Патофизиология печени

функций печени.
Содержание лекции:
Этиология заболеваний печени;
Иммунные реакции при

патологии печени;
Синдром желтухи. Виды и лабораторная диагностика;
Патогенез и проявления цирроза печени;
Печеночная недостаточность. Причины и проявления;
Печеночная кома;
Лабораторные индикаторы повреждения печени.

липидов, углеводов, ферментов; депо витаминов, минералов).
Коррекция кислотно-основного состояния.

Экскреторная (образование и выделение желчи в кишечник)
Участие в пигментном обмене (превращение неконъюгированного билирубина в конъюгированный).
Барьерная (95% веществ с антигенными свойствами обезвреживается клетками Купфера, специфические защитные реакции осуществляются лимфоцитами печеночных лимфоузлов).
Детоксицирующая функция печени (обезвреживание токсических продуктов как эндогенного, так и экзогенного происхождения).

Структурно-функциональные особенности печени

и странах Западной Европы как причина смерти хронические гепатиты и

циррозы переместились с 10 на 5 место.
В мире насчитывается 3 млн больных хроническим гепатитом В ( 6-10% от общего числа хронических заболеваний печени).
Эпидемия наркомании также приводит к широкому распространению НВV и НВC –инфекции : от 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этим вирусом.
Материальные затраты на лечение очень велики ( в США в 1998 г. израсходовано 2.5 млрд $ на лечение больных алкогольным гепатитом)
Среди всех инфекционных болезней вирусные гепатиты остаются на 3 месте по распространенности.
По данным ВОЗ около 300 000 человек ежегодно заболевают гепатитом В.

грибы.
Токсическое поражение

печени – действие гепатотоксических веществ
(полициклические ароматические УВ, хлор- и фосфорорганические
пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяже
лых металлов, СCl4, токсины растительного происхождения (бледной поганки),
многие гепатотоксические ЛС: средства для наркоза (хлороформ), психотроп-
ные(аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, парацетамол),
АБ, противотуберкулезные препараты.
Физические воздействия – радиация, механические повреждения.
Алиментарные факторы – повышение потребления животных жиров, дефицит
липотропных факторов и белков.
Нарушение печеночного кровотока – локальное (тромбоз печеночной артерии,
воротной вены, цирроз печени) и системное .
Эндокринные расстройства – сопровождаются нарушением обмена веществ
(сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.)
Опухоли – первичные и метастазы.
Врожденные дефекты – аномалии развития печени (каверноматоз воротной вены),
нарушение метаболизма (гликогенозы), наследственные ферментопатии.
Аутоиммунные процессы в печени.

обычно липофильной природы;
влияние на гепатоцит активных продуктов метаболизма, образовавшихся в

результате биотрансформации препарата;
развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения гепатоцитов.

Механизмы клеточных повреждений типичны (ПОЛ, образование СР, гипоксия, изменения ферментных

систем и др.) . Иммунные механизмы ☞
При хронической и острой формах гепатита в крови выявляют повышенное содержание CD8+ Т-лимфоцитов, служащих супрессорами и обладающих цитолитическими свойствами.
В качестве антигенных детерминант, которые вызывают образование активированных Т-лимфоцитов, выступают вирусы, аутоантигены и гаптены. При поражении вирусом гепатита В возникают очаги иммунного цитолиза гепатоцитов, в которых персистирует вирус.
Индукцию цитолиза обеспечивают циркулирующие иммунные комплексы как гетерологичные, содержащие антиген вируса, так и аутологичные, образующиеся с включением печеночного аутоантигена — липопротеида, к которому вырабатываются АТ (IgG). Антитела фиксируются на поверхности гепатоцитов, а также индуцируют цитотоксичность нормальных лимфоцитов в отношении печеночных клеток. В зависимости от иммунного статуса пациента и характера возбудителя преобладают цитотоксические реакции или проявляется толерантность в отношении чужеродных антигенов.
Количество клеток, вступающих во взаимодействие с вирусом, определяет клиническое течение гепатита.

ОСТРЫЕ ГЕПАТИТЫ

диффузное инфильтративно-некротическое изменение
паренхимы печени.

