ЭПИГЕНЕТИК А Часть 1 Основные эпигенетические механизмы регуляции экспрессии

"эпигенетика", произошедший от объединения терминов «эпигенез» и «генетика»
Первая лаборатория
эпигенетики была

создана
в МГНЦ в 2002 г.

лежит в основе развивающегося организма и представляет собой весь комплекс

взаимодействий между ДНК, белками, внешними и внутренними стимулами»

ландшафт", представляющий собой набор эпигенетических траекторий, ведущих от зиготы к

взрослому состоянию организма. Эпигенетические траектории в некоторой степени связаны между собой. После того, как клеточные линии приобретают определенные «эпигенетические траектории», впоследствии они уже не могут от них уклониться, независимо от того, какие «реплики окружения» получают. Таким образом, концепция Конрада Уоддингтона объясняет, как из одной клетки (зиготы) образуется многоклеточный организм, состоящий из клеток, кардинально различающихся между собой по виду и функциональной нагрузке.

в составе ДНК из тимуса теленка, хотя, пятый нуклеотид, 5-метил-дезоксицитидин,

был впервые описан в ДНК из туберкулезной бациллы еще в 1925 г.

ДНК у разных видов организмов (1959 г.)
«Метилирование ДНК контролирует все

генетические процессы в клетке (репликация, транскрипция, репарация ДНК, рекомбинация, транспозиция генов), оно является механизмом клеточной и половой дифференцировки и геномного импринтинга».

В 1975 г. обосновал роль метилирования ДНК в регуляции работы гена и предложил термин «эпимутация», а в 1979 г. определил вклад метилирования ДНК в процесс канцерогенеза.

РНК-интерференции - подавления экспрессии генов с помощью РНК” в 2006

году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

конкретное определение эпигенетики. «Исследование механизмов временного и пространственного контроля генной

активности в сложных организмах».

В 1992 г. Брайан Холл определил эпигенетику, как «сумму генетических и негенетических факторов, воздействующих на клетки в целях селективного контроля экспрессии генов, которые позволяют увеличить фенотипическое разнообразие в процессе развития».

Еще более узкое определение эпигенетики было предложено в 1996 г. Артуром Риггсом: «исследование митотически и/или мейотически наследуемых изменений в экспрессии генов, которые нельзя объяснить изменениями в ДНК».

Эпигеном - это совокупность всех эпигенетических маркеров, обусловливающих экспрессию/инактивацию генов в данной клетке.

– руководство по созданию живого организма.

Эпигенетическая информация – как, где

и когда должна быть реализована генетическая информация.

«Генетика предполагает, а эпигенетика располагает» (Питер Медавар)


 Эпигенетика может рассматриваться как более высокий уровень генетической организации и регуляции, который не контролируется «центральной догмой» молекулярной биологии:
ДНК -> РНК -> белок

гена без каких-либо соответствующих структурных изменений в его нуклеотидной последовательности.

Явления

импринтинга, эффекта положения, особенности структурно-функциональной организации хроматина определенных хромосомных локусов (ремоделлинг хроматина), влияющих на экспрессию генов, и РНК-интерференция классифицируются как эпигенетические.

отличный от геномной последовательности нуклеотидов, который включает пост-трансляционную модификацию гистонов,

ДНК-метилирование цитозина в CpG-динуклеотидах, АТФ-зависимый ремоделлинг хроматина, обмен гистонов и их вариантов и различные типы малых, длинных, антисмысловых и некодирующих РНК, которые участвуют в инактивации и экспрессии генов.
На сегодняшний день, имеет смысл выделить три краеугольных эпигенетических механизма регуляции экспрессии генов: метилирование ДНК, модификацию гистонов и РНК-интерференцию.

регуляцию репликации и сплайсинга ДНК, структуры хроматина, экспрессии тканеспецифичных генов,

клеточную дифференцировку, инактивацию Х-хромосомы и геномный импринтинг, канцерогенез, латентный период у вирусов.
 

