30 мин НУТРИТИВНАЯ ПОДДЕРЖКА В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (ПРОБЛЕМЫ и

Медицинский Университет им. акад. И.П.Павлова



НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии

О.В. Голощапов

ВЛАДИВОСТОК
2017

17 НОЯБРЯ, пятница

Данный материал предназначен только для медицинских работников

- для анестезиологов !!!

ЧЕМ?
КОРМИТЬ - ЗАЧЕМ?
ВОПРОС С ЧЕГО НАЧИНАТЬ?
ВОПРОС С СКОЛЬКО?
ВОПРОС И ЭТО

От чего лечили от того и умер?

ВОПРОС - А КАК ОБРАТНО?

ИДЕАЛЬНОЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ?

Вопрос КОРМИТЬ или НЕ КОРМИТЬ?

ВОПРОС КОГО?

КАК?

ЧЕМ?

КАКИЕ ПРОБЛЕМЫ?

РЕЗУЛЬТАТЫ?

ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТА
КОНТРОЛЬ
ОСЛОЖНЕНИЯ ИП
РЕЗУЛЬТАТ ИП

ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТА
ОСЛОЖНЕНИЯ ИП
ИП в ОРИТ

К ИП
РЕЗУЛЬТАТ ИП
ИП в ОРИТ

ИП
ИП в ОРИТ

2014 (%)
* Доминирующий синдром
Кто и что лечит?

ЖКТ
РТПХ печени
Отр.азотистай баланс
Септические осложнения
Энтеропатия
Диспептический синдром
Диарея
Болевой синдром
Тошнота
Рвота
Холестаз
НЕ ХОЧУ …
НЕ

Не ДОЛЖЕН …

Не получает адекватное питание естественным путем…

ВОПРОС - КОГО ?

Oncolog. 2011 Jul;(10):40-4. Early gastrointestinal complications of stem cell transplant -

J Med Assoc Thai. 2002 Nov;85 Suppl 4:S1191-8. Nutritional support in pediatric patients undergoing bone marrow transplantation. Isariyavuth V1, Suthutvoravut U, Chatvuttinun S, Chantraruksa V, Kasemsup R, Krasaesub S, Hongeng S.

Всем пациентам необходимо искусственное питание 
21 +/- 7,7 дней

ВОПРОС – КАК ДОЛГО ?

естественным путем…

ВЫЗЫВАЕТ ТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ,
ХОЛЕСТЕРИНЕМИИ
5-НЕ ВЫЗЫВАЕТ ГИПЕРГЛИКЕМИИ
6-МАЛЫЙ ОБЪЕМ
7-ПОДАВЛЯЕТ ВОСПАЛЕНИЕ
8-НЕ ВЫЗЫВАЕТ ИММУНОСУПРЕССИЮ
9-МОЖНО ВВОДИТЬ

хирургия 65
США (RL

Гипотрофия и БЭН перед ТКМ у 85% пациентов

Nutrition. 1989 Jan-Feb;5(1):27-30. Use of total parenteral nutrition in pediatric bone marrow transplantation.
Yokoyama S1, Fujimoto T, Mitomi T, Yabe M, Yabe H, Kato S.

*

*

В 70-80% случаев недостаточность питания не диагностируется и, следовательно, никакого ее лечения не проводится

У многих больных развивается в стационаре:
За 10 – 15 дней в стационаре до 60% больных, теряют 12 – 20% массы тела

потреблением энергии и белка и исходами в ОРиИТ

2772 пациентов на

ВЫВОДЫ:
Увеличение потребления энергии и белка, связаны с улучшением клинических исходов (р=0,014) и сокращение дней ИВЛ (р=0,003) у больных в критическом состоянии

Intensive Care Med. 2009 Oct;35(10):1728-37. doi: 10.1007/s00134-009-1567-4. Epub 2009 Jul 2.
The relationship between nutritional intake and clinical outcomes in critically ill patients: results of an international multicenter observational study. Alberda C, Gramlich L, Jones N, Jeejeebhoy K, Day AG, Dhaliwal R, Heyland DK.

А КАК В РЕАНИМАЦИИ?

