Актуальные проблемы клиники и лечения болезни Альцгеймера

медицинских наук
заведующий кафедрой психиатрии и наркологии СЗГМУ им. И.И.

Мечникова

глупость» после апоплексии.
После описания в 1892 году P. Blocq и

Q. Masinesco сенильных бляшек, сенильная деменция была выделена из сборной группы деменций позднего возраста .
1894 г. Otto Binswanger выделил артерио-склеротическое поражение белого вещества мозга, его отличия от сенильной деменции и прогрессивного паралича.
Болезнь Альцгеймера была впервые описана A. Alzheimer в 1906 г. как своеобразное заболевание коры головного мозга, начинающееся в пресинильном возрасте и сопровождающееся развитием тотальной деменции с выраженными нарушениями высших корковых функций (афато-апракто-агностическая деменция). Причем A. Alzheimer выделил характерные нейроморфологические изменения: сочетание сенильных бляшек и характерных изменений нейрофибрилл.

гистопатологические исследования серого вещества головного мозга»
в 6-ти томах.

Описал субстрат

сенильного слабоумия, получившего в последствие его имя:

Внеклеточные сенильные (амилоидные) бляшки
Внутриклеточные нейрофибриллярные отложения (клубки)

частая причина деменций

95–99
Возрастные группы
Частота встречаемости болезни Альцгеймера в различных возрастных группах

и социальная активность отчетливо ограничены, сохраняется способность к самообслуживанию
Средняя

- трудности самообслуживания, необходим частичный уход
Тяжелая – полная утрата способности к самообслуживанию, необходим постоянный уход

деятельности с утратой ранее усвоенных знаний и практических навыков и

затруднением или невозможностью приобретения новых (отличать от олигофрении)
Деменция = нарушение памяти + хотя бы еще одной когнитивной функции (отличать от амнезии)
Когнитивная (познавательная) деятельность – функции мозга, отвечающие за рациональное познание мира и взаимодействие с ним. К основным когнитивным функциям относятся восприятие, память, мыслительная деятельность, речь, внимание, целенаправленные движения.

последовательности, абстрагирования
Речь Афазия

Целенаправленные Апраксия
двигательные навыки
Внимание Гипопрозексия

памятью
Объективные данные о нарушениях памяти
Сохранность общей когнитивной функции
Поддержание нормального уровня

ежедневной деятельности
Отсутствие деменции

NB!
У 6-25% пациентов с УКР деменция развивается в течение 1 года и у 55-70% - в течение 5 лет
AAN Guidelines

из следующих сфер
память (воспроизведение)

внимание
мышление (замедление)
речь (понимание, подбор слов)
обучение новому материалу

Сопровождается чувством страдания и нарушением обычной деятельности

Предшествует, сопровождает или наступает вслед за действием повреждающего фактора

Длительность не менее 2-х недель

Пика (фронтотемпоральная деменция)
Болезнь Крейтцфèльда-Якоба (губчатая энцефалопатия)
Болезнь (хорея) Гентингтона
Болезнь Паркинсона
ВИЧ-инфекция

(СПИД)
Черепно-мозговая травма (деменция боксеров, pugilistica)
Эпилепсия
Опухоль мозга
Другие (гипотиреоз, дефицит витамина В12 и т.д.)
Деменция при злоупотреблении ПАВ

С АЛЬЦГЕЙМЕРИЗАЦИЕЙ
ПЕРВИЧНО-ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
ПИКА-АЛЬЦГЕЙМЕРА СИНДРОМ

изменения.
При СД - в 77% - признаки БА
Изолированная СД -

в 17%

развивающаяся преимущественно в пресинильном возрасте, с малозаметным началом, неуклонным прогрессированием

нарушений памяти, интеллектуальной деятельности и высших корковых функций и приводящая к развитию тотального слабоумия с выраженными расстройствами высших корковых функций (речи, праксиса и оптико-пространственной деятельности) - афато-апракто-агностической деменции.