которой цитозиновый остаток метилируется в позиции N5 пиримидинового кольца) осуществляется

с помощью ДНК-метилтрансфераз - Dnmt1, Dnmt3a и Dnmt3b, которые переносят метильную группу S-аденозилметионина.

до 1,5 т.п.н., содержание С + G превышает 60%, а

соотношение CpG/GpC должно составлять не менее 0,6. За редким исключением (импринтированные гены) CpG-островки промоторных районов в нормальных тканях не метилированы, что свидетельствует о функционально нормальном состоянии гена.

translocation (t(10;11)(q22;q23), обнаруженной в отдельных случаях миелоидной и лимфоцитарной лейкемии

и приводящей к образованию химерного гена MLL1/TET1. Белки ТЕТ1, 2, 3 являются Fe2+ и 2-оксоглютарат-зависимыми диоксигеназами окисляющими 5-mC. UHRF1 –может связываться с полуметилированной ДНК и привлекать DNMT1 для метилирования второй цепи ДНК

5-гидроксиметилцитозина (5hmC), затем до 5-формилцитозина (5fC) и далее до карбоксилцитозина

(5caC). 5fC и 5caC могут быть вырезаны тимидин ДНК- гликозилазой (ТDG) и заменены на цитозин. Другие возможные механизмы деметилирования – 1) декарбоксилирование 5саС, 2) опосредованное DNMT удаление гидроксиметильной группы с 5hmС и 3) деаминирование 5hmС цитидиновыми деаминазами AID и APOBEC до 5hmU. 5hmU может вырезаться SMUG1 (урацил ДНК-гликозилаза). BER - base excision repair.

реагирует также и на СрН. Относительная аффинность MeCP2 с mСрА

схожа с mCpG, но значительно ниже с mСрТ и mСрС. Метилирование осуществляется теми же DNMT. Только механизм метилирования аденозина –6mA, пока, не выяснен.

Окисленные формы 5mС, видимо, имеют функциональное значение. Их значительно меньше в геноме, чем mCpG (80-90%), так 5hmC составляет 1-30%, а 5fC и 5caC – 8-10%, в зависимости от типа клеток. 5hmC обычно обнаруживают в районах энхансеров и сайтах гиперчувствительности к ДНКазе I, 5fC – в межгенных районах, в экзонах и неработающих энхансерах, 5caC – в районах, обогащенных большими сателлитными повторами, но все они окружают районы связывания белков с ДНК: MeCP2 и THA11 могут связываться с 5hmC, а FOXK1, FOXK2, FOXP1, FOXP4 и FOXI3 активно взаимодействуют с 5fC. Все это свидетельствует о функциональной значимости.

Аналогично метилированию ДНК происходит метилирование аденозина мРНК, tРНК или длинных некодирующих РНК в позиции N6 (6mA). Процесс метилирования/деметилирования РНК очень динамичный, осуществляемый комплексом РНК-метилтрансфераз и РНК-деметилазами, которые окисляют 6mA до 6hmA и 6fA. Определен ряд белков, которые взаимодействуют с 6mA. Функциональную значимость 6mA, 6hmA и 6fA еще предстоит выяснить.

Функциональная значимость окисленных форм метильной группы в ДНК и РНК

аналитическая чувствительность - 1: 2000;

2. Метилспецифическая ПЦР
Трансформация цитозина в урацил бисульфитом Na
аналитическая чувствительность - 1: 1000;
3. MethylLight – метилспецифическая ПЦР в реальном времени
аналитическая чувствительность - 1: 1000000;
4. Биологические микрочипы;
5. Метилспецифическое секвенирование по Сенгеру;
6. Высокопроизводительное секвенирование нового поколения (NGS)

ОЛ.

