Слайд 1Гиперандрогения
Воронцова Анна Валерьевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ГОУ
ВПО УГМУ Минздрава России
Слайд 2ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ
- патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма андрогенов в
организме женщины или повышенной чувствительностью тканей к нормальному уровню андрогенов
Магдалена
Вентурра.
Хосе Рибера, 1631
Слайд 3ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ЖЕНЩИН
себорея
алопеция
Слайд 4СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ
Гипертрихоз: независимое от андрогенов общее или локальное увеличение роста
волос на разных участках тела («много волос», греч.)
Вирилизация: дифференцировка женских
наружных гениталий и телосложения по мужскому типу: клитор, фигура, тембр голоса и др. («мужской», лат.)
Гирсутизм: увеличение роста и трансформация волос в плотные, густые на лице, других участках тела («волосатый, косматый», лат.)
Слайд 5Эквивалент гирсутизма
феномен инвертированного появления вторичных половых признаков: т.е вначале появление
пубархе (андрогензависимые признаки), а затем телархе (эстрогензави-симые признаки).
синдром изолированного
пубархе (ИП) не является признаком физиологического созревания – это самый ранний признак патологической андрогенизации женского организма в детском возрасте.
впоследствии может привести к первичному бесплодию, увеличить риск онкозаболеваемости в более старшем возрасте.
Слайд 7Двухклеточная теория синтеза эстрогенов
Слайд 8Возможные причины гиперандрогении
ЯЯ
НП
Транспорт=Т+ГСПС
рецептор
?
То
Тс
Ткань –
5-а-редуктаза
(метаболизм
=ДГТ)
Слайд 9Патогенетические формы гиперандрогении
ГА – гиперандрогения, СПЯ – синдром поликистозных яичников
Дедов
И.И., Андреева Е.Н. Синдром гиперандрогении у женщин. М.: ЭНЦ Росмедтехнологий,
2005.– с.7–19.
Слайд 10Варианты надпочечниковой гиперандрогении
группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, патогенетической основой
которых является ферментативный дефект на различных уровнях биосинтеза стероидов, приводящий
к дефициту кортизола
Слайд 11Статистика
Средняя частота классической 21-гидроксилазной недостаточности колеблется от 1:5000 до 1:20000
в популяции.
В отдельных этнических группах распространенность дефицита 21-гидроксилазы значительно выше:
так, у эскимосов она составляет 1:490 новорожденных.
Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы (НК-ВДКН) считается наиболее часто встречающейся наследуемой по аутосомно-рецессивному типу болезнью человека, ее частота в популяции составляет 1:100.
Частота гетерозиготного носительства аутосомно-рецессивного дефекта 21-гидроксилазы весьма значительна — от 1:35 до 1:76, а у эскимосов является практически сплошной
«Общемировая» частота классических форм ВДКН признана равной 1 : 14 199 новорожденных.
[Штолеке X., 1970].
Слайд 12Клинические формы дефицита 21 OH-ase
Не классические формы
Скрытые
вирильная
Нарушение течения
пубертата
акне
гирсутизм
бесплодие
плод
новорожденный
ребенок
подросток
взрослый
Классика
АГ
Выраженность клинических проявлений
Сольтеряющая
Слайд 13НК-ВДКН
При НК-ВДКН дебют заболевания связан с началом пубертата в период
усиления гормональной функции коры надпочечников (в период адренархе).
К поздним
причинам реализации ферментной недостаточности у взрослых женщин (постпубертатная форма) относятся поражения гипоталамо-гипофизарной системы, травмы головы, тяжелые инфекции с выраженной интоксикацией, беременность и роды, нейрообменно-эндокринный синдром (НОЭС - нарушение гормональной функции надпочечников и яичников на фоне диэнцефальной симптоматики и прогрессирующего ожирения)
Слайд 14Роль андрогенов во
внутриутробном развитии
ГА вызывает подавление роста желез и секреторной
активности эндометрия.