Этиология

инфекционные

токсические

лекарственные

Пути передачи

Гепатиты А,Е

Гепатиты B,С,D

Кал, слюна

Кровь, сперма, слюна,
перинатальный.

гепатита С
алкоголь
-вирус гепатита Е
-вирус Энштейна-

Барра
-лекарства

-вирус гепатита D
-цитомегаловирус
-вирус Коксаки А и В
-лептоспироз
-хим. вещества
-токсины грибов

склер и
слизистых оболочек в результате отложения

желчных пигментов при их
увеличении в крови > 30-35 мкмоль/л.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ

Надпеченочная

Подпеченочная

Печеночная

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ

Жильбера

Криглера-Найяра

Дабина-Джонсона

его в прямой (связанный) билирубин посредством соединения первого с двумя

молекулами глюкуроновой кислоты.
Выделяясь в составе желчи, прямой билирубин в желчевыводящих путях и в верхних отделах тонкого кишечника под влиянием кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике — в стеркобилиноген. Уробилиноген, всасываясь в тонкой кишке, попадает в кровь системы воротной вены ☞ в печень, где захватывается печеночными клетками и подвергается энергозависимому ферментативному разрушению. В норме в моче уробилиногена нет. Часть стеркобилиногена, всасываясь в нижнем отделе толстой кишки, поступает в геморроидальные вены и далее по портокавальным анастомозам в систему нижней полой вены. Стеркобилиноген проходит почечный фильтр и выводится с мочой, где, окисляясь на воздухе, превращается в стеркобилин, придавая ей соломенно-желтый цвет.
Уробилиноген в норме полностью утилизируется печенью; появление его в крови является одним из ранних и высокоспецифичных признаков нарушения функции печени.

☞избыточное образование из гемоглобина непрямого билирубина, превышающее способность печеночных клеток

к его захвату и трансформации в прямой билирубин. В результате: 1) ↑ в крови непрямого билирубина и 2) признаки гемолитической анемии. При гемической гипоксии происходит частичное ограничение активности ферментов гепатоцитов, участвующих в глюкуронизации непрямого билирубина, что способствует развитию «непрямой» билирубинемии. Нарастает содержание стеркобилина в кале и моче (образование в печени прямого билирубина все же возрастает). Моча и кал имеют темный цвет. При этом уробилиноген появляется в крови.
«Проскакиванию» уробилиногена через печеночный барьер способствуют: 1) высокая концентрация пигмента в воротной вене; 2) обусловленное гипоксией ↓ активности ферментов, разрушающих уробилиноген в печени.

желтуха развивается из-за поражения гепатоцитов (чаще при вирусном гепатите или

токсическом поражении печени), сопровождающегося нарушением всех функций печеночных клеток. В зависимости от степени деструкции печеночных клеток и выраженности нарушения функции печени в целом различают три стадии паренхиматозной желтухи (преджелтушная, желтушная и стадия исхода).

поражения гепатоцитов, к которым относят:
утрату способности печеночных клеток к

ферментативному разрушению уробилиногена, поступающего по воротной вене, и развитию уробилиногенемии и уробилиногенурии;

«утечку» через поврежденную клеточную мембрану в кровь печеночных трансаминаз (аспартат аланинаминотрансферазы и др.);

снижение количества стеркобилиногена в испражнениях, так как способность гепатоцитов к трансформации непрямого билирубина в прямой вследствие падения активности глюкуронилтрансферазы начинает уменьшаться.

билирубина из непрямого. Поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую желчь не

только в желчные, но и в кровеносные капилляры. Это обусловливает, несмотря на снижение интенсивности синтеза прямого билирубина, появление его в крови и моче.
Появляются в крови и желчные кислоты (холемия). Этому способствует сдавление желчных капилляров отечными гепатоцитами, что затрудняет нормальную эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры.
Эти нарушения сопровождаются уменьшением поступления желчи в кишечник ☞происходит снижение содержания стеркобилиногена в крови и кале (моча светлеет, а кал может стать практически бесцветным).

