AKUT LÖSEMİLER VE KRONİK LÖSEMİLER

“weisses blut” (beyaz kan) nedeniyle ölen bir hasta tanımlamış ve

1847 yılında “leukemia” terimini kullanmıştır.
Gelişmiş ülkelerde akut lösemilerin %83’ünü ALL,% 17’sini AML oluşturmakta olup, insidansta bölgesel farklılıklar görülebilir.
Tanımlama
Kan kanseri
Kemik iliği kanseri
Beyaz kan hücrelerinin aşırı artışı ile karakterize neoplastik hastalıklar
Pluripotent kök hücrenin maturasyon / diferansiyasyon aşamalarında blok gelişmesi sonucu oluşan anormal proliferasyon

lösemiler normal miyeloid ve lenfoid ana hücrelerin hematopoezin spesifik bir

evresinde durması ve klonal büyümesi sonucu oluşan malign bir hastalıktır
Bu lösemik klon hücreleri hem normal kemik ilik hücre populasyonunu bastırarak ve yerini alarak, hemde ekstramedüller bölgelerde hematojen yayılarak akut lösemilere özgü tabloyu oluşturur.
Lösemi, klonal bir hastalıktır ve kök hücre dahil herhangi bir diferansiyasyon aşamasında oluşabilir
Malign hücre kendi kendine çoğalma kapasitesine sahip fakat olgunlaşamayan bir hücredir

hastaların yaşam süresine göre

Akut lösemi: İmmatür monoklonal hücrelerin (blast) proliferasyonu

ile karakterize lösemiler.
Kronik lösemi:Daha matür ve daha çok çeşitte (poliklonal) hücrelerin proliferasyonu ile karakterize lösemiler.

2-Köken aldığı hücre serisine göre
Myeloid lösemiler: Myelositer (granülositik) seriden köken alan.
Akut myelositer lösemi (AML,M1-M7)
Kronik myelositer lösemi (KML)
Lenfoid lösemiler: Lenfoid hücre serisinden köken alan
Akut lenfoblastik lösemi (ALL)
Kronik lenfositer lösemi (KLL)

Down sendromu
Fanconi anemisi
Bloom sendromu
Kronik klonal hematolojik hastalık
Kronik

myeloproliferatif hastalıklar
Myelodisplastik sendromlar
Paroksismal gece hemoglobinürisi
Aplastik anemi

Akut lösemiler

Epidemiyoloji
Görülme sıklığı: 3.4/100000/yıl
Medyan görülme yaşı: 60-65
Erişkinde; %80-90’ı AML, %10-20’si ALL
Erkek/kadın: 1/1

semptom ve bulguları.

-Ateş.
-Trombositopenik kanamalar.
B-Ekstramedüller infiltrasyon
bulguları:
-Lenfadenopati
-Splenomegali
-Hepatomegali
-Dişeti hipertrofis
-Deri infiltrasyonu
-Granülositik sarkom…..

Akut lösemiler

-Anemi
- Lökositoz-lökopeni
-Nötropeni
-Trombositopeni
-Hiperürisemi
-LDH yüksekliği
-Kemik iliği bakısında baskın blastik hücre sayısı
Hiatus lösemikus.

Laboratuvar

hem genetik hem de çevresel faktörlerin önemli rol oynadığı düşünülmektedir.

1-Genlerde oluşan değişiklikler (mutasyon, translokasyon):
2-Yüksek doz radyasyona maruz kalma: Özellikle 2. Dünya Savaşı’nda Japonya’ya atom bombası atıldıktan sonra bu bölgede yaşayanlarda lösemi görülme oranı artmıştır.
3-Kimyasal maddeler: Özellikle benzen gibi kimyasal maddelere maruz kalanlarda ve  sigara kullananlarda lösemi sıklığı artar.
4-Bazı doğumsal   hastalıklar: Down sendromu, Fanconi anemisi gibi kalıtsal hastalıklar ile miyelodisplastik sendrom, polisitemia vera gibi edinsel hastalıklarda  lösemi sıklığı artar.
5-Bazı kemoterapi ilaçları: lenfoma, yumurtalık kanseri, meme kanseri gibi hastaların tedavisinde kullanılan bazı kemoterapi ilaçları lösemi görülme sıklığını arttırır.
6-Virüsler

