадения волос на голове. В подмышечных впадинах и на лобке волосяной покров вырастает скудным. На теле пушковые волосы практически отсутствуют. Гипотрихоз имеет место и в области бровей и ресниц. Вместе с тем отсутствует поражение других производных эпидермиса, в частности зубов и ногтей, а также потовых желез, что дает возможность проводить дифференциальную диагностику НИГ и эктодермальной дисплазии, а также других заболеваний, при которых гипотрихоз является лишь одним из симптомов болезни.
Других клинических проявлений болезни не отмечается. Анализ популяционной частоты гена среди проскринированных здоровых индивидов (386 чувашей и 311 марийцев) показал, что частота гена среди марийского населения составила 1,91%, а среди чувашей – 2,72%. Были проведены картирование и идентификация гена, ответственного за развитие гипотрихоза в марийских и чувашских семьях с данным заболеванием. Показано, что гипотрихоз обусловлен мутацией в гене LIPH, картированном в локусе 3q27. Ранее не было известно, что этот ген принимает участие в развитии и росте волос человека. Ген LIPH экспрессируется в волосяных фолликулах и кодирует фосфолипазу, регулирующую продукцию биоактивных липидов.

составляет примерно 1:5300. НЭ – гетерогенная группа врожденных состояний, связанных

с повышенным объемом эритроцитарной массы крови. Относится НЭ к редким заболеваниям: в мировой литературе описано лишь небольшое число случаев этой патологии, которая характеризуется эритроцитозом, нормальным количеством лейкоцитов и тромбоцитов, увеличенной продукцией эритропоэтина (OMIM 263400). Заболевание обнаруживается преимущественно в детском и юношеском возрасте, и его основными клиническими проявлениями являются упорные головные боли, быстрая утомляемость, а у школьников снижение концентрации внимания и усвоения предмета в школе, одышка при умеренных физических нагрузках, кардиалгии, носовые кровотечения, боли в животе, не связанные с приемом пищи, тянущие боли в ногах, реже головокружения, нарушение зрения, парестезии. В 2002 г. Ang et al. при полногеномном скрининге образцов ДНК нескольких чувашских семей обнаружили сцепление локуса эритроцитоза с хромосомой 3р25. Исследование ДНК 34 больных и 40 их здоровых родственников из 14 чувашских семей, проведенное в лаборатории ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН показало, что все больные являются гомозиготными носителями мутации Arg200Trp в гене VHL. Популяционная частота носительства мутации Arg200Trp в гене VHL среди чувашей составила 1,84%, расчетная частота заболевания – 1:3000 человек. Определены популяционные частоты мутации Arg200Trp среди соседних с чувашами народностей Волго-Уральского региона. Для марийцев частота мутантного аллеля составила 0,87%, расчетная частота заболевания – 1:13150 человек, для удмуртов – соответственно.

генерализованный остеосклероз) – мутация гена TCIRG1, редко встречающееся наследственное заболевание,

характеризующееся системным склерозированием костей всего скелета, резким снижением плацдарма медуллярного кроветворения и, как следствие, развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных паренхиматозных органах.
 По литературным данным, заболевание встречается в различных популяциях мира с частотой 1: 100000. Среди наследственных заболеваний, регистрируемых на территории Чувашской Республики, генерализованный остеопетроз занимает особое место. Это, во-первых, обусловлено тем, что патология, хотя и относится к редким врожденным заболеваниям, однако на территории Чувашии встречается значительно чаще, чем в среднем по России. Во-вторых, заболевание наблюдается исключительно среди детей, родители которых относятся к коренной, чувашской, национальности. В-третьих, прогноз заболевания до настоящего времени остается неблагоприятным при традиционной патогенетической терапии и заканчивается летальным исходом в раннем детском возрасте.