способность захватывать из крови и трансформировать непрямой билирубин (НП) в

прямой. Уровень НП в крови начинает возрастать, а содержание прямого билирубина снижается. Поскольку последний в кишечник практически не поступает, из крови исчезает уробилиноген. В кале и моче отсутствует стеркобилиноген. Процесс может закончиться развитием печеночной комы и смертью.
Если патологический процесс ослабевает и больной начинает выздоравливать, все изменения желчного обмена возвращаются к уровню первой стадии и постепенно сходят на нет (при этом моча и кал начинают темнеть).

печеночных клетках в связи со снижением активности ферментов, ответственных за

захват, транспорт, связывание с глюкуроновой кислотой и экскрецию билирубина из гепатоцитов.
По этиологии эти желтухи обычно наследственные, но могут развиваться при длительном голодании, после введения рентгеноконтрастных, радионуклидных препаратов и других веществ, конкурирующих с билирубином за захват гепатоцитами.

захвата и транспорта непрямого билирубина из крови в гепатоциты (вследствие

генетического дефекта синтеза фермента). Отмечается гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина.
Синдром Криглера–Найяра развивается в результате дефицита глюкуронилтрансферазы. По этой причине в крови наблюдается возрастание концентрации непрямого билирубина.
Синдром Дабина–Джонсона возникает вследствие нарушения активности ферментов, участвующих в экскреции прямого билирубина через мембрану гепатоцита в желчные капилляры, т. е. прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь.

пузыря или его протока в ДПК. Нарушение оттока желчи сопровождается

↑ давления в желчных капиллярах, их перерастяжением, ↑ проницаемости стенок и диффузией компонентов желчи в кровеносные капилляры. При полной обтурации желчевыводящих путей ☞ разрыв желчных капилляров и выход желчи за пределы последних. Желчь, вступая в контакт с тканью, вызывает ее повреждение, проявляющееся в виде билиарного гепатита.
Для обтурационной желтухи типична манифестация двух синдромов: холемии и ахолии.

в крови всех основных компонентов желчи — желчных кислот (ЖК),

билирубина и холестерина. Ранний признак ☞ окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых оболочек, вызванное увеличением в крови содержания прямого билирубина. Выделение ПБ и ЖК с мочой придает ей «цвет пива» c желтой пеной. Так как количество стеркобилина в кале ↓, наблюдается обесцвечивание стула. Повышение в крови уровня холестерина приводит к его отложению под эпидермисом (ксантомы). Важный субъективный симптом холемии — кожный зуд (раздражение нервных окончаний ЖК).
Отмечаются также ⇓ АД и брадикардия, появление «сосудистых звездочек» (местное расширение мелких сосудов кожи под воздействием ЖК).
АГ объясняется снижением адренореактивности сосудов и сердца и падением базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием ЖК ⇑ тонус ядер блуждающего нерва. ЖК оказывают прямое тормозное влияние на синусный узел сердца.

дистрофией печеночных клеток, рубцовым сморщиванием и перестройкой нормальной архитектоники печени,

приводящей к образованию структурно-аномальных узлов.

Классификация по морфологической картине:

портальный
постнекротический
билиарный

Этиология:

следствие вирусных гепатитов
хронический алкоголизм
аутоиммунные гепатиты
нарушение метаболизма (гемохроматоз , недостаточность альфа-1-
антитрипсина, гликогенозы)
заболевания внутри- и внепеченочных желчных путей (первичные и вторичные
билиарные циррозы)

Так выглядит здоровая печень Так выглядит печень при циррозе

клеток
Спадение ретикулинового остова печени
Образование рубцов
Нарушение кровоснабжения прилежащих участков сохранившейся паренхимы

печени

Уцелевшие гепатоциты усиленно пролиферируют

Образование узлов

Сдавление окружающей ткани с проходящими в ней сосудами вплоть до
ишемического некроза

Нарушение оттока крови

Образование новых сосудистых анастомозов между воротной и печеночной венами

Кровь идет в обход сохранившейся паренхимы

Резко ухудшается кровоснабжение и приводит к новым ишемическим некрозам

Механизм «самопрогрессирования» - действие первичного патологического
фактора уже не обязательно.

