Биомаркеры старения человека и потенциальные геропротекторы

стран
Ожидаемая продолжительность жизни +5.9 лет
Здоровых лет жизни
+6.2 лет
Murray CJL. The Lancet

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32130-X/fulltext

Современная медицина

Возраст начала заболеваний, связанных со старением, и инвалидности у долгожителей

+20 лет

Ismail et al. J Am Geriatr Soc. 2016

Имеющийся потенциал

Замедление темпов старения - путь к здоровому и активному долголетию

Pennypacker. Drugs that modulate aging: the promising yet difficult path

Стратегии борьбы против старения

возраст-зависимых
заболеваний
Здоровое долголетие
Медицина будущего?
Старение – нормальное
физиологическое состояние,
не требующее

Борьба со проявлениями отдельных
возраст-зависимых патологий

Продление периода старости

Одряхление

Медицина настоящего

сможем усовершенствовать клинические вмешательства для заболеваний и состояний, с которыми

nia.nih.gov

среды, приводящий к возникновению возрастных заболеваний и смерти

электромагнитные поля,
тяжелый неквалифицированный физический труд, курение, алкоголь
Ошибки метаболизма
Предотвращение
Ремонт / Восстановление
Удаление
Замена
Повреждение

Снижение адаптационных возможностей организма

СТАРЕНИЕ

Возрастные заболевания

СМЕРТЬ

эпимутации
Изменение паттерна некодирующих РНК
Нарушение обмена веществ
Сенсирование питательных веществ
Водно-солевой баланс
Энергетический обмен
Сдвиг

Генетическая нестабильность
Укорочение теломер
Транспозиции мобильных элементов
Мутации и хромосомные аберрации

Нарушение системной регуляции
Нейро-эндокринная регуляция
Межклеточная сигнализация
Инволюция тимуса и подавление приобретенного иммунитета
Дерегуляция экспрессии генов

Нарушение регенерации тканей
Клеточное старение
Дерегуляция апоптоза
Изменение стволовой ниши
Аберрантная дифференцировка стволовых клеток
Истощение количества стволовых клеток

Системное воспаление
Активация врожденного иммунитета (cGAS/STING/IFN, TLR/NF-kB)
Активизация миелоидных клеток
Провоспалительные цитокины
Секреторная активность сенесцентных клеток и адипоцитов
Дисбаланс микробиоты и эндогенных вирусов
Активация RAGE конечными продуктами гликирования

Хронический стресс
Стресс-гормоны
Окислительный стресс
Снижение стрессоустойчивости

Сбой внутренних часов
Инволюция эпифиза
Дерегуляция экспрессии циркадных генов
Нарушение сна

Механизмы и признаки старения

Митохондриальная дисфункция
Клональная экспансия делеций мтДНК
Окисленные гуанозины, снижение экспрессии митохондриальных белков
Выход из митохондрий провоспалительных формиловых пептидов и мтДНК
Повреждение дыхательной цепи
Окислительные повреждения ферментов

Утрата протеостаза
Агрегаты окисленных белков
Стресс эндоплазматической сети
Ингибирование протеасомы
Ингибирование аутофагии
Изменение экспрессии шаперонов
Повреждения межклеточного матрикса

Старение-ассоциированные заболевания

Одряхление

Смерть

Повреждения и ошибки

Ответ на повреждения (антагонистическая плейотропия)

Системные изменения

Поздние проявления старения

Повышение проницаемости барьеров
Кишечный, легочный, почечный
Эндотелий сосудов, гемато-энцефалический, ретинальный

количественно изменяются при старении человека.

замедленное старение индивида, отслеживать эффективность терапий, направленных на профилактику старения,

биомаркёр имеет совершенную корреляцию с хронологическим возрастом, он неинформативен.
Mitnitski, St-Peterburg,

состояния человека и в этом их ключевое отличие от факторов

(Р. Батлер, 2004)

лучше хронологического возраста
Позволять предвидеть ранние стадии конкретного возраст-зависимого заболевания.
Быть

(Р. Батлер, 2004)

1 С
СЫВОРОТОЧНЫЙ АЛЬБУМИН
СОЭ
КОЛИЧЕСТВО ЛИМФОЦИТОВ
ЛИМФОИДНО/МИЕЛОИДНОЕ СООТНОШЕНИЕ
IGF-1
ТРИЙОДТИРОНИН
АЗОТ В МОЧЕ
ЛИПОПРОТЕИДЫ ВЫСОКОЙ И НИЗКОЙ