ОЛ.
При обработке геномной ДНК

бисульфитом натрия происходит дезаминирование неметилированного цитозина с образованием урацила, при этом 5-метилцитозин дезаминированию не подвергается - двухцепочечная спираль ДНК превращается в две некомплементарные одноцепочечные нити. Обработанная бисульфитом ДНК может быть использована для ПЦР-анализа, в котором урациловые и тиминовые остатки будут амплифицироваться как тимин и только 5-метилцитозиновые остатки амплифицируются как цитозин.

узнавания рестриктазы HpaII (образец 18).
Для образца 18 методом МЧ-ПЦР показано

метилирование первого экзона гена р16, методом МС-ПЦР метилирование в этом образце не выявлено.

ДНК; гибридизация клинических образцов

указывает на гемиметилированный остаток цитозина.
Метил-специфическое секвенирование участка CpG-островка

группы нарушают ДНК-белковые взаимодействия, выступая в большую бороздку ДНК и

препятствуя связыванию специфических транскрипционных факторов, а неспецифических – не препятствуют.
2. Метилированные районы ДНК специфически связывают транскрипционные репрессоры/активаторы.
3. Метилирование ДНК влияет на структуру хроматина.

статуса метилирования ДНК

Эухроматин деконденсирован, содержит основную массу активно экспрессирующихся генов, реплицируется в

начале S- фазы клеточного цикла. Гетерохроматин конденсирован, неактивен, содержит незначительное количество генов, представлен в основном повторяющимися последовательностями, в том числе псевдогенами, и реплицируется в конце S-фазы.

октамер, образованный двумя молекулами каждого из коровых гистонов (Н2А, Н2В,

Н3 и Н4), с которым связан участок ДНК длиной 147 п.н. Структура коровых гистонов эволюционно консервативна, но их N-концевые «хвосты», выходящие за пределы ядра нуклеосомы, могут претерпевать многочисленные посттрансляционные модификации, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и др.

(метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, рибозилирование, убиквитинилирование, сумоилирование), определяющий функциональное состояние гена.
Пострансляционная

модификация гистонов может модулировать структуру хроматина, ослабляя взаимодействие гистонов с ДНК и, тем самым, активировать транскрипцию. Модификации гистонов могут происходить последовательно или в комбинации друг с другом и, таким образом, привлекают хроматин-связывающие белки для выполнения специфических функций. Вместе с метилированием ДНК, ковалентные модификации гистонов определяют эпигенетическое поддержание и контроль экспрессии.

генной экспрессии, можно отнести ацетилирование лизинов в гистонах H2A, H2B,

H3, Н4: ацетилирование 9 лизина (H3K9), 14 лизина (H3K14), 5 лизина (H4K5) и 16 лизина (H4K16); метилирование лизинов H2BK5, H3K4, H3K36, и H3K79; фосфорилирование 3 треонина в гистоне H3 (H3T3), 10 серина в H3 (H3S10), 28 серина (H3S28) и 1 серина в гистоне Н4 (H4S1); и убикветинилирование H2BK120.

К репрессивным гистоновым маркерам, которые коррелируют с гетерохроматином и репрессией генов, относится метилирование H3K9, H3K27 и H4K20; убиквитинилирование H2AK119; и сумоилирование H2AK126, H2BK6 и H2BK7.

гетерохроматину и крупномасштабной репрессии транскрипции. При согласованном метилировании Н3-К9 и

ДНК может устанавливаться долговременный статус негативной регуляции транскрипции.

Триметилированный Н3К4me3 служит глобальной эпигенетической меткой эухроматина, метилирование лизина Н3К79 препятствует образованию гетерохроматиновых районов, Н3К36 обнаружен в районах, где транскрипция благополучно идет или только что завершена.

полной инактивации генов. Ацетилирование/деацетилирование может быть прямо связано с отдельными

стадиями транскрипции генов через взаимодействие с комплексами, ремоделирующими хроматин. Совместное функционирование деацетилаз (HDAC) и ацетилаз (HAT) гистонов сопровождается динамическими переходами хроматина из одной структуры в другую и приводит к переключению активных и неактивных состояний.