monoblast denen genç hücrelere dönüşür ve bunlar olgun hücrelere farklılaşamadıkları

için kemik iliğinde ve kanda birikirler. Bu hücreler lösemik hücreler olarak isimlendirilen ve görevlerini yapamayan, yani enfeksiyonlarla yeteri kadar mücadele edemeyen hücrelerdir. Bu lösemik hücreler kemik iliğinde ve kanda  kontrolsüz olarak cok hızlı arttıkça sağlıklı diğer hücreler de yeteri kadar üretilemezler ve görevlerini yapamazlar. Böylece trombositlerin azalmasıyla kolay kanamalar, olgun beyaz kan hücrelerin yapılamaması ile  infeksiyonlar ve ateş, kırmızı kan hücrelerinin eksikliği ile  kansızlık belirtileri olan halsizlik, nefes darlığı ve kolay yorulma ortaya çıkar.
Başlıca hastalık belirtileri;
ateş,
solunum sıkıntısı,
vücutta kolay morarmaların ve kanamaların olması,
peteşi adı verilen cilt altında noktasal kanama odaklarının görülmesi,
halsizlik veya çabuk yorulma,
istahsızlık ve kilo kaybıdır.

Akut Miyeloid Lösemi (AML)

Akut miyeloid lösemide, normal olgunlaşma süreci bozulur, blast hücreleri olgunlaşamaz, kemik iliği ile kanda birikmeye başlarlar. Nötrofil, monosit gibi olgun hücreler meydana gelemediğinden bağışıklık sistemi çöker .
Miyeloblastların anormal çoğalması sonucu kemik iliğinde eritrosit ve trombosit yapımı bozulur. Buna bağlı olarak anemi ve trombosit sayısında azalma meydana gelir.
Belirtiler Hastalık ,haftalar hatta günler içinde ortaya çıkar. Anemiye bağlı olarak halsizlik, çabuk yorulma, fiziksel aktivite sırasında nefes darlığı oluşur.Trombosit sayısı sıklıkla düşük olduğundan vücuttapeteşi ve ekimozlar gelişir, dişeti, burun kanaması meydana gelir. Ateşe, cilt, solunum yolu ve boğaz enfeksiyonlarına sıklıkla rastlanır, bazen diş etlerinde şişlik görülür.İştahsızlık sıktır, kilo kaybı görülebilir.
Tanı Kan sayımında anemi ve trombopeni sıktır. Lökosit sayısı artmış azalmış veya normal olabilir. Çevre kanından hazırlanan yaymada blastların görülmesi tanıyı kuvvetlendirir.
Kemik iliği biyopsisinde veya çevre kanı yaymasında blast sayısının %20’nin üzerinde olması akut lösemi tanısı koydurur.
Löseminin tipi (AML-ALL) ve AML’nin alt grup tayini, akım sitometrisi yardımıyla ve özel boyalarla boyanan kemik iliği biyopsisinin mikroskopik incelenmesi sonucu yapılır.

1-Akut Miyeloid Lösemi (AML)

blastların sitoplazmalarında tektük ince azürofil granüller seçiliyor. Auer çomağı içeren

bir miyeloblast göze çarpıyor (uzun ok).Trombositlerin varlığı hastada ağır bir trombositopeni bulunmadığına işaret ediyor. B) Bir eritrositte diseritropoez bulgusu olarak “Cabot halkası” görülüyor (kısa ok). Sitoplazmalarda gene az sayıda toz gibi azürofil granül var.

AML -M1. Olgunlaşma göstermeyen AML.