с амилоидным ядром
Альцгеймеровское перерождение нейрофибрилл с парно-скрученными филаментами
Амилоидная ангиопатия
Воспалительная реакция

микроглии

ранним началом. Синонимы: пресенильная деменция альцгеймеровского типа; болезнь Альцгеймера, тип 2
F00.1 Деменция

при болезни Альцгеймера с поздним началом. Синонимы: сенильная деменция альцгеймеровского типа; болезнь Альцгеймера, тип 1
* Атипичная болезнь Альцгеймера или деменция смешанного типа

анамнеза, клинического обследования и нейропсихологического тестирования (MMSE, ADAS-cog и др.)
Медленно

прогрессирующее снижение памяти и хотя бы одной
из когнитивных функций (внимания, мышления)
Отсутствие нарушения сознания (делирия и т.п.)
Начало в возрасте от 40 до 90 лет
Отсутствие системных заболеваний или иных церебральных расстройств, вызывающих синдром деменции

нарушение повседневной деятельности и поведения
Наличие сходных заболеваний у родственников,

особенно подтверждённых Прогрессирующее ухудшение когнитивных функций нейропатологическим исследованием
Признаки прогрессирующей церебральной атрофии, установленные при КТ/МРТ-исследований в динамике
Результаты дополнительных исследований : нормальный ликвор, отсутствие локальных знаков на ЭЭГ, наличие неспецифических изменений ЭЭГ – усиление медленноволновой активности, угнетение α-ритма

выраженной деменции
Проявление корковых очаговых расстройств уже на ранних этапах

болезни.
Длительная сохранность реакции пациента на болезнь и основных его личностных особенностей.
Относительно гомогенная клиническая картина на развернутом этапе деменции.

Болезнь Альцгеймера
(пресинильная деменция альцгеймеровского типа)

Нарушение высших корковых функций на фоне далеко зашедшей деменции
Общее

ухудшение высших корковых функций, которое редко достигает степени явных очаговых расстройств
Выраженные изменения личности и утрата критики к болезни уже на ранних этапах
Гетерогенная клиническая картина деменции

Сенильная деменция альцгеймеровского типа

Софронову А.Г. 2006)

I. Инициальная стадия (типы: очаговый (64%) и

амнестический)
I.1 Этап начальных проявлений (доклинический)
I.2 Этап сомнительной деменции (компенсированный)
I.3 Этап мягкой деменции (дифференцированный)
II. Стадия умеренной деменции (средней тяжести, клинически выраженных проявлений)
III. Стадия тяжелой деменции
IV. Стадия тотальной деменции (терминальная стадия, полный распад психической деятельности)

3 - легкая
2 - очень легкая
1 – начальная
Годы

от начала заболевания

0 5 10 15 20

Отсутствие психической
деятельности, речевой
и двигательной активности

Полная зависимость от окружающих

Необходимость в посторонней помощи

Когнитивные нарушения, заметные окружающим

Отсутствие субъективных и объективных
нарушений

Субъективная симптоматика, отсутствие заметных когнитивных нарушений

Легкий функциональный дефект - забывчивость

Стадии деменции (шкала общего ухудшения - GDS)

усвоения текущей информации
Нарушение функционирования в быту
Ажитация
Изменение ритма сна
Тотальная несостоятельность

в быту, в выполнении гигиенических навыков

MCI

Мягкая деменция MMSE 20–26

Умеренная деменция MMSE 10–19

Тяжелая деменция MMSE 0–9

Легние субъективные/объективные нарушения памяти
Нормальное функционирование

10 лет

1 год

Длительность (годы)

1 год 7 лет

памяти, трудности обучения и усвоения новой информации
трудности выполнения сложных бытовых

задач
ослабление и/или ухудшение мыслительных процессов
трудности ориентировки в пространстве
речевые (дисфазические) расстройства
изменения настроения или поведения

процессе трудовой деятельности.
31–15= 17+25= 32:4=
103–17= 10+6= 14х3=

букв
Раздельное написание букв в словах
Повторы элементов букв

слов, переход через строку, пропуски слогов
«Бегала лиса по полю,
увидели

ее собаки…»
«Бега–га–ла лиса…
… … собаки»

проявлений (признаков распада мнестико-индивидуальных функций и психической деятельности в целом)

Параноическая: на фоне прогрессирующего когнитивного дефицита имеют место бредообразование, и конфабуляторная продукция.
Пресбиофренная: сочетание прогрессирующего распада мнестико-интеллектуальных функций с повышенной рече-двигательной активностью и эмоциональной живостью, приподнятом настроении или сниженном постоянная готовность к конфабулированию.