некодирующей РНК:
- рибосомальная (r),

- транспортная (t),
- малая ядерная (sn),
- малая ядрышковая (sno),
- микро (mi), малая интерферирующая (si),
- Piwi-взаимодействующая (pi),
- длинные некодирующие транскрипты (lncРНК) и др.

Некоторые функции некодирующих РНК уже определены: активация транскрипции, инактивация генов, импринтинг, компенсация дозы генов, мозаичный эффект положения, альтернативный сплайсинг, инактивация трансляции, модулирование функции белков и, видимо, многое другое.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕКОДИРУЮЩИХ БЕЛОК РНК

РНК) являются ключевой составляющей процесса сплайсинга (14 различных вариантов, выполняющих

свои функции).
snoРНК – малые ядрышковые РНК участвуют в метилировании и псевдоуридилировании rРНК, tРНК, snРНК, дифференциально экспрессируются в мозге.
scaРНК (small Cajal body-specific RNAs) – малые РНК, обнаруженные в тельцах Кахала, участвуют в процессинге теломеразной РНК.
piРНК – PIWI-взаимодействующая РНК (26-30 н.) эпигенетически и пост-транскрипционно инактивирует транспозоны преимущественно в половых клетках, экспрессируются в мозге.
tiРНК – РНК, ассоциированные с сайтами инициации транскрипции (17-18 н.), участвуют в распределении нуклеосом и/или организации хроматина?
spliРНК – РНК, ассоциированная с сайтами сплайсинга (17-18 н.), участвуют в распределении нуклеосом и/или организации хроматина?
PASRs – малые РНК, ассоциированные с промоторами. РНК-опосредованная инактивация/активация транскрипции?
TSSa – малые РНК, ассоциированные с сайтом старта транскрипции. РНК-опосредованная инактивация/активация транскрипции?
PROMPTS – (promoter upstream transcripts) пред-промоторные транскрипты. РНК-опосредованная инактивация/активация транскрипции?

длинной открытой рамки считывания (>200 кодонов) и поли А-хвоста. Имеют

большую клеточную специфичность, чем белки. Могут альтернативно сплайсироваться, а некоторые изоформы могут кодировать белки. В геноме человека описано 58648 генов днРНК (2019 г.).
днРНК действуют как на уровне транскрипции, так и посттранскрипционно. На уровне транскрипции днРНК рекрутируют факторы транскрипции или эпигенетические модификационные комплексы, действуя при этом in cis или in trans, в зависимости от расположения относительно сайта транскрипции генов-мишеней.
днРНК могут функционировать, как молекулярные каркасы, объединяющие белки в комплексы и инициирующие разные биологические процессы; как проводники, направляющие белки к местам их функционирования; или как ловушки, связывающие белки и препятствующие их присоединению к генам-мишеням. В случае образования хроматином петель днРНК могут действовать как транскрипционные энхансеры.
Посттранскрипционно днРНК могут регулировать трансляцию мРНК, а также модулировать альтернативный сплайсинг и деградацию мРНК.
днРНК часто служат предшественниками коротких нкРНК, таких как микроРНК и piwiРНК.
днРНК может служить так называемой губкой для микроРНК, если содержит комплементарные им последовательности, что позволяет связывать микроРНК, препятствуя взаимодействию с геном-мишенью.

19-25 н.
miРНК образуются из коротких (70-100

н.) шпилечных структур эндогенного происхождения. Высоко консервативны.
siРНК образуются из длинных двухцепочечных или шпилечных структур эгзогенного и эндогенного происхождения.
Основная функция miРНК - репрессия трансляции, а siРНК еще и инактивирует ген-мишень.
miРНК вовлечены в процессы развития, а основная роль siРНК - антивирусная защита и инактивация транспозонов.
В биогенезе miРНК и siРНК задействованы одинаковые ферментативные системы.
Регуляция экспрессии генов на уровне трансляции и на уровне хроматина.
Около 1-4% генома кодирует miРНК, в свою очередь, эти РНК регулируют трансляцию не менее 30% мРНК.

