Современная схема кроветворения. Регуляция гемопоэза

Максимова (1918), согласно которой все клетки крови происходят из единой

родоначальной клетки, морфологически напоминающей лимфоцит.
Подтверждение этой гипотезы было получено лишь в 60-е годы при введении смертельно облученным мышам донорского костного мозга. Клетки, способные восстанавливать гемопоэз после облучения или токсических воздействий, носят название «стволовых клеток»

Р
А О
В
Е
Т
В
О
Р
Е
Н
И
Я

клонами.
Размер индивидуального клона - 0,5-1 млн зрелых клеток
Продолжительность жизни клона

- не превышает 1 месяц, около 10% клонов существуют до полугода.
Клональный состав кроветворной ткани полностью меняется в течение 1-4 месяцев.
Постоянная замена клонов объясняется истощением пролиферативного потенциала стволовой кроветворной клетки, поэтому исчезнувшие клоны никогда не появляются вновь.
Различные гемопоэтические органы заселены разными клонами и только некоторые из них достигают такой величины, что оккупируют более чем одну кроветворную территорию.

между которыми весьма размыты, а между отделами содержится много переходных,

промежуточных форм.
В процессе дифференцировки происходит постепенное снижение пролиферативной активности клеток и способности развиваться сначала во все кроветворные линии, а затем во все более ограниченное количество линий.

находится на самом верху иерархической лестницы
II отдел - пул

поли - или мультипотентных стволовых кроветворных клеток (СКК)
СКК обладают уникальным свойством - полипотентностью, т. е. способностью к дифференцировке во все без исключения линии гемопоэза.
В клеточной культуре можно создать условия, когда возникающая из одной клетки колония содержит до 6 различных клеточных линий дифференцировки.

образуя сменяющие друг друга клоны более зрелых кроветворных клеток.
90% клонов

являются короткоживущими, 10% клонов может функционировать в течение длительного времени.
СКК обладают высоким, но ограниченным пролиферативным потенциалом, способны к ограниченному самоподдержанию, т. е. не бессмертны.
СКК могут проделать приблизительно 50 клеточных делений, поддерживают продукцию кроветворных клеток в течение всей жизни человека.

различным пролиферативным потенциалом.
Основная масса СКК находится в фазе покоя

G0 клеточного цикла, обладает огромным пролиферативным потенциалом. При выходе из покоя СКК вступает на путь дифференцировки, снижая пролиферативный потенциал и ограничивая набор дифференцировочных программ.
После нескольких циклов деления (1-5) СКК может вернуться вновь в состояние покоя, при этом их состояние покоя менее глубоко и при наличии запроса они отвечают быстрее, приобретая маркеры определенных линий дифференцировок в культуре клеток за 1-2 дня, тогда как исходным СКК требуется 10-14 дней.
Длительное поддержание кроветворения обеспечивается резервными СКК. Необходимость срочного ответа на запрос удовлетворяется за счет СКК, прошедших дифференцировку и находящихся в состоянии быстро мобилизуемого резерва.

на основе экспрессии ряда дифференцировочных мембранных антигенов.
Среди СКК выделены:

примитивные мультипотентные предшественники (CD34+Thyl+)
более дифференцированные предшественники, характеризующиеся экспрессией антигена гистосовместимости II класса (HLA-DR), CD38.
Истинные СКК не экспрессируют линейно специфические маркеры и дают рост всем линиям гемопоэтических клеток. Количество СКК в костном мозге - около 0,01%, а вместе с клетками-предшественниками - 0,05%.

колониеобразования in vivo или in vitro, поэтому иначе СКК называют

“колониеобразующими единицами” (КОЕ).
Истинные СКК способны к формированию колоний из бластных клеток (КОЕ-бластные). Сюда же относят клетки, формирующие селезеночные колонии (КОЕс).

Эти клетки способны полностью восстанавливать гемопоэз.

СКК дифференцируются в полиолигопотентные коммитированные клетки-предшественники, имеющие ограниченную потентность, так

как коммитированы (commit - принятие на себя обязательств) к дифференцировке в направлении 2-5 гемопоэтических клеточных линий.
Полиолигопотентные коммитированные предшественники КОЕ-ГЭММ (гранулоцитарно-эритроцитарно-макрофагально-мегакариоцитарные) дают начало 4 росткам гемопоэза, КОЕ-ГМ - двум росткам.
КОЕ-ГЭММ являются общим предшественником миелопоэза. Они имеют маркер CD34, маркер миелоидной линии CD33, детерминанты гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR.