PNAS, PMCID: 4522793
pace of aging

20-40 нуклеотидов / год.
Длина теломер была довольно слабым предиктором скорости

A systematic review of leukocyte telomere length and age in adults. Müezzinler A et al. Ageing Res Rev. (2013)

r=−0.51 ♀ и r=−0.55 ♂ (Nordfjäll et al., 2010)

$410

стресс
SAHF при активации онкогена RAS

r=0.56

Collado et al., 2007
Liu et al., 2009

соотношения при старении способствует воспалению.
Интегративная мера процессов воспаления, GlycanAge

Krištić et al. Glycans are a novel biomarker of chronological and biological ages. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jul;69(7):779-89.

http://biomedgerontology.oxfordjournals.org/content/69/7/779.long

болезней кровообращения у 44 168 человек (в возрасте 18–109 лет),

Deelen et al 2019

R2=0,93; MAE=2,7 years
•Hannum et al epigenetic clock:
r = 0,98; R2=0,89;

Comparison with published biomarkers of human aging

For the ensemble of DNNs
r = 0,91
R2 = 0,82
MAE = 5,55 years

Prediction accuracy

Top 5 features:
Albumin (Liver function)
Glucose (Metabolic function)
Alkaline phosphatase (Liver function)
Erythrocytes (Respiratory function)
Urea (Renal function)

хронологический возраст по четырем параметрам, которые являются отражениями сердечно-сосудистых заболеваний.

of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring. Nature Medicine.

защита
Шапероны
Дифференцировка клеток
Апоптоз
Аутофагия
Экспрессия гена теломеразы hTERT

Регуляция артериального давления
Водно-солевой обмен
Ins/IGF1
Воспаление
Дедифференцировка
Фосфорный обмен
Кальциевый обмен
Гены

Стрессоустойчивость

Метаболизм

Воспаление

Дифференцировка

или 353 возраст-ассоциированных CpGs

в белках плазмы крови происходят в возрасте 34, 60 и

болезней.
van der Spoel et al 2019

определяли по широкому кругу аналитов, связанных с шестью основными физиологическими

Yanxia Lu et al 2019

режим могут отсрочить смерть и нетрудоспособность до 12 лет,
Преимущественно в

увеличению продолжительности жизни >50%
Генные модификации позволили продлить жизнь нематодам до

теломер
Устранение перекрестных сшивок белков
Подавление хронического воспаления
Поддержание кислотности лизосом
Элиминация сенесцентных клеток
Восстановление

клинически проверен на возрастную макулярную дегенерацию, болезнь Паркинсона, для пополнения

регулировать не все гены/генные продукты.
Генная терапия потенциально регулирует любые гены

рака

обращает вспять изменения при пластической анемии в костном мозге и

в клинике к северу от Боготы, Колумбия.

и сравнить его с «идеалом».
Отредактировать гены в соответствии с ним

жизни.

применив антиоксидантные радиопротекторы в качестве геропротекторов (Harman 1956)

Diao et al 2016
Khan et al 2019

сети
Онкогенез
Rag
Аминокислоты
метформин
рапамицин,
эверолимус
ибупрофен,
аспирин
Апоптоз
COX2
RAGE
резвератрол
Cигнальные пути, связанные со старением
Многие из них регулируются нутриентами!
JMJD3
SAHF
(старение-
ассоциированный
гетерохроматин)

TGF-β

AGEs

Гликирование,
гликоксидация

Keap1

Nrf2

Окисли-тельный
стресс

Глюкоза

> 200 геропротекторов

терапия
Комплекс вмешательств
Радикальное продление здорового периода жизни

Sciences, Moscow
Anna Kudryavtseva
Zulfia Guvatova
George Krasnov
Anastasia Snezhkina

Insilico Medicine, Hong Kong, China
Alex

Mikhail Shaposhnikov
Ekaterina Proshkina
Lyubov Koval
Elena Yushkova
Tatyana Babak
Evgenia Shchegoleva
Nadezhda Zemskaya
Ilya Solovyov
Daria Yakovleva
Anastasia Gorbunova
Natalya Minnikhanova
Natalia Ulyasheva
Denis Golubev
Elena Platonova

Collaborations

Anton Danilov
Daria Peregudova
Olga Shostal

Alexander Fedintsev