с факторами инициации трансляции; 2) нарушения функции поли-А; 3) формирования

стабильного комплекса с полирибосомами.

содержащие большие (≥10 нуклеотидов) концевые петли и вырезает предшественники длиной

65–75 нуклеотидов, называемые пре-миРНК. Drosha обнаружена в ядре в составе двух комплексов. Больший включает РНК-хеликазы, белки, связывающие двунитевую РНК, гетерогенные ядерные рибонуклеопротеиды и белки семейства саркомы Юинга. Меньший состоит из Drosha и белка, связывающего двунитевую РНК — DGCR8, называемого Pasha и являющегося продуктом гена, делеция которого приводит к синдрому ДиДжорджи.

РНКазаШ (Drosha)

процессинг. После расщепления нуклеазой Dicer короткие дуплексы РНК встраиваются в

рибонуклеопротеиновый комплекс RISC. Выбор одной из цепей определяется стабильностью разных концов дуплекса: предпочтение отдается той цепи, 5’-конец которой, коньюгирован менее прочно. В комплекс RISC входит один из белков семейства Argonaute. Эндонуклеазная активность внутри комплекса RISC опосредована РНКаза-H-подобным доменом (piwi) Argonaute. Мутации Argonaute нарушают самые разнообразные процессы развития, такие, как созревание половых клеток, пути дифференцировки стволовых клеток, а также участвуют в развитии рака и аномалий развития у человека. Белковый продукт гена FMR1 - FMRP так же ассоциирован с комплексом RISC и Dicer.

цепей входит в состав РНК-зависимого комплекса репрессии (RISC), включающего в

качестве основного компонента эндонуклеазу семейства Argonaute (Ago2) и связывающий белок (TRBP), а комплементарная цепь (микроРНК*), как правило, деградирует. Тем не менее, в случае некоторых микроРНК обе цепи объединяются с комплексом RISC и в таком случае их обозначают как “5p” и “3p” в зависимости от того, с какого конца шпильки они транскрибировались. Комплекс RISC, содержащий функциональную цепь микроРНК, связывается с 3’-нетранслируемым районом (3’-НТР) гомологичной матричной РНК (мРНК) гена-мишени. Результат зависит от степени комплементарности между участком 2-8 нуклеотидов на 5’-конце микроРНК и 3’-НТР матричной РНК. Полная комплементарность приводит к деградации мРНК посредством РНК-интерференции, наличие 2–3 неспаренных нуклеотидов – к репрессии ее трансляции.

экспрессии гена. Потенциальная терапия социально значимых заболеваний

(инфекционных, онкологических, генетических и др.)

Около 2000 miРНК человека охарактеризовано. Еще порядка 2500 являются кандидатами на роль miРНК. С помощью биоинформатики предсказано не менее 5000 miРНК у человека.
От 10 до 30% всех генов белков регулируется miРНК.
Каждая РНК может регулировать до 200 генов. Многие гены имеют сайты связывания для нескольких разных miR

процессе формирования конечностей участвуют miРНК lin-41, let-7 и miR-196; в

адипогенезе принимает участие miR-143; в миогенезе – miR-1-1, miR-1-2 и miR-181; в гематопоэзе – miR-181, miR-142s и miR-223; в нейрогенезе – miR-9, miR-142a, miR-124b, miR-135, miR-153, miR-183, miR-219, miR-125a, miR-125b, miR-128, miR-132, miR-137 и miR-139.

miРНК участвуют в процессах развития

комплементарная HoxA7, HoxB8, HoxC8 и HoxD8. Показано, что она осуществляет

отрицательную регуляцию HoxB8 и других Hox-генов. Это свидетельствует о наличие механизма РНКи для посттранскрипционного ограничения экспрессии Hox-генов в ходе развития позвоночных. miR-10, возможно, выполняет такую же функцию.