Паракринные факторы имплантации при избытке андрогенов могут изменять
свои свойства. Повышенная концентрация мужских гормонов вызывает значительное подавление выработки интегринов — молекул адгезии.
ГА существенно увеличивает продукцию простагландинов (ПГ) — ПГF2α, ПГЕ2 — на участке имплантации, что вызывает дисбаланс в системе ПГ и нарушает процесс инвазии в период имплантации.
Проблемы репродукции, № 3, 2009; к.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ, д.м.н., проф. В.В. ФАДЕЕВ
Слайд 1620,22 десмолаза
3β-ол-дегидрогеназа
17-ОН-ПРЕГНЕНОЛОН
17-ᾳ-гидроксилаза
Слайд 17Основные диагностические критерии ВГКН
Половой хроматин - (+) положительный
Кариотин 46 ХХ
Тип
оволосения – мужской
Наружные гениталии - бисексуальные (различная степень маскулинизации)
Гонады –
яичники
Внутренние гениталии - матка, трубы, влагалище
Характер менструальной функции - первичная аменорея
17-ОН прогестерон повышен
Костный возраст - опережает календарный
Слайд 18Диагностика ВДКН
Единицы измерения 17-ОНР: 1 нг/мл=100 нг/дл =3,03нмоль/л.
базальные значения
17-ОНР < 2 нг/мл позволяют исключить дефицит 21-гидроксилазы;
от 2-5 –
пограничный для диагностики,
более 5 нг/мл — диагноз вероятен(«диагностический уровень»).
При двукратном определении базального содержания 17-ОН ПРГ в пределах «серой зоны» (6-15 нмоль/л) проводят тест с АКТГ в I фазу цикла.
Тест экскреции 17-КС с мочей малоинформативен и не может быть критерием диагностики ГАГ (Нац. руководство).
Слайд 19РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СПЯ
СПЯ – наиболее частая эндокринная патология у женщин¹
По разным
данным СПЯ встречается в популяции от 10% (National Institute of
Health)¹ до 16,6% (Rotterdam Criteria)²
У пациенток с СПЯ гиперандрогения встречается в 70–80% случаев3
¹Fauser B., Tarlatzis B., Rebar R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012;97:28–38; ²Lauritsen MP et alThe prevalence of polycystic ovary in a normal population according to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Mullerian hormone. Hum Reprod. 2014 Apr;29(4):791-801; 3Moran, LJ, Misso, ML, Wild RA, et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010;16:347–363.
Слайд 21Критерии СПЯ: от 1999г. к 2003г.
NIH Consensus 1999
Rotterdam Consensus,
2003
СПКЯ
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. (2004) Revised 2003 consensus
on diagnostic criteria and long-term health risks related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41–47
Слайд 24РАЗЛИЧАЮТ 4 ФЕНОТИПА СПКЯ
NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. Evidence-based Methodology Workshop
on Polycystic Ovary Syndrome. December 3–5, 2012. EXECUTIVE SUMMARY. http://prevention.nih.gov/workshops/2012/pcos/.
Слайд 25Новая классификация – новое понимание проблемы
Метаболически здоровый СПЯ» (metabolically healthy
polycystic ovary syndrome (MH-PCOS) - превалируют репродуктивные нарушения
«Метаболически нездоровый СПЯ»
(metabolically unhealthy PCOS (MU-PCOS) – превалируют метаболические нарушения, во многом связанные с наличием гиперандрогении
2013 год
Amato MC, Guarnotta V, Forti D, et al. Metabolically healthy polycystic ovary syndrome (MH-PCOS) and metabolically unhealthy polycystic ovary syndrome (MU-PCOS): a comparative analysis of four simple methods useful for metabolic assessment. Hum Reprod 2013; 28(7):1919-28
Слайд 27Порочный круг
Pasquali R. Obesity and androgens: fact and perspectives. Fertil
Steril 2006;85:1319-40.
Слайд 28ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH.
Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3–5, 2012.