и может встречаться как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рецессивным

типом наследования. Сегрегационный анализ, проведенный для чувашских семей с больными остепетрозом, показал, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сегрегационная частота составила 0,33±0,07 (границы сегрегационной частоты при 95% доверительном интервале от 0,202 до 0,497). Эпидемиологический анализ показал, что частота ОП среди чувашей – 1 больной на 3879 новорожденных. Каждый тысячный брак между чувашами – это брак гетерозигот.

клинической картины и установления динамики клинических признаков проанализированы данные о

48 пациентах с ОП. Анализ клинической картины заболевания у детей с ОП проводился согласно возрастным эпикризным срокам, принятым в педиатрической практике.
Диагноз ОП верифицируется преимущественно у детей I и II возрастной групп, что может свидетельствовать как о раннем проявлении выраженных клинических признаков данного заболевания, так и своевременной диагностике ОП в лечебно-профилактических учреждениях республики. При анализе данных о 48 больных с ОП диагноз заболевания установлен в течение первого полугодия жизни (90,9%), при этом в первые три месяца жизни – у 73,3% детей.

наблюдаемый в Чувашии ОП имеет прогредиентное течение. Уже со II

эпикризного срока (1-3 мес.) выявляются клинические, лабораторные и рентгенологические признаки поражения различных органов и систем организма.
Средняя продолжительность жизни больных ОП детей составляет 25,3 ± 3,9 мес. или примерно 2,1 года, а средняя выживаемость – 21,5 ± 3,8 мес. или –примерно 1,8 года. Ежегодно в Чувашской Республике погибает от 2 до 5 детей, больных ОП, и примерно в таком же количестве выявляются новые больные

своеобразный внешний вид, который рассматривается нами как отдельный симптомокомплекс, характерный

для ОП. Формируется большая, «тяжелая» на вид голова, брахицефалической формы череп, лоб «нависает» за счет сильно развитых надбровных дуг и седловидного носа. Прогрессируют гидроцефалия и гиперостозы черепа, нарастает диспропорция между лицевым и мозговым черепом с развитой венозной сетью и полнокровием подкожных вен головы, выраженными становятся такие симптомы, как экзофтальм, косоглазие, нистагм горизонтальный и реже – вертикальный, симптом «плавающих» глазных яблок. У больных прогрессирует гипертензионно-гидроцефальный синдром, синдром гипервозбудимости, синдром вегето-висцеральной дисфункции, миатонический синдром. Клиническая картина ОП у пациентов 7 – 12 мес. больше схожа с симптоматикой заболевания в III эпикризном сроке.

11q13.4-q13.5. Кодирует остеокластспецифичную а3 изоформу одной из субъединиц трансмембранного вакуолярного

АТФ-зависимого протонного насоса.
Профилактика – прерывание беременности при положительном результате рентгенологического обследования беременной.

и строении папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп (Pentose, 1971;

Гладкова, 1966). Современная дерматоглифика основывается на трех важных особенностях кожного узора: на индивидуальности, неизменности и возможности сопоставления. Многочисленные исследования в различных областях клинической медицины показали, что изменения дерматоглифики не являются патогномоничными для какой-то патологии, но метод дерматоглифики может быть использован в диагностике, так как совокупность ее параметров у здоровых и больных детей различна. Гребешковый узор пальцевых подушечек и ладоней получается по методу Комминса и Мидло. Исследуется общий гребневой счет, пальцевые узоры и их гребневая ценность, «ав» гребневой счет, расстояние «t» на ладонях, угол atd, наличие дополнительных узоров на тенаре и гипотенаре.