Апраксия
Афазия
Агнозия
Алексия
Акалькулия
Аграфия

слова
Парафазии – проявление афазии в виде неправильного построения речи (вербальная:

употребление вместо отдельных слов других, не имеющих отношения к смыслу речи; литеральная: замена отдельных слогов или звуков другими, отсутствующими в данном слове, перестановка отдельных слогов, звуков в слове).
Эхолалия – автоматическое повторение услышанных слов (вариант моторных стереотипий).
Палилалия - стереотипное повторение одного и того же слова (двух-трех слов), часто в нарастающем или убывающем темпе. Отличается от персеверации тем, что повторяются слова независимо от их положения в фразе, а также тем, что повторяемы слова не всегда тождественны прототипу.
Персеверации – «застревание» в речи, устойчивое повторение какого-нибудь слова в письменной или устной речи (фразе) в неадекватном контексте.

Аспонтанность Апатия
Зрительные (реже слуховые) обманы восприятия
Эпизоды психомоторного возбуждения

Конфабуляторно-бредовые расстройства

нейропсихологических расстройств
Сосудистая деменция
быстрое начало и ступенеобразное прогрессирование
наличие острых и/или хронических

цереброваскулярных расстройств, сосудистых факторов риска
возникновение нарушений исполнительных функций на ранних стадиях заболевания
нейровизуализационные признаки сосудистого поражения головного мозга

нарушениями высших корковых функций и развитием тотальной деменции. На ранних

этапах возникают глубокие личностные изменения с аспонтанностью и оскудением речевой и двигательной активности или с дурашливостью и расторможенностью, а также стереотипные формы деятельности. В то же время, инструментальные функции интеллекта (память, внимание, ориентировка, счет и др.) долго остаются сохранными, хотя наиболее сложные стороны мыслительной деятельности (обобщение, абстрагирование, критика) нарушаются уже на начальном этапе развития болезни. Корковые очаговые расстройства также имеют определенные особенности. Преобладают нарушения речи, которые представляют собой не только обязательные, но и ранние проявления болезни. Наблюдается постепенное обеднение речи, снижение речевой активности до «кажущейся немоты» или появление речевых стереотипий, «стоячих оборотов», которые на поздних этапах болезни представляют собой единственную форму речевой продукции.

активности до «кажущейся немоты» или появление речевых стереотипий, «стоячих оборотов»,

которые на поздних этапах болезни представляют собой единственную форму речевой продукции.
Для поздних этапов болезни Пика характерно полное разрушение речевой функции (тотальная афазия), тогда как симптомы апраксии появляются довольно поздно и обычно не достигают степени тяжелого распада, характерного для болезни Альцгеймера. Неврологические симптомы (за исключением амимии и мутизма) обычно отсутствуют даже на отдаленной стадии болезни Пика.

впервые обнаружены немецким неврологом Фредериком Леви в 1912 году. Существует

два морфологических типа телец Леви:
Классические тельца Леви, встречающиеся в базальных ганглиях.
Корковые тельца Леви, скапливающиеся в коре височных и лобных долей мозга.
Классические тельца Леви представляют собой эозинофильные цитоплазматические нейронные включения, состоящие из плотного ядра, окруженного ореолом из радиально расходящихся нейрофибрилл шириной в 10 нанометров. Корковые тельца Леви имеют менее устойчивую форму и лишены ореола волокон. Главным компонентом скоплений является белок альфа-синуклеин.

выраженности когнитивных нарушений (в основном внимания), 2. преходящие зрительные галлюцинации, обычно

довольно яркие и детализированные, 3. паpкинсонизм (нарушение произвольных движений), не связанный с приемом пpепаpатов, имеющих нейролептические свойства.
Зрительные галлюцинации считаются отличительным признаком  деменции  данного типа от болезни Альцгеймера и сосудистой  деменции . Впрочем, для диагноза возможной  деменции   с   тельцами   Леви  достаточно сочетания  деменции  с одним из перечисленных признаков.