парентеральное питание после ТКМ
Каждый ребенок получил: 1.14 +/- 0,4 г

Приживление произошло в
20 +/- 7,5 дней

Oncology. 2003;64(1):7-13. Total parenteral nutrition in bone marrow transplant: what is the appropriate energy level?
Forchielli ML1, Azzi N, Cadranel S, Paolucci G.

*

*

КОРМИТЬ – ЗАЧЕМ ?

(индекс Кетле), антропометрия
Лабораторные показатели: общий белок, альбумин, преальбумин, трансферрин, ретинол-связывающий

А ПОПРОЩЕ?

(22.7 x кг) + 495
10-18 (17.5 x кг) + 651
ОО (ккал)

Уравнение Сишо (Seashore) для детей до 15 лет:
ОО(ккал/сут) = (55 – 2 х возраст) х масса тела
Seashore J., 1984

УРАВНЕНИЕ ХАРРИСА-БЕНЕДИКТА (1919)

Используется после 15 лет, хотя многие специалисты применяют ее у детей старше 10 лет.
 Базальные затраты энергии (кКал/сутки):
 М = 66,473 + (13,7516 x М тела, кг) + (5,0033 x Рост) – (6,755 x возраст, годы)
Ж = 65,0955 + (9,5634 x М тела, кг) + (1,8496 x Рост) – (4,6756 x возраст, годы)

x Г x ФС

Постельный режим 1,1
Палатный режим

ФА – фактор активности

Отсутствует 1,0
Малые операции 1,2
Большие операции 1,3
Перитонит 1,4
Сепсис 1,5
Тяжелые травмы 1,6
Ожоги (до 30 %) 1,7
Ожоги (30-50 %) 1,8
Ожоги (50-70 %) 2,0

ФС - фактор стресса

ТФ – температ. фактор

t тела 380С 1,1
t тела 390С 1,2
t тела 400С 1,3

Гипотрофия

1 ст. -1,1
2 ст. -1,2
3 ст. -1,3

Палатный
режим-1,2

Сепсис-1,5

Гипотрофия у 85% пациентов

2 ст. -1,2

Если пациенты получали 104% от ОО - 70% теряли вес

Для поддержания массы тела после ТКМ необходимо минимум 128% от базовых значений

Nutrition. 1989 Jan-Feb;5(1):27-30. Use of total parenteral nutrition in pediatric bone marrow transplantation.
Yokoyama S1, Fujimoto T, Mitomi T, Yabe M, Yabe H, Kato S.

t тела 390С - 1,2

РТПХ-???

ВОПРОС - СКОЛЬКО?

БОЛЕЗНИ!»

ВЫСОКИМ РИСКОМ ЕЕ РАЗВИТИЯ


Европейское Общество Клинического Питания и Метаболизма
Перед проведением

ТЯЖЕЛАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПИТАНИЯ:
пациенты с индексом массы тела <18,5 кг/м2
пациенты с потерей массы тела более 5% за последний месяц

ВОПРОС КОГДА НАЧИНАТЬ?

А КАК В ХИРУРГИИ?

предоперационной подготовки, перед ТКМ
в периоде восстановления после ТКМ
после выписки

Характеристики
Гиперкалорическая смесь (1,5 ккал/мл)
Высокое содержание эйкозапентаеновой кислоты (1 г на флакон)
Высокое содержание белка (10 г/100 мл)
Увеличена доля жиров, снижена доля углеводов
Содержит пищевые волокна

Производится во флаконах по 200 мл
Вкусы
Тропические фрукты
Капучино

1 2000 ккал

80 гр.белка

Pittiruti et al. Clin Nutr. 2009;28:365-377.
2. Инструкции по медицинскому применению

750

ВОПРОС С ЧЕГО НАЧИНАТЬ?

Проведение ПП через периферический венозный доступ

Время стояния ЦВК

Время риска сепсиса

Летальность

Показания и правила к проведению парентерального питания в периферическую вену перед ТКМ

ПП на срок 5-7 дней
Время введения 5-7 часов/сут
Получают пациенты с питательной недостаточностью или высоким риском питательной недостаточности
Дополнение к ЭП

750

7,2
Гиперкапния pCO2 > 80 мм.рт.ст.
Анурия (при отсутствии диализа)
Гиперлактатемия >

КОРМИТЬ ВСЕГДА? КОРМИТЬ ВЕЗДЕ?