большого пальца,
К – косая, П – поперечная
Изменение угла t

при различных наследственных синдромах

и ориентации. Узоры изучают на отпечатках, сделанных на бумаге, после

нанесения на кожу типографской краски. На пальцевых подушечках имеются узоры трех типов: дуги (А – arch), петли (L‑loop) и завитки (W-whorl).
Для большинства узоров характерна дельта (трирадиус) – место схождения трех разнонаправленных папиллярных линий. Дуга представляет собой открытый, бездельтовый узор; петля – замкнутый с одной стороны, однодельтовый узор; завиток – полностью замкнутый, двухдельтовый узор. Иногда встречаются комбинированные сложные узоры. Количественным показателем узора является гребневый счет- число папиллярных линий между дельтой и центром узора. Гребневый счет дугового узора равен нулю. Узоры, аналогичные пальцевым, имеются и на ладонях – в области тенора и гипотенора и на II, III, IV и V межпальцевых промежутках.

вблизи браслетной складки расположен главный ладонный трирадиусt. Если соединить трирадиусы

a, d и t, то получим главный ладонный угол atd, который в норме не превышает 57°. На ладони различают три главные флексорные (сгибательные) борозды: борозды большого пальца, косая и поперечная. Иногда косая борозда сливается с поперечной в одну четырехпальцевую борозду(ЧПБ). Частота ее встречаемости в норме не превышает 5%. Совокупность радиальных петель на IV и V пальцах, четырехпальцевой борозды и главного ладонного угла свыше 60°-80° свидетельствует о врожденной компоненте наследственного заболевания.

это может быть завиток, петля и дуга.
А – дуга, самый

редкий узор. Могут быть простыми (плоскими), либо высокими (шаровыми). Узор состоит из непересекающихся гребней и проходит через всю пальцевую подушечку поперек.
L – петля, это полузамкнутый узор. Один конец закруглен (замкнут), другой – открытый. Таким образом, кожные гребни начинаются на одном краю пальца, идут к другому, закругляются и возвращаются снова туда, откуда начались.
W – завиток, папиллярные линии располагаются концентрически вокруг сердцевины узора.

A L W

А

L

W

в петли, двойные петли, двойные завитки, петля, переходящая в завиток).

Анализ этих узоров проводится индивидуально. Результаты работы оформляются в виде таблицы.

дактилоскопию объективными методами компьютерного анализа, например, дактилоскопическая программа «КИБЕРЪИНФОРМ» (СГМУ,

г. Томск).

медицинской генетике. Объектом цитогенетических исследований служа хромосомы (греч. chroma –

«цвет» и soma – «тело»; В. Вальдеер, 1888 г) – структурные элементы ядра клетки, заключающие в себе основную часть наследственной информации. В зависимости от функциональной активности и стадии клеточного цикла в составе хромосом ДНК может быть уложена с различной плотностью. События, развертывающиеся в клетке в процессе митотического деления протекают в закономерной последовательности и составляют пять сменяющихся стадий: интерфаза, профаза, метафаза, анафаза и телофаза. Митотические хромосомы образуются в клетке во время митоза, ДНК в них уложена чрезвычайно плотно. Благодаря этому обеспечивается равномерное распределение генетического материала между дочерними клетками при митозе. Интерфазные хромосомы (хроматин) активно участвуют в процессах транскрипции и репликации.

которая делит ее на две равных или неравных по длине

плеча – теломеры. Короткое плеча хромосомы обозначают литерой «p» , длинное – «q» . Выделяют метацентрические, субметацентрические и акроцентрические хромосомы.
Соматические клетки человека имеют постоянный двойной диплоидный (2n) набор хромосом или кариотип, который составлен из двух одинарных гаплоидных наборов (n), полученных от родителей. В соматических клетках человека диплоидный набор составляют 46 хромосом (22 пары аутосом и пара половых хромосом). Нормальный набор половых хромосом у женщин представлен ХХ и у мужчин – XY хромосомами. В половых клетках содержится гаплоидный набор хромосом.

