α-synuclein and PD. Что NKA делает здесь?

примерно 14 кДа).
Выделяют три домена:
N-конец (1-60): представляет из себя последовательность,

которая скорее всего является альфа-спиралью. Имеет мотив KTKEGV, который возможно отвечает за связывание с липопротеидами.
Центральный участок (61-95): гидрофобный регион, который вовлечен в агрегацию альфа-синуклеина.
C-конец (96-140): богат отрицательно заряжеными АК и пролином, похоже не имеет какой-то четкой структурной организации.
Функции: неизвестны (способен N-концом связываться с мембранами, существует теория, что структурно связывается с мембраной только при определенной ее кривизне – такой как в эндоцитозных пузырьках).

увеличивается.
Что происходит раньше:
Вначале происходит нарушение в клетке и это приводит

к образованию неправильно связанного α-syn?
Напротив, высокая концентрация α-syn приводит к дисфункции клетки.

том, что у пациентов, которым пересадили нейроны 10-15 лет назад,

обнаружили тельца Леви в клетках внесенных нейронов. WTF, как такое возможно?
К тому времени существовало предположение о том, что α-syn может передаваться из клетку в клетку. Но… как?
Предположение Braak: существует 6 стадий болезни Паркинсона:
1. α-syn в обонятельных луковицах или блуждающем нерве (источник в дых.путях или в гастроотделах).
2. Уже в продолговатом мозгу. Симптомов нет.
3. Патология прогрессирут из ствола мозга, но еще субкортикальная. Первый вход в черную субстанцию.
4. Потеря клеток очевидна, первые симптомы.
5-6. Проникновение в неокортекс, массовая гибель нейронов черной субстанции, все плохо!

и слюне, в культуральной жидкости от культивируемых клеток.
То есть… он

выходит! Из клеток! Но… как?
Экзоцитоз
Экзосомы
Смерть клетки

подсаженными нейронами к человеку), показывающих что альфа-синуклеин может попадать в

другие клетки.
2009 год. Desplats, P. et al, PNAS. GFP-labeled mouse cortical neuronal stem cells were injected into the hippocampus of transgenic mice expressing human α-syn under the control of the Thy- 1 promoter. Four weeks after transplantation, 15% of the grafted cells exhibited human α-syn immunoreactivity.
2011 год. Hansen et al., J. Clin. Invest. In a separate study, 5% of fetal post-mitotic dopaminergic neurons grafted into the striatum of mice over- expressing human α-syn, exhibited human α-syn immunoreactivity 6 months after transplantation, thus confirming the transfer of human α-syn from host-to-graft in vivo.
In addition, host-to-graft transmission of human α-syn has also been reported in rats (Kordower et al., Neurobiol. Dis.2011).

– неплохо было бы про это рассказать в дальнейшем.
Эндоцитоз. Но

не очень понятно каким образом белок попадает в цитоплазму.
Прямое проникновение через мембрану. Транспортер. Тут еще должна быть куча безумных идей.

about the prion-like hypothesis for the spreading of aggregated α-synuclein

in Parkinson disease? Prion. 2013 Jan-Feb;7(1):92-7.
Brundin P, Melki R, Kopito R. Prion-like transmission of protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Apr;11(4):301-7.
Dunning CJ, Reyes JF, Steiner JA, Brundin P. Can Parkinson's disease pathology be propagated from one neuron to another? Prog Neurobiol. 2012 May;97(2):205-19.
Recasens A, Dehay B. Alpha-synuclein spreading in Parkinson's disease. Front Neuroanat. 2014 Dec 18;8:159.
Bartels T, Choi JG, Selkoe DJ. α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation. Nature. 2011 Aug 14;477(7362):107-10.
Kahle PJ, Sugeno N, Skodras A. α-Synuclein oligomers pump it up! EMBO J. 2015 Oct 1;34(19):2385-7.