Слайд 1
Антитромботические средства
Зав.кафедрой клинической фармакологии д.м.н., Абакаров М.Г.
Слайд 2Классификация антитромботических средств
Антиагреганты- ЛС препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной
активности тромбоцитов
Антикоагулянты- -ЛС препятствующие тромбообразованию путем воздействия на плазменные факторы
свертывания крови.
Фибринолитики-ЛС, разрушающие фибрин, который входит в состав недавно возникшего тромба.
Слайд 3Метаболизм
арахидоновой кислоты
Слайд 4Антиагреганты
Ингибиторы циклооксигеназы Ацетилсалициловая кислота (аспирин, тромбо-ас, кардиомагнил и др.).
Средства
повышающие активность простациклиновой системы- пентоксифиллин* (трентал), дипиридамол* (курантил) и др.
Блокаторы пуриновых рецепторов Клопидогрел(плавикс) и тиклопидин (тиклид)
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa – абциксимаб (РеоПро), тирофибан(интегрилин), эптифибатид(Аграстин)
Слайд 5Доказательная база ацетилсалициловой кислоты
Применение аспирина позволяет:
на 10-15% снизить частоту
сердечно-сосудистой смерти и как минимум на 20% частоту не фатальных
сердечно-сосудистых эпизодов у больных с высоким риском атеротромботических осложнений.
Слайд 6Доказательная база
Аспирин позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных:
стабильной
и нестабильной стенокардией,
При ИМ с наличием и без наличия
зубца Q на ЭКГ,
после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ),
после операции коронарного шунтирования (КШ),
у больных с цереброваскулярной болезнью,
у больных с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения.
Слайд 7Ацетилсалициловая кислота
Дозирование
Установлено, что для профилактики и лечения тромботических осложнений
показано использование 75-325 мг препарата в сутки.
Слайд 8Преимущество малых доз аспирина
При использовании малых доз:
действие аспирина на
тромбоциты оптимально
При достаточной блокаде синтеза тромбоксана в наименьшей степени угнетается
синтез простациклина.
В меньшей степени ингибируется образование простациклина и простагландина Е2 слизистой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект.
Слайд 9Позитивные эффекты при комбинрованном применении
Аспирин + дипиридамол (лекарственная форма
с модифицированным высвобождением) у больных с ишемическим инсультом или преходящим
нарушением мозгового кровообращения атеротромботической природы.
Аспирин + клопидогрел у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, а также у больных, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству.
Аспирин + антагонисты витамина К (АВК) у больных с механическими протезами клапанов сердца.
Слайд 10Ацетилсалициловая кислота
Показания к применению
Первичная профилактика инфаркта миокарда у больных, относимых
к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.
Вторичная профилактика и лечение тромботических
осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза :
-инфаркт миокарда;
-нестабильная и стабильная стенокардия;
-послеоперационный период после коронарного шунтирования,
-чрезкожная коронарная ангиопластика или пластика периферических артерий, в том числе со стентированием;
-ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака;
-периферический атеросклероз.
Слайд 11Ацетилсалициловая кислота
Показания к применению
Фибрилляция предсердий у больных с умеренным риском
тромбоэмболических осложнений или у пациентов высокого риска при наличии противопоказаний
для назначения варфарина.
Стеноз митрального клапана ревматической этиологии, если не назначены антикоагулянты непрямого действия.
Комбинации с варфарином у больных с искусственными клапанами сердца
Слайд 12
Ацетилсалициловая кислота.
Противопоказания к применению
Непереносимость ацетилсалициловой кислоты.
Эрозивно-язвенное поражение пищеварительного тракта
в фазе обострения.
Продолжающееся кровотечение.
Геморрагический диатез.
Тяжёлое заболевание печени.
Кормление грудью.
Бронхиальная астма.
Тяжёлые аллергические
реакции на другие НПВС.
Слайд 13
Ацетилсалициловая кислота
Побочные эффекты
Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диспепсия).
Кровотечения (тяжёлые
до 1-2% случаев).