Грубые электролитные нарушения

http://humbio.ru/humbio/pronc/00087d2e.htm

Гиперволемия

Шок

Гипоксемия

Гиперволемия

Анурия

активная нутритивная поддержка
Лечебный рацион + дополнительное питание (смеси)
Возможность естественного питания?
Функционирование

Нарушено

Полное парентеральное питание

Частично нарушено

Сохранено

ЭЗП полуэлементными смесями + частичное ПП

ЭЗП полуэлементными смесями

> 5 дней - центральное

< 5 дней - периферическое

< 6 недель - назоэнтеральное

> 6 недель – наложение стомы

ДА

НЕТ

АЛГОРИТМ ВЫБОРА СПОСОБА
ПРОВЕДЕНИЯ НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКИ

Щербакова Г.Н., Рагимов А.А., Энтеральное питание в многопрофильном стационаре, 2006

смеси должны вводиться в том участке ЖКТ, где возможно их

Freka®

смеси в течение 20-30 минут несколько раз в день (50

БОЛЮСНОЕ ВВЕДЕНИЕ

смеси в течение 30-90 мин 3-5 раз в день;
введение основного

ПРЕРЫВИСТОЕ ВВЕДЕНИЕ

в течение 16-24 часов.
ПРЕИМУЩЕСТВА:
повышает толерантность к гипертоническим смесям;
повышает толерантность к

НЕПРЕРЫВНОЕ ВВЕДЕНИЕ

несколькими просветами
Педиатрические зонды Freka®

смеси в течение 20-30 минут несколько раз в день (50

БОЛЮСНОЕ ВВЕДЕНИЕ

смеси в течение 30-90 мин 3-5 раз в день;
введение основного

ПРЕРЫВИСТОЕ ВВЕДЕНИЕ

в течение 16-24 часов.
ПРЕИМУЩЕСТВА:
повышает толерантность к гипертоническим смесям;
повышает толерантность к

НЕПРЕРЫВНОЕ ВВЕДЕНИЕ

непроходимости) не является обязательным условием для начала энтерального питания в

Варианты решение проблемы

Mg++, К+ - поддержка мл/час

риск аспирации:
Головной конец кровати приподнят на 30-45о
Непрерывное введение питательной смеси
Прокинетики
Обработка

Риск аспирации

- уменьшает давление органов брюшной полости на диафрагму и облегчает вентиляцию нижних отделов легких

35о

- снижает гидростатическое давление в малом круге кровообращения и внутричерепное давление.

Варианты решение проблемы

для синтеза пуринов и пиримидинов; предшественник для синтеза других аминокислот
Синтез

Межорганный транспортер
азота (в виде аммония) и углерода (в виде глутамата)

ГЛУТАМИН

Регуляция КЩС:
субстрат для аммониогенеза в почках с потреблением Н+

Регуляция аминокислотного обмена

Регуляция гидротации клеток
Анаболическая стимуляция клеток

Ложкин С.Н., Тиканадзе А.Д., Тюрюмина М.И. Глутамин и его роль в интенсивной терапии. Вестник интенсивной терапии. 2003; 4: 64-69
Попова Т.С., Шестопалов А.Е., с соавт. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. М., «М-Вести», 2002
Furst P. et al. Glutamine dipeptides in clinical nutrition. Nutrition 1997. 13; 731-737
Hong R.W., Rounds J.D. et al. Glutamine preserves liver glutathione after lethal hepatic injury. Ann Surg. 1992; 215: 114
Souba W.W., Wilmore D.W. Gut-liver interaction during accelerated gluconeogenesis. Arc. Surg. 1985; 120:66

O=C-CH2-CH2-CH-COOH
| |
NH2 NH2

ФУНКЦИИ ГЛУТАМИНА В ОРГАНИЗМЕ

ВЫ ОПЯТЬ ПРО ДИПЕПТИВЕН?