Денвере (1960), Лондоне (1963) и Чикаго (1966). Хромосомы располагаются в

порядке уменьшения их длины. Все пары аутосом нумеруют арабскими цифрами от 1 до 22. Половые хромосомы обозначают латинскими буквами X и Y и при кариотипировании помещают в конце раскладки. Расположенные в указанном порядке, все аутосомы распределяются на семь групп, которые различаются между собой по длине и форме составляющих их членов и обозначаются буквами английского алфавита от A до G. В группе A (1–3) оказываются три пары самых крупных хромосом: 1, 3 – метацентрические хромосомы и 2 – субметацентрическая. Группа B (4–5) включает 2 пары длинных субметацентрических хромосом. Группа С (6–12) объединяет семь пар субметацентрических аутосом и не отличающуюся от них Х хромосому. В группу D (13–15) входят три пары акроцентрических хромосом, а в группу Е (16–18) – три пары субметацентрических хромосом. Группа F (19–20) содержит две пары маленьких метацентрических хромосом, группа G (21–22) – две пары самых мелких акроцентрических хромосом. Y хромосома выделяется как самостоятельная.

идентифицировать хромосомы по характерному для каждой пары чередованию светлых (эухроматин)

и темных (гетерохроматин) полос, расположенных симметрично в сестринских хроматидах (Париж, 1971).
Каждая хромосома дифференцирована на 2 типа различных районов, так называемые эу- и гетерохроматические районы. Эухроматические, активные районы – содержат весь основной комплекс генов ядра, т.е. участков хромосомной нити, дифференциально контролирующих развитие признаков организма. Гетерохроматические районы образуют дистальные и проксимальные участки хромосомной нити, а также входят в состав внутренних ее частей. Роль гетерохроматических районов хромосом, эволюционно закрепленных в их структуре, в настоящее время активно изучается.

включают в качестве обязательного этапа культивирование клеток в искусственных питательных

средах. Материалом являются лимфоциты периферической крови и пуповинной крови плода, фибробласты кожи и амниотической жидкости, клетки спонтанно абортируемых эмбрионов и зародышевых оболочек. Прямые методы применяются в тех случаях, когда необходим быстрый результат и имеется возможность получить препараты хромосом клеток, делящихся в организме. Источником таких клеток является костный мозг и клетки зародышевых оболочек. Основным объектом цитогенетического исследования прямыми и непрямыми методами являются стадия метафазы митоза и различные стадии мейоза. Метафаза митоза служит основным объектом для анализа хромосомного набора, т.к. именно на этой стадии возможна точная идентификация хромосом и выявление их аномалий.

у новорожденных детей и их родителей.
2. Олигофрения, задержка физического и нервно-психического

развития в сочетании с врожденными аномалиями.
3. Нарушение дифференцировки пола.
4. Первичная и вторичная аменорея.
5. Бесплодие.
6. Женщины со спонтанными абортами, привычными самопроизвольными абортами, мертворождением.
7. У родственников пробанда первой степени родства, который имеет структурные перестройки хромосом.

полового Х хроматина в интерфазных ядрах клеток буккального эпителия. Каждая

клетка содержит только одну генетически активную Х хромосому. Цитологическим проявлением неактивной Х хромосомы служит хроматиновая масса (тельце Барра), обнаруживаемая на периферии интерфазного ядра. По количеству телец Барра можно судить о количестве неактивных Х хромосом. Например, в используемых клетках женского организма (46,ХХ), при синдроме Клайнфельтера определяется 1 тельце Барра. В клетках мужского организма и в большинстве эпителиальных клеток при синдроме Тернера (45,Х0) половой Х хроматин отсутствует. Существует эмпирическое правило, согласно которому число телец полового хроматина равно числу Х хромосом минус 1 (В=Х–1).