Реже встречают аллергические реакции, бронхоспазм,
Метаболический алкалоз,
Нарушение
функции печени и почек,
Синдром Рея у детей,
Обострение подагры, учащение приступов вазоспастической стенокардии,
Головокружение, головную боль, сыпь,
Отёки и повышение АД
Слайд 14Негативные эффекты при комбинированном применении
Увеличение риска кровотечений при совместном применении
с :
Антитромботическими лекарственными средствами, растениями, обладающими антитромбоцитарной активностью (чеснок,
женьшень, гингко и др.),
Алкоголем,
Глюкокортикоидами,
Другими НПВС
Увеличение риска образования язв в ЖКТ при совместном применении с глюкокортикоидами и НПВС
Слайд 15Средства повышающие активность простациклиновой системы
Дипиридамол
Повышает содержание в тромбоцитах ц-АМФ
за счёт ингибирования фосфодиэстеразы — фермента, превращающего ц-АМФ в 51
—АМФ.
Второй механизм связан с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов.
Слайд 16Доказательная база
Показана эффективность комбинации дипиридамола (лекарственная форма с модифицированным освобождением)
и малых доз аспирина у больных с ишемическим не кардиоэмболическим
инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения.
Исследований, показавших эффективность дипиридамила у больных ишемической болезнью, нет.
Слайд 17
Антагонисты пуриновых рецепторов
Тиенопиридины
Механизм действия тиенопиридинов связан с селективным
ингибированием АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов в результате необратимой блокады рецепторов к
аденозиндифосфату типа P2Y12 на мембране тромбоцитов .
При этом уменьшается количество мест связывания аденозиндифосфата.
К влиянию тиенопиридинов чувствительны только
60-70% рецепторов к аденозиндифосфату.
Препараты способны также подавлять агрегацию тромбоцитов, запускаемую коллагеном и тромбином.
На метаболизм арахидоновой кислоты тиенопиридины не действуют.
Слайд 18 Клопидогрел и тиклопидин Основные побочные эффекты
гиперхолестеринемии
нейтропении.
тромбоцитопении,
анемии
тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
Слайд 19
Клопидогрел и тиклопидин
Показания к применению
Вторичная профилактика тромботических осложнений у больных
:
ИБС,
ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой,
облитерирующим атеросклерозом
нижних конечностей (в качестве альтернативы ацетилсалициловой кислоте).
ИБС при проведении коронарной ангиопластки и стентировании коронарных артерий (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой).
У больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема и с подъемом сегмента ST в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (для клопидогрела)
Слайд 20Клопидогрел и тиклопидин
Противопоказания к применению
Активное кровотечение.
Гиперчувствительность.
Геморрагический диатез.
Нейтропения, тромбоцитопения.
Тромботическая тромбоцито-пеническая пурпура
(в анамнезе).
Тяжёлая печёночная недостаточность.
Слайд 21Клопидогрел
При использовании нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг ингибирование агрегации
тромбоцитов начинается через 2 часа и достигает пика через 48
часов.
Эффект дозозависимый
После приёма первой дозы агрегация тромбоцитов подавляется на 40%.
На фоне регулярного приёма препарата подавление агрегации тромбоцитов усиливается,
Через 7 дней после отмены препарата эффект полностью исчезает.
Слайд 22 Клопидогрел и тиклопидин
Дозирование
Нагрузочная доза: одномоментно для клопидогрела - 300-600 мг,
а тиклопидина - 500 мг.
Для длительного приёма препаратов рекомендуют - для
клопидогрела 75 мг (иногда 150 мг) один раз в сутки, а для тиклопидина - 250 мг два раза в сутки.
Длительность терапии определяет клиническая ситуация, в том числе и характеристика имплантированного стента.
Клопидогрел назначают на 3-4 нед при имплантации металлического стента и на 6-12 мес при использовании стента с лекарственным покрытием.
Слайд 23Фармакогенетика клопидогрела
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты зависят от
носительства различных аллелей CYP2C19.
Носительство аллелей со сниженной функциональной активностью
(CYP2C19*2 и CYP2C19*3) ассоциируется со снижением содержания активного метаболита клопидогрела, меньшим подавлением функции тромбоцитов и, по данным ряда исследований, более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, включая тромбозы стентов, у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке.