пищевода, кардиального отдела желудка, передней брюшной стенки (голова медузы) и

геморроидальных вен.
Гепатомегалия и спленомегалия (результат затруднения оттока крови и региональной гипоксии). Отмечается нарушение функции селезенки по элиминации из крови и разрушению старых форменных элементов крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
Асцит. Происхождение связывают,
- с гемодинамическими, застойными явлениями в портальной системе;
- с гормональным фактором (депонирование крови в органах брюшной полости ведет к активации РААС и задержке натрия и воды в организме);
- с возможным дефицитом натрийуретического гормона, вырабатываемого печенью.

десен, подкожные петехии и кровоизлияния).
Диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипер-γ-глобулинемия), повышение активности

печеночных трансаминаз и концентрации прямого билирубина в крови, возрастание СОЭ.
Гипонатрийемия, гипокалиемический алкалоз.
Болевой синдром (дискинезия желчных путей или некроз печени).
Печеночная недостаточность (выраженная в разной степени) с гепатоцеребральным синдромом.

нескольких функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности

организма.

Виды печеночной недостаточности:

абсолютная и относительная (на фоне функциональных перегрузок)
тотальная (снижены все функции печени) и парциальная
малая НП (без энцефалопатии) и большая ПН (с энцефалопатией)

Патогенетические формы печеночной недостаточности:

Экскреторная (холестатическая)
Гепато-целлюлярная (при воспалении, дистрофии, некрозе печени)
Сосудистая (при нарушении местного или общего кровообращения)
Смешанная

Клинические формы:
острая и хроническая
с диффузным поражением печени или очаговым

Печеночные ☞ гепатиты вирусной природы, реже гепатиты, вызванные бактериями, спирохетами,

риккетсиями. Нередко причиной служат токсические гепатиты. К этой группе относятся также дистрофии (гепатозы), циррозы печени, камни, опухоли или воспаления желчевыводящих путей с выраженным холестазом.
Внепеченочные ☞ патологические процессы, локализующиеся вне печени: шок, коллапс, сепсис, ожоги, обширные травмы, хроническую сердечную или почечную недостаточность, белковое голодание.

барьерной функции печени.

Нарушения метаболический функций печени
при печеночно-клеточной недостаточности:
белковый

обмен
углеводный обмен
дисбаланс гормонов
жировой обмен
ослабление антитоксической функции печени
ослабление барьерной функции
токсемия

Слабость
Головокружение
Вегетативные расстройства
Ослабление детоксикационной функции печени
Обезвреживание НКБ

Жировой обмен

- нарушение синтеза и окисления триглицеридов, ФЛ, ЛП, ХС, ЖК и КТ.

В крови

Снижение содержания холестерина антиатерогенных форм ЛП

В кишечнике

Дефицит желчных кислот

развитие асцита
- диспротеинемия
снижение альбумино-глобулинового коэффициента
увеличение СОЭ
гипераминоацидемия

аминоацидурия
повышение содержания в крови аммиака
содержания в крови мочевины
нарушение синтеза важных факторов свертывания крови 1, 2, 5,7, 9, 10, 13.

Геморрагический синдром

уменьшение синтеза в печени трансферрина и транскобаламина,
витамина В6 и А.

протромбиновый индекс крови
Чем ниже

ПТИ, тем тяжелее патология печени.

Ослабление антитоксической функции печени

нарушение обезвреживания аммиака и
непрямого билирубина
появление эндогенных канцерогенов

- снижение

устойчивости к инфекции
- развитие аллергических, иммунных заболеваний

Токсемия

Клинические проявления и изменения в периферической крови:

лейкоцитоз
лихорадка
гемолиз эритроцитов
эрозии кишечника
почечная недостаточность
токсемический коллапс

печеночной недостаточности, когда на фоне интоксикации организма выявляются признаки выраженного

повреждения ЦНС (гепатоцеребральный синдром), а также других органов и тканей.
«Печеночной комы без печени не бывает» (если синдром уремии можно вызвать в эксперименте с помощью двусторонней нефрэктомии, то для развития печеночной комы необходима частичная сохранность функций гепатоцитов).
Различают три варианта развития печеночной комы: шунтовой, печеночно-клеточный и смешанный.