Her iki mikrofotoda da Auer çomaklı birer miyeloblast görülüyor (oklar).

Auer çomakları azürofil granüllerin bir araya gelmesiyle oluşur. Akar hücre ölçümünün hematoloji laboratuvarına girmesinden önce ALL/AML ayırımında azürofil granüller ve Auer çomakları büyük yardımcılarımızdı.Blastik hücreler arasında o dizinin birazcık daha olgun bir hücresinin bulunması da ayırıcı tanıda önemli idi. A’da blastlar arasında ortadaki miyelosit evresine doğru giden bir promiyelosite dikkat ediniz!

AML -M2. Olgunlaşma gösteren AML.

promiyelosit

A) Kİ’de sitoplazmaları bol granüllü atipik promiyelositlerden oluşmuş topluluk. B)

Sitoplazması çok sayıda, demetler halinde Auer çomağı içeren bir promiyelosit C) AML M3’ün seyrek rastlanan “mikrogranüler, hipogranüler” şeklinde granüller belli belirsizdir ve monosite benzeyen çekirdek genellikle iki lobludur. Granüllerin varlığı elektron mikroskopisi ile ortaya konabilir . D) Çok sayıda kaba sitoplazmik granül çekirdeği de örtmüş durumda (hipergranüler tip).

Değişik büyüklükte atipik miyeloblastların yanında monositoid çekirdekli blastik hücreler yer

alıyor (oklar). A’ da mitotik bir hücre var.

AML- M4. Akut miyelo-monositik lösemi.

uzun eksenine dikeydir. Çoğu kez çekirdek bir tarafıyla hücre kenarına

tutunmuştur. Diğer kenarları serbesttir. Çekirdeğin bu görünümü Fransız literatüründe bayrağa benzetilmiştir. Sitoplazmada vaküoller ve azürofil granüller bulunabilir. B) AML-M5. M5b (Akut monositik lösemi). Hücreler monosit yönünde farklılaşma gösterirler. Böbrek, fasulye biçiminde ya da lobüllü olabilen gevşek kromatinli çekirdeğin katlanması ya da kıvrılması karakteristiktir.

AML-M5) -Akut monoblastik,akut monositik lösemi .

M5a- Akut monoblastik lösemi

M5a- Akut monositik lösemi

A) Kİ’ de çeşitli olgunlukta atipik eritroblastlardan oluşmuş lösemi enfiltrasyonu

(küçük büyültme). Genç eritroblastlar büyüklükleri ile göze çarpıyor. En üstte çok çekirdekli büyük bir hücre var. Arada seyrek olarak miyeloid dizi hücreleri görülüyor. B) Beş çekirdekli, “dev” bir eritroblast (jigantoblast).

M6. Akut eritrolösemi(di Guglielmo sendromu)

koyu bazofilik boyanan, düzensiz kenarlı sitoplazmalarında tomurcuk şeklinde çıkıntıların bulunması

oldukça karakteristiktir. Bazofilik sitoplazmanın çekirdeğe komşu kısımları, tıpkı proeritroblastlarda olduğu gibi, daha açık boyanır. Büyük nükleoller içeren çekirdekler, blastik hücreler için kaba sayılabilecek bir kromatin yapısındadır.

AML M7. Akut megakaryositik lösemi.

azurofil cisimcik. Bu cisimler, azurofil granülasyonların anormal biçimidir ve akut

lösemilerin en belirgin özelliğidir

sonucu oluşur.
Artan lenfoblastların kemik iliğinde kan yapımını engellemesi nedeniyle anemi