Слайд 24Клопидогрел + аспирин
Эффективнее монотерапии аспирином
Не было преимуществ
Комбинация клопидогрела с
аспирином оказалась эффективнее монотерапии аспирином при острых коронарных синдромах и
ЧКВ
У пациентов, перенесших ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения;
у больных с высоким риском атеротром ботических осложнений;
по сравнению с терапией АВК в отношении профилактики системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Слайд 25Клопидогрел и тиклопидин Взаимодействие с другими ЛС
При сочетании с другими
антитромбоцитарными лекарственными средствами повышен риск развития кровотечений.
Доказано, что тиклопидин
взаимодействует с дигоксином, циклоспорином (уменьшение их концентрации) и теофиллином (увеличение концентрации).
При сочетании с циметидином концентрация тиклопидина увеличивается.
Слайд 26Профилактика интраоперационных кровотечений при применении Клопидогреля и тиклопидина
В случае
планируемого крупного хирургического вмешательства, связанного с высоким риском кровотечения, клопидогрел
следует отменить за 5-7 дней, а тиклопидин - за 10-14 дней до операции.
Слайд 27Антикоагулянты
Антикоагулянты прямого действия-взаимодействуют непосредственно с факторами свертывания крови, эффективны in
vitro и in vivo
-Гепарин
-Низклмолекулярые гепарины:
-надроппарин (фраксипарин)
-Эноксипарин(клексан)
-далтепарин (фрагмин)
-ревипарин(кливарин)
-дебигатран (прадакса)
Антикоагулянты непрямого действия(антагонисты витамина К)-длительного действия, действуют только in vivo и после латентного периода.
-производные монокумарина- варфарин
-проиводные кумарина –этил бискумацетат
-производные индандиона- фенилин
Слайд 28Гепарин
1) гепарин обладает антикоагуляционным эффектом, так как он активирует
антитромбин III и необратимо угнетает IXa, Xa, XIa и XIIa
факторы свертывающей системы;
2) умеренно снижает агрегацию тромбоцитов;
3) гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, чем облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из факторов, способствующих тромбообразованию);
Слайд 29Гепарин
Показания –
нестабильная стенокардия,
острый ИМ,
операции на сердце и
сосудах,
тромбоэмболии,
мерцательная аритмия
ДВС-синдром
митральные пороки сердца и др.
Слайд 30Гепарин
Противопоказания:
Геморрагический диатез
Лейкозы
Злокач.новообразования
Анемии
Повышенная проницаемость сосудов
Полипы
Язвенные поражения ЖКТ
Тяжелые поражения печени и почек
Операции
на мозге и позвоночнике
Слайд 31Гепарин
Побочные эффекты:
) развитие геморрагий, тромбоцитопения (30%);
2) головокружение, тошнота, рвота,
анорексия, понос;
3) аллергические реакции, гипертермия.
Слайд 32Гепарин
Взаимодействие
Эффект усиливается:
Эффект ослабляется:
Ац.салициловой кислотой
Декстраном
Тетрациклином
Фенилбутазоном
Ибупрофеном
Индометацином
Гликозидами
Антигистаминными препаратами
Этакриновой кислотой
Слайд 33Альтернатива гепарину
Низкомолекулярные гепарины
-Надроппарин (фраксипарин)
-Эноксипарин(клексан)
-Далтепарин (фрагмин)
-Ревипарин(кливарин)
Меньше связываются с белками плазмы крови, макрофагами и эндотелиальными
клетками
Биодоступность выше
Достаточно введение 1-2 раза в сутки
Реже вызывают тромбоцитопению и геморрагические осложнения
Показания и противопоказания аналогичны таковым гепарина
Слайд 34Эноксипарин(клексан)
первый НМГ, относительно которого доказан более выраженный, по сравнению
с гепарином, клинический эффект при остром коронарном синдроме. Это положение
было доказано при мета-анализе результатов исследования TIMI и ESSENCE, проведенном в 1999 году.
Слайд 35 Дебигатран (Прадакса)
Прадакса (дебигатрана этексилат) – антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина, является
низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшествен-ником активной формы дабигатрана.