5-10 г глутамина поступают ежедневно с белком пищи

Около 60 % всех свободных аминокислот в организме представлено глутамином

Концентрация в сыворотке крови 0,5-0,9 ммоль/л

в интенсивной терапии. Вестник интенсивной терапии. 2003; 4: 64-69
Souba W.W.,

ОБМЕН ГЛУТАМИНА
В ОРГАНИЗМЕ ПРИ СТРЕССЕ

дефицит глутамина
СТАНДАРТНОЕ ПП = ДЕФИЦИТ ГЛУТАМИНА
потребление ГЛУТАМИНА
энтероцитами 14 гр
иммунными

потребление ГЛУТАМИНА
энтероцитами > 14 гр
иммунными клетками > 4 гр
почками 4 гр
ИТОГО: > 22 гр

БАЛАНС
ГЛУТАМИНА
при ТПСКК

> -10-12 - …?
гр/сут

При стрессе связанном не с ТКМ

При стрессе связанном с ТКМ

Отрицательный баланс -10-12 гр/сут

Поступает с пищей 10-12 гр/сут

- основной источник бактериемии !!!
Байков В.В.
ДИПЕПТИВЕН – 2 мл/кг
13,5

А КАК ЭТО РАБОТАЕТ?

ВЫ ОПЯТЬ ПРО ДИПЕПТИВЕН?

на фруктозу-6-фосфат.
Гексозамины: компоненты гликопротеинов и аминосахаров очень важны для

ГЛУТАМИН
более 0,8 ммоль/л

ацетилгалактозамин

гликозаминогликаны
(слизь)

Гликопротеины
(соединительные комплексы)

ЖКТ 2 кг.
бактериальной массы

эндотоксин

уровень энергии не
возможно достичь одним ЭП1
 Осложнения, вызванные зондом

 Другие признаки нарушения толерантности (например, аспирация)

 Дисфункция ЖКТ (тошнота, рвота, диарея)

1 Dominioni et al,, 2003; ² Heidegger et al, 2007 & 2008; 3 Woodcock et al,, 2001;

100-200 мл/сут

Усвоение энтерального питания пациентами с ОРДС, СПОН ???

После инфузии 1000 мл энтеральной смеси, сброс по зонду составил 2000 мл

3 Heyland et al,, 2003
Комбинация ЭП и ПП способствует

ЭП для поддержки
функции кишки

ПП для полного покрытия
энергопотребностей

+

Тонкая кишка на 50%, а толстая кишка на 80% обеспечивает свою регенераторную трофику за счет внутрипросветного субстрата

Варианты решение проблемы

10мл/час

Глюкоза +

ЭП при ТКМ
СОЧЕТАНИЕ ЗОНДОВОГО И ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ

масс...

превышает 0,01–0,001 %.
США ежегодно регистрируется до 1 млн. случаев

Псевдомембранозный колит

Карев В.Е.

Карев В.Е.

Карев В.Е.

ИЗДЕВАЕТЕСЬ?
вводят пациенту через назо-еюнальный зонд
ПИТЬ НЕ НАДО!!!

+
Вес +
Бол.с/м +/-
ЦРБ

двух формах: 
2. Бутирины – эфиры глицерина и масляной кислоты (глицериды). 
Масляная

служить промоторами роста некоторых анаэробных бактерий
- оптимизируют рост и

- являются одним из факторов, обеспечивающих колонизационную резистентность пищеварительного тракта

- являются важным энергетическим субстратом для многих представителей нормальной микробиоты пищеварительного тракта, обеспечивая у них разнообразные ферментативные процессы

Масляная кислота в ИП – способствует восстановлению микробиоты

– нормализации моторики ЖКТ

дозе, что представляет собой минимальное суточное количество бутирата, которое производится

Интестамин содержит важный для кишечника источник энергии - бутират жирных кислот - в форме структурированного липида «Трибутирин».