ve buna bağlı olarak halsizlik, çabuk yorulma, hareketle artan nefes darlığı ve solukluk meydana gelir.
Trombositlerin sayısında yetersizliğe bağlı olarak, ciltte morluk oluşması(ekimoz ), toplu iğne başı büyüklüğünde kırmızı yaygın döküntüler(peteşi), burun ve diş eti kanamaları görülür.
Lenfoblastlar artışı bağışıklık sistemindeki hücrelerin yapımını bozduğu için yüksek sık ve fırsatçı enfeksiyonlar görülebilir. lenf bezleri, dalak ve karaciğerde birikmesine bağlı olarak bu organlarda büyüme saptanabilir (hepatomegali slenomegali,lenf bezi büyümeleri). Lenfoblastlardaki artış, kemik ağrılarına, solukluk,  baş ağrısı, iştahsızlık, bulantı, kusma ve kilo kaybına neden olur.
Kan sayımında tanı; anemi trombopeni sıklıkla .Periferik kan yaymasında ve kemik iliği değerlendirilmesinde blastların görülmesi tanıyı destekler.Kesin tanı için kemik iliği biyopsisi yapılması gerekir. Biyopsi örneği özel boyalarla boyanır ve akım sitometrisi ile incelenir. Kromozom anormalliklerinin tayini için genetik inceleme yapılır.

2-Akut lenfoblastik lösemi.ALL

%85- %89.Küçük,uniform,nukleus düzenli,dar sitoplazma,

yoğun nükleer kromatin nukleolus belirsiz
L2
%14Büyük, uniform değil, çekirdek düzensiz, nukleolus
belirgin Orta büyüklükte sitoplazma, dağınık kromatin
L3
%1 Büyük, uniform, koyu bazofilik ve vakuollü sitoplazma,
çekirdek düzenli, nukleolus var

tedavisi,idame tedavisi)
B-ALL tedavisinin aşamaları
İndüksiyon
İntensifikasyon, konsolidasyon) .Pekiştirme tedavisi .
İdame tedavisi.
Kök hücre

nakli (kemik iliği transplantasyonu)
Akut lösemilerin Destek tedavisi
Eritrosit süspansiyonu
Trombosit süspansiyonu
-Aferez trombosit
-Random trombosit
Taze Donmuş Plazma
Antibiyotik ve antifungal tedavi
SSS proflaksisi

IMF
MM vd plazma h hast.
Kemik iliği yetmezlikleri


Hemaglobinopatiler
Beta talasemi major
Orak

hücre anemi
Ciddi immun yetmezlik, Wiskott-Aldirich sendromu
Adrenolökodistrofi
Metakromatik lökodistrofi
Ailevi lökoeritrositik lenfohistiositozis

(multiklonal )hastalıktır.
Yıllık görülme sıklığı 1: 100000
En çok görüldüğü yaş

grubu 4 ile 5 dekaddır
E>K ,Tüm lösemilerin % 15’ini oluşturur
Etyolojisinde bilinen tek faktör radyasyondur
Kan Sayımı
•Lökositoz (>50000/mm3) ,Trombositoz
•Belirgin splenomegali
Periferik Yaymada;
•Myeloid öncüllerde (Promiyelosit,miyelosit,metamiyelosit,çomak gr, parçalı gr.) Eosinofil ve bazofillerde artış
Kemik iliğinde ;
•Hipersellüler ,Myeloid serinin her evresinde artış (Proeritroblast, myeloblast, promiyelosit, miyelosit, metamiyelosit,çomak gr, parçalı gr.) artış.
•Philadelphia Kromozomu (t 9;22) (q34;q11) Olguların >%95’inde pozitif.

Kronik myeloid lösemi(KML)
Hematolojik ve klinik Parametreler

bazofillerde artış
-Blast nadir
Kronik myeloid lösemi(KML)

kan ve/veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerde blast: % 10-19 (veya

%15-29)
•Tedaviden bağımsız dirençli trombositopeni (<100.000/mm3)
•Tedaviye yanıtsız trombositoz (>1.000.000/mm3)
•Dalak boyutlarında artma ve tedaviye dirençli beyaz küre sayısında artma
•Sitogenetik değerlendirmede daha önceden olmayan anormalliklerin saptanması (lokositoz, lökopeni,trombopeni.vb)
3-)Blastik Evre.
Periferik kan ve/veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerde blast > % 20 (veya %30)
•Ekstramedullar blast proliferasyonu %80 myeloid lösemi ,%15-20 lenfoid lösemi %5 bifenotipik lösemi