Прадакса ингибирует
свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Слайд 36Дебигатран
Дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки,
не уступал варфарину по эффективности:
предотвращения инсульта и системных тромбоэмболии у
пациентов с фибрилляцией предсердий;
Снижения риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений.
В более высокой дозе (150 мг 2 раза в сутки) по сравнению с варфарином достоверно снижал риск:
ишемического и геморрагического инсультов,
сердечно-сосудистой смерти,
внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений,
Слайд 37Дебигатран
Показания
профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций;
профилактика инсульта, системных
тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Слайд 38Непрямые антикоагуляны(АВК)
Производные индандиона- Фенилин
Производные кумарина –варфарин, аценокумарол
Кумариновые производные имеют преимущества
перед индандионовыми, что обусловлено:
их лучшими фармакокинетическими свойствами, способствующими более предсказуемому
и стабильному антикоагулянтному "ответу",
удобным для больного (однократным в сутки) приёмом препарата.
основная часть доказательной базы эффективности АВК составляют исследования, в которых в качестве антикоагулянта использовалось производное кумарина варфарин.
Слайд 39Непрямые антикоагулянты
Не влияют на кровь внутри организма
Эффективны при приеме
внутрь
Их действие реализуется через белки протромбинового комплекса
Общий антагонист –витамин К
Препятствуют
образованию в гепатоците факторов свертывания II,VII,IX и X, вызывая гипокоагуляцию.
Слайд 40Варфарин
Ингибирует синтез в печени факторов свертывания и тем самым
замедляет процесс свертывания крови.
Всасывается полностью в ЖКТ.
Метаболизируется в печени и
элиминируется почками.
Действие начинается на 3-5 день от начала приема
Действие прекращается на 3-5 день после прекращения приема
Слайд 41Фармакогенетика Варфарина
Установлено, что одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C9 и
VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфарина и является наиболее
неблагоприятным в отношении риска кровотечений и нестабильности МНО.
Слайд 42МНО-международное нормализованное отношение
Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста
и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так
называемом международном индексе чувствительность тромбопластина.
Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический диапазон МНО составляет от 2,0 до 3,0.
Слайд 43Фармакогенетика Варфарина
Начальная (стартовая) доза варфарина у носителей функционально дефектных аллелей
(CYP2C9*2 и CYP2C9*3) а также у носителей генотипа АА VKORC1
должна быть меньше стандартной нагрузочной дозы, которая, как правило, составляет 5 мг в сутки.
В настоящее время активно разрабатываются алгоритмы расчётов стартовой и поддерживающей доз варфарина в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1
Слайд 44Варфарин
Противопоказания:
-Острое кровотечение
-Выраженные нарушения печени и почек
-Тяжелая артериальная гипертензия
-Беременность
Показания:
Профилактика тромбозов
и тромбоэмболий
ИБС
Транзиторные приступы ишемии
Хроническое мерцание предсердий
Слайд 45Варфарин
Побочные эффекты:
Кровоизлияния (не более 1%).
Редко-васкулит, диарея, повышение активности печеночных ферментов,
экзема, некроз кожи, выпадение волос.
Слайд 46Фибринолитики
Переводят неактивный белок крови пламиноген в активный фермент плазмин, который
вызывает лизис фибрина и разрушение тромба.
Фибринолизин
Стрептокиназа
Стрептодеказа
Тканевой активатор плазминогена
Урокиназа
и др.
Слайд 47Фибринолитики
Показания:
Острый ИМ с подъемом ST
Массивная тромбоэмболия ЛА
Тяжелый проксимальный тромбоз глубоких
вен
Тромбоз и тромбоэмболии периф.артерий
Тромбоз центр.артерии или вены сетчатки
Тромбоз артериовенозных шунтов
Противопоказания:
Инсульты
Расслаив. аневризма аорты
Кровотечения и кровоизлияния различной локализации
Лечение непрямыми антикоагулянтами
Беременность и 1-я нед. После родов
Травматичные реан.мероприятия
Активная пептическая язва
ИЭ и др.
Слайд 48Фибринолитики
Внутричерепное кровоизлияние
Системное кровотечение
Иммунологические нарушения
Артериальная гипотензия
Разрыв миокарда