Интестамин =Трибутирин= Масляная кислота

Препараты на основе КЦЖК (метабиотики)

Энергетическая плотность – 0,5 ккал/мл; Глутамин – 6 г/100 мл; Углеводы – 3,75 г/100мл; Трибутирин – 0,2 г/100 мл; витамин С
витамин Е
цинка сульфат
β-каротин

состояния)
Возможность сочетания с любым Энтеральным и Парентеральным питанием

Прямое терапевтическое действие

Фармаконутритивная поддержка больных с низкой кишечной толерантностью

Терапия тяжелых мукозитов

1 - способствует защите слизистой ЖКТ (глутамин)

2 - обеспечивает антиоксидантную защиту (селен, цинк, витамины С и Е и бета-каротин)

3 - не вызывает нагрузки ферментных систем

предотвращающего эту опасность
ТГран.
ω3 ж/кислоты
ω9 ж/кислоты
ω6 ж/кислоты ???

тканей
свободными радикалами
Активация тканевых
макрофагов
ЛПС-связывающие
белки (ЛПБ)
ЛПС+ЛПБ
A2
ФЕНОПТОЗ ?
ЗАПУСК ПРОГРАММЫ САМОЛИКВИДАЦИИ ОРГАНИЗМА? Лихорадка

Лейкотриен В2
· Простагландин Е2
Цитокины

· Интерлейкин-1
· Интерлейкин-6
· Интерлейкин-8
· Фактор некроза опух.
ПРОвоспалительные эйкозаноиды
Циклооксигеназа
Липоксигеназа
докозагексаеновая

Модуляция
воспаление

Текучесть

Ионные
каналы

Встраивание ω6 жирных кислот в мембраны клеток

B5
· Простагландин E1
· Простагландин E3
Цитокины

· Антагонист рецепторов

Модуляция
воспаление

ЭПК и ДНА замещают арахидоновую кислоту

ПРОТИВОвоспалительные эйкозаноиды

Встраивание ω3 жирных кислот в мембраны клеток

эйкозапентаеновой кислоты

докозагексаеновая кислота

Текучесть

Ионные
каналы

олеиновая кислота

ω-6
Элонгаза
Дигомо-
γ-линоленовая
C 20:3 ω-6
Δ-5-Десатураза
Арахидоновая
C 20:4 ω-6
Усиление
воспаления1,2
Включение в энергетический
обмен
Подавление воспаления3
Олеиновая
C 18:1 ω-9
ω-Линоленовая
C

Δ-6-Десатураза

Δ-6-Десатураза

Элонгаза

Элонгаза

Октадиеновая
C 18:1 ω-9

Мидовая
C 18:1 ω-9

Стеаридоновая
C 18:4 ω-3

Δ-5-Десатураза

Эйкозапентаеновая
C 20:5 ω-3

Эйкозатетраеновая
C 20:4 ω-3

Рисунок адаптирован из G. Wanten, et al. Immune modulation by parenteral lipid emulsions. Am J Clin Nutr 2007; 85:1171–84.
1. P. Calder. Long-chain n-3 fatty acids and inflammation: potential application in surgical and trauma patients. Braz J Med Biol Res 2003; 36(4):433-46.
2. P. Calder. Fatty acid metabolism and eicosanoid synthesis. Clinical Nutrition 2001; 20(4):1-5.
3. G. Cresci. Nutrition support for the critically ill patient. Boca Raton, FL:CRC Press; 2005:56.

ТяжелыйСепсис

РТПХ

КАКИЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ НУЖНЫ?

дыхательная недостаточность
Сердечная недостаточность
Потребность в диуретиках
Плохое заживление ран


Mann DL. Heart

должны получать внутривенную нагрузку жидкостью
Выбор есть!
Варианты решение проблемы
СМОФКабивен

ДН питание должно проводиться без жиров
Жировые эмульсии противопоказаны при ДН

У НЕГО ЖЕ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ…???

«МИФ есть вымысел, получивший признание всего общества»

Платон

БЖУ (ЭП и ПП) достоверно снижались:
- Частота нозокомиальных инфекций (р=0,034)

- Расход антибактериальных препаратов (р=0,001)

- Длительность ИВЛ (р=0,0028)

Совместное применение ПП и ЭП должно рассматриваться в качестве стратегии для улучшения клинических исходов у пациентов в ОРИТ

152 пациента ЭП

100% от расчетного БЖУ

60% от расчетного БЖУ

Optimisation of energy provision with supplemental parenteral nutrition in critically ill patients: a randomised controlled clinical trial.
Heidegger CP, Berger MM, Graf S, Zingg W, Darmon P, Costanza MC, Thibault R, Pichard C.