 Леви  (ДТЛ) – дегенеративное заболевание нервной системы, при   котором в

головном мозге обнаруживаются специфические внутpицитоплазматические включения. (Амилоидные бляшки и нейрофибриллы, как при болезни Альцгеймера, также присутствуют.) В отличие от корковой  деменции  типа болезни Альцгеймера,  деменция   с   тельцами   Леви  характеризуется как субкортикальная, с нейродегенеративными процессами в базальных ганглиях.
Долгое время они считались маpкёpами болезни Паpкинсона, но затем стали выявляться при заболеваниях альцгеймеровского типа.
Дальнейший анализ этих случаев показал, что они характеризуются рядом клинических особенностей, которые отличали больных от остальных исследуемых, поэтому было предложено pассматpивать такие случаи как отдельную форму, которая с 1995 года получила название « деменция   с   тельцами   Леви ».

(P.Perry и соавт., 1995).
1.Облигатный признак – прогрессирующее нарушение когнитивных

функций, достаточное по выраженности для того, чтобы препятствовать нормальным социальным и профессиональным функциям ( деменция ). Выраженное нарушение памяти не обязательно имеется на начальных стадиях, но очевидно на развернутых. Характерно наличие «лобно-подкоркового» компонента  деменции , например нарушение внимания, зрительно-пространственных способностей и др.
2. По меньшей мере, два из следующих признаков необходимы для диагноза вероятной  деменции   с   тельцами   Леви : а) колебания выраженности когнитивных нарушений, внимания, тревожности. б) повторяющиеся зрительные галлюцинации (подробные, детальные). в) паркинсонические двигательные расстройства (не связанные с приемом нейролептиков).
3. Дополнительные диагностические критерии: а) повторные падения б) преходящие потери сознания в) повышенная чувствительность к нейролептикам г) иллюзии д) галлюцинации других модальностей (не зрительные) 4. Диагноз  деменция   с   тельцами   Леви  маловероятен при наличии: а) связанной с перенесенным инсультом очаговой неврологической симптоматике или наличии соответствующих изменений при визуализации мозга. б) выявление каких-либо других заболеваний мозга или соматических заболеваний, достаточных для объяснения клинической картины.

различных видах деменций

цитоскелета
Утрата синапсов
Смерть нейронов
Нейроиммунная активация
Нейротрансмиттерный дефицит
Нейротрофическая дисфункция
Образование свободных радикалов
Цереброваскулярная дисфункция
Воспалительная реакция
Нарушение гомеостаза

кальция

Эксайтоксические реакции

Патонейрофизиологические механизмы

эксайтотоксических реакций
Антиоксиданты
Блокаторы кальциеых каналов
Противовоспалительная (нестероидная) терапия
Регуляторы циркадного

ритма

и др.)
Противовоспалительные препараты (индометацин, ингибиторы цикло-оксигеназы Cox-2, рофекоксиб, целебрекс)
Терапия эстрогенами

(17-алфа-эстрадиол)
Антиоксиданты (препараты селена, селегилин), Витамин Е – 1000 МЕ)
Ноотропные средства (Гинго-билоба, танакан, пирацетам)
Мемантин (Акатинол)
Нейротрофическая терапия (церебролизин)
Мелатонин
Вазоактивные препараты (ницероглин, сермион)
СИОЗС (флувоксамин)

медицины
В настоящий момент не доказана эффективность для:
Витамин E – Tabet

N et al. Vitamin E for AD. Cochrane Database Syst. Rev., 2003
Селегидин (избирательный ингибитор моноаминооксидазы - антиоксидант). Birks J. et al. Selegidine for AD. Cochrane Database Syst. Rev., 2003
Эстрогены – Mulnard RA et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate AD: A randomised controlled trial. AD Coopertive Study. JAMA, 2000; 283:1007-1015
Под вопросом?
НПВС – Stewart WF et al. I\Risk of AD & duration of NSAID use. Neurology, 1997; 48:626-632. Veld BA et al. Nonstaroidal antiinflamattory drugs and the risk of AD. N.Engl J Med.2001;345:1515-1521.