стволовых клетках/клетках-предшественниках увеличивает процент клеток B-лимфоцитарной линии как in vitro,

так и in vivo.

Снижение уровня miR-143, одна из мишеней которой — мРНК MAP-киназы BMK1/ERK5, приводит к угнетению дифференцировки адипоцитов в культуре.

miR-1 и miR-133 кластерированы, транскрибируются совместно, но выполняют разные функции в процессе развития мышечной ткани. miR-1 запускает миогенез путем инактивации HDAC4 – транскрипционный репрессор генов в мышечной ткани. miR-133 усиливает пролиферацию миобластов инактивируя ген SFR.

является полиморфный вариант +6723G - A в 3’ НТР гена

миостатина GDF8. Эта замена создает сайт связывания для miR-1 и miR-206, высоко экспрессирующихся в скелетных мышцах. В результате происходит инактивация трансляции гена.

какого-либо патологического процесса (злокачественного, неврологического, аутоиммунного и др.);
-

могут быть использованы в терапии широко распространенных и социально-значимых заболеваний (инфекционных, онкологических, нейропсихических, эндокринных и др.);
- синтетические олигонуклеотиды могут быть использованы для инактивации малых РНК, участвующих в патологических процессах.

Фундаментальное:
- с использованием синтетических miРНК и siРНК можно исследовать функции генов, некодирующих транскриптов, малых РНК и их регуляторные взаимосвязи.

лежит в основе развивающегося организма и представляет собой весь комплекс

взаимодействий между ДНК, белками, внешними и внутренними стимулами»

Сегодня все это больше похоже на многоуровневую 3D «стрелялку». Возможны ли 4D и 5D?

для описания клеточной памяти, поддержания гомеостаза при отсутствии внешних воздействий

или влияния на клеточную судьбу, не связанных с изменениями последовательности ДНК, то это будет вполне соответствовать Уоддингтону.
- Если вы хотите описать более высокий уровень информации, который существует над геномом и регулирует экспрессию/инактивацию генов в соответствующие время и месте, то для этого есть термин - «регуляция транскрипции».
- Если вы обнаружили разницу в метилировании ДНК при сравнении двух образцов, но не учитываете дополнительные факторы, такие как пропорции различных подтипов клеток, полиморфизм последовательности ДНК, возможность деметилирования или, что это причина, а не следствие, то это тоже не соответствует термину «эпигенетика».
- Если вы считаете, что нормально смешивать маточное молочко с вазелином и продавать его как «эпигенетический крем для лица» доверчивым и не очень знающим ребятам – продолжайте, но мы больше не друзья.
Использование термина «эпигенетика» уже не может быть оправдано с учетом его многочисленных интерпретаций, поэтому нам должно быть ясно, что именно мы под этим подразумеваем. Предлагаю зарезервировать этот термин для описания свойств, связанных с состоянием клеток (клеточное репрограммирование) и их судьбой (траектории), которые опосредуются, но не эквивалентны многим эпи-+ генетическим регуляторам транскрипции.

John M. Greally. NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELL BIOLOGY. Published online 17 Jan 2018.

– Heavy Methyl. CG – зонд, специфичный к метилированной ДНК,

TG – зонд, специфичный к неметилированной ДНК, F, F1 и F2 – флуоресцентные красители, Q – гаситель флуоресценции, красные стрелки – праймеры, зеленым обозначены блокаторы амплификации неметилированной ДНК.

MethyLight - область анализируемых CpG-динуклеотидов амплифицируется с праймеров, индифферентных к метилированию, а зонды, специфичные к метилированным и неметилированным участкам, позволяют осуществлять одновременное количественное определение метилированных и неметилированных копий исследуемого участка. Heavy Methyl предполагает использование специфических блокаторов амплификации неметилированной ДНК, а амплификация метилированной последовательности определяется по свечению флуоресцентной метки зонда, специфичного к метилированным CpG-динуклеотидам.