KML. Hastalığın seyri

Evreler

çalışılması
Yüksek doz imatinib veya 2. jenerasyon kemoterapi ajanları
Remisyon başarısı

veya devamı yetersiz
•Hematopoetik kök hücre transplantasyonu(kemik iliği nakli)
Başarı çok düşük .

KML Blastik Kriz – Tedavi
•AML veya ALL için uygun tedavi .
+
•Tirozin kinaz inhibitörleri .
+
•Hematopoetik kök hücre transplantasyonu.
Başarı en fazla %20.

LAP ve HSM ile karakterize yavaş seyirli kronik
lenfoproliferatif bir

hastalıktır
Kronik lenfoid lösemiler içinde en sık görülenidir
Erişkinde en sık görülen lösemi türüdür
Etyolojisi
Bilinmemektir İyonize radyasyonun suçlanmadığı tek lösemi tipidir
İlaçlar ve kimyasal maddeler de suçlanamamıştır
Ailesel birliktelikler KLL’de dikkati çekmiştir
Wiskott-Aldrich sendromu, Ataksia Telenjiektasia, organ tx sonra uzun süreli immünosupresyon.

parçalanmış lenfositler görülmektedir
Kronik lenfositer lösemi .Kemik iliğinde. Kemik iliğinin diffüz

olarak olgun lenfositlerle tutulumu görülmektedir

görülür E>K
Çoğu hasta tanı sırasında asemptomatik
Vakaların çoğu ( özellikle Evre

0 ) rutin kan testlerinde lenfositoz görülmesi ile tanınır
En sık FM bulgu simetrik, yüzeyel LAP .İleri evrelerde hepatomegali ve splenomegali
Prognoz
KLL’nin prognozu evresine göre değişir
Erken evrede 10-20 yıla uzayan bir sağ kalım olabilir
İleri evrelerde ise sağ kalım 2 yıla kadar düşmektedir İnfeksiyon ve KLL
İleri evrelerde immun yetmezlik, kemik iliği infiltrasyonu, kemoterapi veya hipersplenizmin neden olduğu nötropeniye bağlı enfeksiyonlar sıktır
Tedavi
Incurable
Kİ yetmezlik bulguları olmayan asemptomatik hastalarda tedaviye gerek yok
Semptomatik ve ileri evre hastalarda kemoterapi
Kemik iliği nakli(başarı %25)

Peteşi ve ekimozlar en sık görülen kanama şeklidir.
En sık

görülen kanama bölgeleri cilt, göz, burun, diş eti ve GIS kanamalarıdır.
Hayatı tehdit eden kanamalar GIS veya merkezi sinir sisteminde görülür.
Akut lösemide kanamalar yaklaşık olarak % 40 hastanın ölüm nedeni olarak kalmaya devam etmektedir.
Hematolojik malignitelerde kanama en sık olarak trombositopeniye bağlı görülmekle birlikte trombosit disfonksiyonu, DIC, karaciğer hastalığı veya vasküler defektlere bağlı olarak da oluşabilirler.