EXECUTIVE SUMMARY.
Слайд 30Определение андрогенов
Современные методы гормонального иммуноанализа общего и свободного Т не
обеспечивают достаточной точности
Проблемы эндокринологии, 2008, Т.54,№5
Международной ассоциацией эндокринологов
в 2007г заявлено о недопустимости использования прямых методов иммуноанализа для определения Т у женщин и детей. Идеальным считается метод тандем-масс-спектрометрии.
Определяется процентное содержание
свободного Т=Тобщ (нмоль/л)х100/СССГ(нмоль/л)
Нормальными значениями являются 0,8-11%.
Слайд 31Диагностика гиперандрогении
Биохимическая гиперандрогения
Исследование общего Тестостерона, СССГ, и ДГА-С.
Подсчет Т биодоступного
(свободного) по формуле.
Утренняя концентрация 17-ОН прогестерона сыворотки крови проводится с
целью исключения НК-ВДКН.
Необходимо исследование ТТГ и ПРЛ
При наличии клинической картины- тесты, исключающие гиперкортицизм и акромегалию
ДГТ – не исследуют (короткий период жизни)
Е.Н. Андреева, Е.В.Шереметьева, Щ.З. Григорян. Гиперандрогения у женщин в клинической практике. Практические реком-ии. Москва 2014
Слайд 32АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН ПРИ ПОДОЗРЕНИИ НА СПЯ
Анамнез и жалобы больной.
Данные
гинекологического осмотра (гирсутное число, шкала Ферримана – Голлвея)
Данные фолликулометрии.
Гормональные
исследования: ЛГ, ФСГ, ПРЛ, тестостерона, эстрадиола, ДГЭА-с, 17- оксипрогестерона, ГСПГ (на 3–5й день цикла), ТТГ.
Определение уровня глюкозы в плазме венозной крови и ИРИ натощак и/или проведение ОГТТ (75 г сухой глюкозы) при повышении гликемии натощак. Оценка относительной ИР.
Определение показателей липидного обмена: холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП.
По показаниям: консультация невропатолога, окулиста, психотерапевта.
Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ ASRMSponsored
3rd PCOS Consensus Workshop Group.Fertility and Sterility 2012;97(1),28-38.
Слайд 36Тактика лечения пациенток с СПЯ
организация здорового образа жизни
снижение избыточной массы
тела
снижение уровня андрогенов
защита от эффектов гиперэстрогении
СПЯ – синдром поликистозных яичников
Consensus
on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ ASRMSponsored
3rd PCOS Consensus Workshop Group.Fertility and Sterility 2012;97(1),28-38.
Слайд 38АНТИАНДРОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ КОК
Прямое антиандрогенное
действие гестагенов
(конкурентная блокада
рецепторов)
Уменьшение активности
5α-редуктазы под действием
гестагенов
Уменьшение синтеза
тестостерона
в яичниках
(антигонадотропный
эффект) гестеганов
Уменьшение андрогензависимых симптомов
гестагены
Антиандрогенный эффект
этинилэстрадиола
(влияние на синтез ГСПС)
Слайд 39Как комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают уровень андрогенов в крови?
Снижают
овариальную продукцию андрогенов, за счет подавления ЛГ;
Увеличивают продукцию глобулина, связывающего
половые стероиды, печенью за счет входящего этинилэстрадиола;
Снижают продукцию андрогенов надпочечниками;
Препятствуют связыванию андрогенов с рецепторами.
Mathur R, Levin O, Azziz R. Use of ethinylestradiol/drospirenone combination in patients with the polycystic ovary syndrome. Ther Clin Risk Manag. 2008 Apr;4(2):487-92.
Слайд 40АНТИАНДРОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОГЕСТАГЕНОВ
R.Sitruk-Ware classification 2010
Слайд 41Преимущества дроспиренона в терапии СПЯ
прямой антиандрогенный эффект, блокада рецепторов к
тестостерону в органах-мишенях. Клинический эффект обусловлен несколькими взаимодополняющими механизмами.