– РНК полимераза, Ago1 – Аргонафт, Triman – 3’ экзонуклеаза.

и посттранскрипционно. На уровне транскрипции днРНК рекрутируют факторы транскрипции или

эпигенетические модификационные комплексы, действуя при этом in cis или in trans, в зависимости от расположения относительно сайта транскрипции генов-мишеней.

Посттранскрипционно днРНК могут регулировать трансляцию мРНК, а также модулировать альтернативный сплайсинг и деградацию мРНК.

днРНК могут функционировать, как молекулярные каркасы, объединяющие белки в комплексы и инициирующие разные биологические процессы; как проводники, направляющие белки к местам их функционирования; или как ловушки, связывающие белки и препятствующие их присоединению к генам-мишеням. В случае образования хроматином петель днРНК могут действовать как транскрипционные энхансеры.

РНК) являются ключевой составляющей процесса сплайсинга (14 различных вариантов, выполняющих

свои функции).

snoРНК – малые ядрышковые РНК участвуют в метилировании и псевдоуридилировании rРНК, tРНК, snРНК, дифференциально экспрессируются в мозге.

scaРНК (small Cajal body-specific RNAs) – малые РНК, обнаруженные в тельцах Кахала, участвуют в процессинге теломеразной РНК.

piРНК – PIWI-взаимодействующая РНК (26-30 н.) эпигенетически и пост-транскрипционно инактивирует транспозоны преимущественно в половых клетках, экспрессируются в мозге.

tiРНК – РНК, ассоциированные с сайтами инициации транскрипции (17-18 н.), участвуют в распределении нуклеосом и/или организации хроматина?

spliРНК – РНК, ассоциированная с сайтами сплайсинга (17-18 н.), участвуют в распределении нуклеосом и/или организации хроматина?

РНК-опосредованная инактивация/активация транскрипции?

TSSa-РНК – малые РНК, ассоциированные с сайтом старта

транскрипции. РНК-опосредованная инактивация/активация транскрипции?

PROMPTS – (promoter upstream transcripts) пред-промоторные транскрипты. РНК-опосредованная инактивация/активация транскрипции?


lncРНК – длинные некодирующие РНК (>200 н.). Интронные, межгенные, антисмысловые, не имеют длинной открытой рамки считывания (> 200 кодонов) и поли А-хвоста. Имеют большую клеточную специфичность, чем белки. Возможная функция – регуляция архитектуры ткани. Могут альтернативно сплайсироваться, а некоторые изоформы могут кодировать белки. Функция: метилирование ДНК, регуляция сплайсинга, транс-регуляторные РНК. Нокаут lncРНК может приводить к аномалиям развития и когнитивным нарушениям.

и посттранскрипционно. На уровне транскрипции днРНК рекрутируют факторы транскрипции или

эпигенетические модификационные комплексы, действуя при этом in cis или in trans, в зависимости от расположения относительно сайта транскрипции генов-мишеней.

днРНК могут функционировать, как молекулярные каркасы, объединяющие белки в комплексы и инициирующие разные биологические процессы; как проводники, направляющие белки к местам их функционирования; или как ловушки, связывающие белки и препятствующие их присоединению к генам-мишеням. В случае образования хроматином петель днРНК могут действовать как транскрипционные энхансеры.

Посттранскрипционно днРНК могут регулировать трансляцию мРНК, а также модулировать альтернативный сплайсинг и деградацию мРНК.

днРНК часто служат предшественниками коротких нкРНК, таких как микроРНК и piwiРНК.
днРНК может служить так называемой губкой для микроРНК, если содержит комплементарные им последовательности, что позволяет связывать микроРНК, препятствуя взаимодействию с геном-мишенью.

эпигенетическиe маркеры (гипометилирование и гиперметилирование генетической матрицы - ДНК) с

болезнями, в частности с онкологическими.

транскрипции и геометрические фигуры?