Lösemilerde komplike tablolar

1-Kanama

ve dispnenin temel sebebidir.
Aneminin yol açtığı semptom ve bulguların

ortadan kaldırılmasında eritrosit transfüzyonları kullanılmalıdır.
Massif splenomegalili hastalarda splenik radyoterapi anemiyi azaltabilir.
Uygulanabiliyorsa splenektomi genellikle daha etkili bir yaklaşımdır.
Eritropoetin malignitelerin yol açtığı anemiyi düzeltebilir.
En önemlisi altta yatan malignitenin tedavisidir.
3-Nötropeni
Nötropeni, genellikle ciltte, nazofarenkste ve kısmen barsaklarda normalde bulunan organizmaların yol açtığı enfeksiyonlar için hazırlayıcı faktördür.
Enfeksiyon riski ile nötropeni ağırlığı arasında ters yönde bir ilişki vardır. Nötrofil sayısı 1.000-1.800/mm3 arasında olan şahıslarda çok az enfeksiyon riski vardır.
Genellikle nötrofil sayısı 500 - 1.000/mm3 arasında olduğu zaman orta derecede risk vardır.
Nötrofil sayısı 500/mm3’den az olan şahıslar daha büyük riske sahip olup bu riskin düzeyi nötropeninin sebebi ve süresine bağlı olarak değişir.
Monositopeni, lenfositopeni veya hipogamaglobulinemiye eşlik eden nötropeni izole nötropeniden daha ciddidir.
Cilt ve mukozal membranların bütünlüğü, dokuların dolaşım yeterliliği gibi diğer faktörler de enfeksiyon riskini etkilerler

Lösemilerde komplike tablolar

ve trombozuna bağlı beyin ve akciğer küçük arterlerinin oklüzyonunun sebep

olduğu lökostaz sendromu gelişimi riski ile karşı karşıyadırlar.
Bu hastalarda ağır nörolojik ve pulmoner bulgularla karakterize bir akut sendrom gelişir..
Lökostaz sendromu hızla ilerleyici ve öldürücüdür. Ölüm sebepleri beyin kanaması ve solunum yetmezliğidir.
Periferik kan blastik hücre sayısı 100.000/mm3 ve üzerinde olan hastalarda acil tedaviye ihtiyaç vardır. Lökosit sayısının hızla azaltılmasını gerektirir.
Lökaferez lökosit sayısını % 20-60 oranında hızla ve emniyetle azalttığından lökostaz risklerini azaltabilir.
Lökaferez geçici bir yaklaşım olduğundan daima takiben etkin antilösemik tedavi başlanmalıdır.
5-Hiperviskozite sendromu
Hiperviskozite sendromu kan viskozitesinin yükselmesi ile oluşan semptom ve bulgular grubudur.
Baş ağrısı, baş dönmesi, dengesizlik, işitme kaybı, görme bozuklukları, retinal venlerde dolgunluk, retinal kanamalar, mukozal kanamalar ve konjestif kalp yetmezliğidir.
Lökosit sayısının artışı ile ortaya çıkan hiperviskosite akut lösemilerde nadir olarak görülebilir.
Lösemili hastalarda hemen daima belirgin anemi de vardır, eritrosit volümü daha az olduğu için hiperlökositozdan kaynaklanan viskozite artışını önler.

Lösemilerde komplike tablolar

enfeksiyon, kanama veya metabolik anormalliklere bağlı olarak gelişebilir.
Merkezi sinir

sistemi (MSS) tutulumu lösemili hastalarda nörolojik anormalliklerin nadir bir sebebidir.
MSS lösemisi genellikle lösemik hücrelerin meninksleri infiltrasyonu sonucu ortaya çıkar.
MSS lösemisinin beyinde kitle lezyonu yapması çok nadirdir.
En erken ve yaygın bulgu baş ağrısıdır.
Bulantı, kusma, görme bozuklukları, konvülsiyonlar görülebilir.
Tanıs ,beyin omurilik sıvısında (BOS) lösemi hücrelerinin gösterilmesine dayanır.
En sık ALL olmak üzere diğer lösemilerde de görülebilir.
7-Akut tümör lizis sendromu
Akut tümör lizis sendromu (ATLS) neoplastik hücrelerin ölmesi ve hücre içi içeriklerin dolaşıma salınması sonucunda meydana gelir.
Kanda Potasyum ,Fosfat ,Ürik asit ,Kalsiyum yükselir
Akut böbrek yetmezliği gelişebilir

Lösemilerde komplike tablolar