родоначальными для одного ростка гемопоэза:
КОЕ-Г для гранулоцитарного,
КОЕ-М -

для моноцитарно-макрофагального,
КОЕ-Э и БОЕ-Э (бурстобразующая единица) - предшественники эритроидных клеток,
КОЕ-Мгкц - предшественники мегакариоцитов
Все коммитированные клетки-предшественники имеют ограниченный жизненный цикл и не способны к возвращению в состояние клеточного покоя.
Монопотентные коммитированные предшественники экспрессируют маркеры соответствующей клеточной линии дифференцировки.

кровь и возвращению в костный мозг, что получило название “homing-effect”

(инстинкт дома). Именно это их свойство обеспечивает обмен кроветворных клеток между разобщенными кроветворными территориями, позволяет использовать их для трансплантации в клинике.

зрелые клетки всех 8 клеточных линий, начиная с бластов, большинство

из которых имеют характерные морфоцитохимические особенности.

В минуту в кроветворных органах образуется более 30 млн клеток.

В течение жизни человека - около 7 тонн.
По мере созревания, образующиеся в костном мозге клетки, равномерно поступают в кровеносное русло.
Эритроциты циркулируют в крови - 110-130 суток, тромбоциты - около 10 суток, нейтрофилы - менее 10 ч.
Ежедневно теряется 1х10¹¹ клеток крови, что восполняется «клеточной фабрикой» - костным мозгом. При повышении запроса на зрелые клетки (кровопотеря, острый гемолиз, воспаление), производство может быть увеличено в течение нескольких часов в 10-12 раз.
Увеличение клеточной продукции обеспечивается гемопоэтическими факторами роста

пулу СКК.
Стволовые кроветворные клетки стромозависимы и воспринимают короткодистантные стимулы,

получаемые ими при межклеточном контакте с клетками стромального микроокружения.
По мере дифференцировки клетка начинает реагировать на дальнедействующие гуморальные факторы.
Эндогенная регуляция всех этапов гемопоэза осуществляется цитокинами через рецепторы на клеточной мембране, посредством которых про водится сигнал в ядро клетки, где происходит активация соответствующих генов.
Основными продуцентами цитокинов являются моноциты, макрофаги, активированные Т -лимфоциты, стромальные элементы - фибробласты, эндотелиальные клетки и др.

(процесс коммитирования), они выходят из состояния покоя (Go - фаза

клеточного цикла) и становятся коммитированными.
Это означает, что процесс стал необратимым и такие клетки, управляемые цитокинами, пройдут все стадии развития вплоть до конечных зрелых элементов крови.

для выживания СКК и их пролиферации,
для дифференцировки и

созревания более поздних стадий гемопоэтических клеток.
К ингибиторам (негативные регуляторы) пролиферативной активности СКК и всех видов ранних гемопоэтических предшественников относят :
трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β),
макрофагальный воспалительный белок (MIP-1α),
фактор некроза опухоли а (ФНО-α),
интерферон -а
интерферон -у,
кислые изоферритины,
лактоферрин
другие факторы.

и дальнодействующие для коммитированных предшественников и созревающих клеток.
В зависимости

от уровня дифференцировки клетки факторы регуляции делят на 3 основных класса:
1. Факторы, влияющие на ранние СКК:
фактор стволовых клеток (ФСК),
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г - КСФ),
интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12),
ингибиторы, которые тормозят выход СКК в клеточный цикл из состояния покоя (MIP-1α, TGF-β, ФНО-α, кислые изоферритины и др.).
Эта фаза регуляции СКК не зависит от запросов организма.

линейно-специфические факторы, которые поддерживают пролиферацию и созревание коммитированных предшественников и

их потомков:
эритропоэтин,
тромбопоэтин,
колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ),
ИЛ-5.
Один и тот же ростовой фактор может действовать на разнообразные клетки-мишени на различных этапах дифференцировки, что обеспечивает взаимозаменяемость молекул, регулирующих гемопоэз.

начинает дифференцировку только после взаимодействия с факторами роста, но в

выборе направления дифференцировки они не участвуют.
Содержание цитокинов определяет количество продуцируемых клеток, число проделываемых клеткой митозов.
Так, после кровопотери снижение рО2 в почках приводит к усилению продукции эритропоэтина, под действием которого эритропоэтинчувствительные эритроидные клетки - предшественники костного мозга (БОЕ-Э), увеличивают на 3-5 число митозов, что повышает образование эритроцитов в 10-30 раз.
Число тромбоцитов в крови регулирует выработку фактора роста и развитие клеточных элементов мегакариоцитопоэза.
Еще одним регулятором гемопоэза является апоптоз - запрограммированная клеточная смерть