MEMA, НООДЖЕРОН, Химия.3,5-диметиладамантан-1-амин (3,5-диметил-трицикло[3.3.1.13,7]декан амин).
Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим

действием. Мемантин – потенциалзависимый, средней аффинности неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Блокирует глутаматные NMDA-рецепторы (в т.ч. в черной субстанции), тем самым, снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостратум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление ионизированного Ca2+ в нейроны, снижает возможность их деструкции. Оказывает нейромодулирующее действие. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию). Помимо действия на ЦНС мемантин влияет на эфферентную иннервацию. Улучшает ослабленную память, концентрацию внимания, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии, уменьшает спастичность, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга.

1-2 приема
20 мг в 1-2 приема
30 мг в 2 приема
1-я

неделя

со 2-й недели

действия
Глиатилин – предшественник АХЭ+нейропротектор
Галантамин – ингибитор АХЭ+модулятор

никотиновых рецепторов
Стимуляторы высвобождения ацетилхолина
Пиритинол
Пирацетам

диапазона, поэтому целесообразно назначение максимальной рекомендуемой поддерживающей дозы препарата

этапность терапии

от стартовой до поддерживающей дозы с периодом титрования 3-6 нед

пробная терапия - первые 3-6 мес - первоначальная оценка эффективности

контроль эффективности долгосрочной терапии должен проводиться каждые 6 мес

длительный – многолетний прием (при условии его удовлетворительной эффективности и переносимости)

ингибиторов АХЭ являются холиномиметические симптомы: обмороки, головокружения, тошнота, рвота, диарея,

замедление ЧСС
Частота побочных эффектов сопоставима с таковой у плацебо. Максимально они развиваются у 17% больных (сравни, ривастигмин – 50%)
Отмены из-за побочных эффектов редки (сравни, ривастигмин – 25% больных)
Отсутствует гепатотоксичность, редка анорексия и потеря веса. Снижение ЧСС всего 1,58 уд/мин (среднем)
Незначительное лекарственное взаимодействие
Не требуется снижения дозы и мониторинга при почечной и печеночной недостаточности
Противопоказания минимальны: детский возраст, беременность и гиперчувствительность
С осторожностью: при нарушениях ритма сердца, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических обструктивных заболеваниях легких

всего 2 шага!
5 мг
стартовая
доза
поддерживающая
доза
4 недели
10 мг
Наиболее удобное применение
среди

всех препаратов для лечения деменции, по мнению лиц, ухаживающих за пациентами с БА

и Экселона®

холинергического дефицита под влиянием Экселона
Глиальные

клетки

Адаптировано из Wright et al., 1993; Giacobini, 1997

АХ – ацетилхолин

АХЭ – ацетилхолинэстераза

БХЭ – бутирилхолинэстераза

Экселон повышает уровень ацетилхолина в головном мозге, ингибируя два фермента – АХЭ и БХЭ

Пресинаптический нейрон

БХЭ

час)
r=0.56
p

нейропсихологических тестов

Степень ингибирования АХЭ и БХЭ коррелирует с когнитивным улучшением при лечении экселоном

замещать АХЭ
БХЭ играет важную роль в прогрессировании БА
Ингибирование БХЭ повышает

уровень АХ при прогрессировании заболевания
Двойное ингибирование АХЭ и БХЭ имеет преимущества перед ингибированием только одной АХЭ
Ингибиторы АХЭ различаются по своим фармакологическим свойствам: Экселон является двойным ингибитором (АХЭ и БХЭ), с чем может быть связано его большее влияние на увеличение АХ в головном мозге, чем у других специфических ингибиторов АХЭ

1 Alzheimer’s Disease Management Council Clinical Consensus Panel-endorsed (from Effective Pharmacological Management of AD. Martin R. Farlow et al, 2007

легкая и умеренная (продолжение)

умеренная и средне-тяжелая (1)

и средне-тяжелая (продолжение)

эффекта ингибиторов ХЭ1
1 Данные по истощению эффекта Экселона минимальны

(в настоящее время более 100 пациентов находятся на непрерывной терапии в течении 5 лет без ослабления эффекта)
2 Перед заменой ИХЭ обязательно пересмотреть возможности коррекции терапии (уменьшение дозировки при непереносимости и увеличение – при снижении эффективности)