(Q–метод) Y хромосома выглядит ярко флюоресцирующим скоплением хроматина. Пробы на

Х- и Y хроматин не должны служить в качестве абсолютно достоверных для диагностики при патологическом изменении половых хромосом. Окончательный ответ может быть получен только при анализе кариотипа пациента.
Показания для исследования полового хроматина:
1. Нарушение половой дифференцировки.
2. Подозрение на синдромы Шерешевского–Тернера, Клайнфельтера.
3. Аменорея.
4. Бесплодие.
5. Внутриутробное определение пола при Х–сцепленных заболеваниях.
Клинический полиморфизм хромосомных синдромов обусловлен различными аномалиями аутосом и половых хромосом. При хромосомных синдромах отмечается резкий дисбаланс генов, но общее влияние генома создает полиморфизм клинических признаков.

матерью одновременно; они составляют ~1% от всех родившихся (1 на

89 родов). Среди них различают монозиготных, или однояйцевых (М3, ОБ), и дизиготных, или разнояйцевых (ДЗ, РБ) близнецов. Среди родившихся близнецов 1/3 являются однояйцевыми и 2/3 – двуяйцевыми. Близнецовый метод заключается в изучении наследования признаков в парах монозиготных и дизиготных близнецов. Он базируется на трех положениях:
свойства и признаки организма определяются взаимодействием генотипа и среды;
монозиготные близнецы имеют идентичные (одинаковые) генотипы, а дизиготные – неидентичные (различные);
среда (условия жизни), в которой развиваются близнецы и под действием которой формируются признаки, может быть одинаковой и различной для одной и той же пары.
Монозиготными называются близнецы, которые образовались из одной зиготы (полиэмбриония), разделившейся на стадии дробления на 2 (или более) бласгомера. Из каждого бластомера образуется самостоятельный организм. Они генетически идентичны, одного пола. Среда жизни для М3 близнецов может быть одинаковой или различной.

близнецов одной пары – пара конкордантна.
М3 близнецы имеют разные условия

жизни. Близнецы могут быть сходны фенотипически (пара конкордантна) или различны по фенотипу (пара дискордантна – признак имеется у одного из близнецов). В данной ситуации все различия в проявлении признаков у одной пары близнецов обусловлены средой. Среди монозиготных близнецов высок процент конкордантных пар, поэтому их называют конкордантными.
Дизиготные близнецы возникают из разных зигот (полиовуляция), могут быть однополые или разнополые. Они генетически сходны между собой не более, чем обычные сибсы, рожденные в разное время. Различия между ними могут быть обусловлены как генотипом, так и факторами среды. При совместном воспитании ДЗ имеют общую среду жизни; в таком случае различия между близнецами внутри одной пары, в основном, связаны с неидентичными генотипами (дискордантные).

в развитии фенотипических особенностей человека, его морфологических, физиологических, биохимических признаков

и психологических свойств личности;
проявляемое (пенетрантности) и степени выраженности (экспрессивности) гена, детерминирующего тот или иной признак;
целесообразности того или иного медицинского (применение лекарственных препаратов при лечении, трансплантации) или психологического (использование системы тестов, методов воспитания) воздействия на человека;
нормы реакции отдельных признаков, т. е. модификационной изменчивости.

полисимптомного метода, основанного на анализе наиболее изученных моногенных признаков с

однозначной нормой реакции: цвет глаз, волос, форма носа, группы крови, лимфоцитарные антигены и др.);
сравнить пары близнецов по анализируемым признакам (качественным или количественным).

выявления метаболитов (нормальных или измененных) в крови, моче, изменение количества

которых наблюдается при некоторых энзимопатиях (ферментопатиях). Например, при фенилкетонурии увеличивается количество фенилаланина в крови, что является следствием неполного превращения фенилаланина в тирозин. Это происходит вследствие изменения активности фермента фенилаланингидроксилазы.
Метод моделирования наследственный болезней человека. Биологическое моделирование базируется на законе гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова. Зная мутантные линии животных по определенным признакам, можно создать модели наследственных болезней, которые встречаются как у человека, так и у животных. Созданные экспериментальные модели позволяют изучать механизмы возникновения, методы диагностики и лечения наследственной патологии (гемофилия, диабет, эпилепсия и др.).