метаболиты
жирные кислоты
производные пировиноградной и молочной кислоты
аминокислоты
ложные

нейромедиаторы

Причины развития комы

может развиться на фоне:

тяжелого вирусного гепатита
токсической дистрофии
циррозе печени
при остром нарушении печеночного кровообращения
при травмах печени

ЛДГ, повышение содержания железа и витамина В12 в крови.
Холестаз: ⇑

уровня прямого билирубина, холестерина, повышение активности ЩФ, γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ), 5-нуклеотидазы.
Печеночная (продукционная) гиперазотемия: ⇑ сывороточного аммиака, общего аминного азота, ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), фенолов, индикана.
Недостаточность синтетической функции печени: ⇓ уровня альбуминов, холестерина, прокоагулянтов протромбинового комплекса, ⇓ активности холинэстеразы.
Поликлональная гаммапатия: ⇑ содержания в сыворотке крови общего белка, β-и γ-глобулинов, IgA, G, M, положительные осадочные коллоидные пробы.

обратное развитие болезни благоприятное
1. Инкубационный период (2-4 недели)
2.

Преджелтушный период (5-7 суток)

начинается внезапно; проявляется симптомами интоксикации и ООФ.
- в периферической крови: лейкопения, активности АлАТ, АсАТ,
нарушение пигментного обмена.

3. Желтушный период ( 5-7 суток)

появляется иктеричность склер
желтуха достигает максимума
при пальпации печень , гладкая, плотная.
в периферической крови: лекопения, лимфоцитоз, СОЭ до 18-24 мм/ч

4. Фаза обратного развития

- быстрое исчезновение биохимических и клинических признаков гепатита

лабораторий, отделений переливания крови, пациентов отделения

гемодиализа, больные иммуносупрессивными заболеваниями.

- особенность: аутоиммунное поражение печени

Серологические исследования при гепатите В:

Нbs Ag
Hbe Ag
Hbс Ag класса Ig М, позже Ig
ДНК НВV
ДНК-полимераза НВV

острого гепатита В
Инкубацоинный период (2-4 месяца)
Преджелтушный период (от 1 до

неск. дней)
- начинается постепенно с диспепсических расстройств и астеновегета-
тивного синдрома.
- в периферической крови: лейкопения, СОЭ, сорбит- и лактатДГ,
альдолазы.
Желтушный период – разгар болезни
- желтуха 12-16 дней - артралгия
- диспепсические нарушения - спленомегалия
- болевой синдром - внепеченочные признаки
- кожный зуд и геморрагические явления - брадикардия, гипотония
- увеличение печени - дистрофические изменения
- лихорадка миокарда и ЦНС

- в периферической крови: лейкопения, лимфоцитоз, иногда моноцитоз,
СОЭ, гипербилирубинемия,
маркеры цитолиза.

4. Реконвалесценция (с 3-4 недели)

алкоголя
имеет широкий спектр клинических проявлений
Клиническая картина:

анорексия, тошнота, рвота, диарея
лихорадка
гепатомегалия (80-100%)
асцит (30-60%)
«сосудистые звездочки»
пальмарная эмфизема
контрактура Дюпюитрена

Течение и прогноз алкогольного гепатита (осложнения):
- энцефалопатия
- асцит
- почечная недостаточность

Но к сожалению, на поздних стадиях АБП может прогрессировать даже при
воздержании от приема алкоголя.

гепатита.
В периферической крови:

- нейтрофильный лейкоцитоз с п/я

сдвигом
- повышение СОЭ
- лейкемоидные реакции
- билирубина
- аминотрансфераз
- гаммаглутаминтрансфераза – «потенциальный маркер алкоголизма»
(80-90%)
- альбуминов

Критерии достоверности диагноза: ДАННЫЕ БИОПСИИ ПЕЧЕНИ

алкагольный гиалин (тельца Маллори)
коагуляционный некроз гепатоцитов с инфильтратами из п/я лейкоцит.
центролобулярный некроз, часто со стеатозом