снижается на 40–43 %
сила дыхательной мускулатуры - на 58–63 %
показатель

D.F. Rochester, S.A. Esau (2002)

Нутритивная недостаточность оказывает влияние на дыхательную мускулатуру и ее функцию

ДА ОН И НЕ ПОХУДЕЛ !!!

risk factor for Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia. Faisy C, Candela Llerena M, Savalle

Дефицит энергии - менее 25 ккал/кг/сут. достоверно выше для  вентилятор-ассоциированной пневмони (Staphylococcus aureus) (р=0,01).

 Дефицит энергии является независимым фактором продленной ИВЛ

ИВЛ и нутритивная поддержка

Авраам Р.

НИКОЛАЙ К.

28 дней ИВЛ

Br J Nutr. 2009 Apr;101(7):1079-87. doi: 10.1017/S0007114508055669. Epub 2008 Sep
Impact of energy deficit calculated by a predictive method on outcome in medical patients requiring prolonged acute mechanical ventilation. Faisy C, Lerolle N, Dachraoui F, Savard JF, Abboud I, Tadie JM, Fagon JY.

Дефицит энергии (менее 1200 ккал/сут) самостоятельный фактор увеличения летальности пациентов на ИВЛ (P = 0.02).

Чем больше дефицит энергии, тем больше летальность (P = 0,003).

трансплантации стволовых клеток
Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Mar;20(3):430-4. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.554.

питания
Ночью ПП для
покрытия
энергопотребностей

ЕСЛИ . . .
. .

улучшение результата
Ускорение восстановления Снижение заболеваемости, осложнений Сокращение периода выздоровления
Kehlet H,

Ранняя мультимодальная реабилитация (ERAS)

Henrik Kehlet 1990 gg

Эх, ERAS,
еще ERAS!

- за 2 часа до операции

4. Углеводсодержащие жидкости до операции ↓

Что мы можем сделать до операции?

Ограничение приема пищи

Fearon KC, et al. Clin Nutr. 24: 466, 2005 Soop M, et al. Curr Opin Crit Care. 12: 166, 2006 Wind J, et al. Br J Surg. 93: 800, 2006

Что мы можем сделать интраоперационно?

Передозировка инфузии→ ↑кишечная непроходимость ↑длительность госпитализации

Дозированность инфузии

Сокращение сроков предперационного приема пищи

3. Применение пробиотиков

↓ инфекции, ↓проницаемость кишечника ↓время госпитализации. ↓ катаболизм. Не повышает вероятность расхождения швов.
Kehlet

Soop M, et al. Curr Opin Crit Care. 12: 166, 2006

Раннее кормление

Начало приема светлых прозрачных жидкостей через 2 ч после операции. Цель: > 800mL жидкости в день операции.
Прием твердой пищи через 4 часа.
Ограничение внутривенной инфузии с учетом энтерального потребления.

4. Использование прокинетиков

Patients. Chest 2006, 129:960-967.
Раннее послеоперационное питание
Более раннее появление самостоятельного стула

Beier-Holgersen and Boesby, Gut ,1996,39:833-835.

Влияние на клинический исход доказано

обычно дексаметазон 4 мг после индукции и ондансетрон 4 мг за

Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты

Kehlet H, Wilmore DW. Am J Surg. 183: 630, 2002 Kehlet H, Sawyer F. Fast Track Surgery, ACS Surgery: Principles & Practice

Профилактика пареза кишечника

Soop M, et al. Curr Opin Crit Care. 12: 166, 2006

Избегать: наркотиков, избытка инфузии Mg - поддержка Медикаментозная терапия: новый переферически действующий антагонист опиоидов (алвимопан) Продолжение кормления

обеспечение
По прогнозам в ближайшие 15–20 лет питательные смеси,
нутрицевтики и

Будут созданы новые питательные смеси, направленные на патогенетическое лечение конкретных заболеваний

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

К НУТРИТИВНОЙ ТЕРАПИИ!