метаболическая нейтральность.
Дроспиренон не нарушает углеводный и липидный обмен, что чрезвычайно важно для женщин с СПЯ.
способность препятствовать задержке жидкости вследствие антиминералокортикоидного эффекта. Благодаря этому препараты с дроспирепопнонм хорошо переносится, и не вызывает увеличения веса, что то особенно важно при длительном применении, которое необходимо у женщин с СПЯ.
Mathur R, Levin O, Azziz R. Use of ethinylestradiol/drospirenone combination in patients with the polycystic ovary syndrome. Ther Clin Risk Manag. 2008 Apr;4(2):487-92.
Слайд 42СПЯ и Гипергомоцистеинемия
У пациенток с СПЯ уровень гомоцистеина выше, чем
у пациенток без этого заболевания.5
При СПЯ уровень гомоцистеина повышен, особенно
у женщин с избыточной массой тела.¹
Гипергомоцистеинемия ассоциирована с гиперинсулинемией, которая, в свою очередь, часто встречается при СПЯ.2
Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина.3
Фолаты играют ключевую роль в обмене гомоцистеина.4
Действие фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина имеет прямой дозозависимый эффект.6
СПЯ – синдром поликистозных яичников
1. Maleedhu P. Status of Homocysteine in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2014 Feb, Vol-8(2):31-33
2. Priyanka M., Vijayaвhaskar M., SharMa S.S.B., Praveen К kodumuri, Vasundhara D. Status of Homocysteine in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2014 Feb, Vol-8(2):31-33
3. Brustolin S., Giugliani R., Félix T.M. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2010; 43: 1-7
4. Lu NC et al. Effect of vitamin B12 and folate on biosynthesis of methionine from homocysteine in the nematode Caenorhabditis briggsae //Proc Soc Exp Biol Med. 1976 Apr;151(4):701-6.
5. Toulis KA, et.all. Meta-analysis of cardiovascular disease risk markers in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2011 Nov-Dec;17(6):741-60.
6. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr. 2005 Oct;82(4):806-12.
Слайд 43Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний
снижению риска ИБС
на 11%
снижению риска инсульта на 19%
Мета-анализ : результаты
Снижение уровня гомоцистеина
на 25% приводит к
JAMA. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. 2002 Oct 23-30;288(16):2015-22.
Слайд 44*Левомефолат кальция (Метафолин®) является лицензированным продуктом и поставляется Merck &
Cie, Швейцария. Метафолин® является зарегистрированной торговой маркой Merck KGaA, Германия.
Состав:
этинилэстрадиол
(ЭЭ) 20 мкг
дроспиренон 3 мг
левомефолат кальция (Метафолин®) 451 мкг
применяется в режиме 24/4
24 активные таблетки с Метафолином
4 таблетки только Метафолин
Состав:
этинилэстрадиол (ЭЭ) 30 мкг
дроспиренон 3 мг
левомефолат кальция (Метафолин®) 451 мкг
применяется в режиме 21+7
Теперь в упаковке 28 таблеток!
21 активная таблетка с метафолином
7- только с метафолином
Комбинированные оральные контрацептивы, фортифицированные Метафолином*
Слайд 46ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ – КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА АКНЕ И ГИРСУТИЗМА
Williams C, Layton
AM. Am J Clin Dermatol. 2006;7:281-290.
Андрогены (ДГТ) вырабатываются местно в
волосяных фолликулах из тестостерона
Слайд 47Шкала Ферримана-Голвея (локализация оволосения в 11 областях тела и степень
выраженности в баллах от 0 до 4 в каждой области)
Сумма баллов во всех областях (гирсутное число) до 7 считается нормой, от 8 до 12 – пограничной, более 12 – избыточной для женщин славянок
Слайд 48Гирсутизм. Зоны оволосения у женщин
Оценка гирсутизма по Baron, 1974
Степень I
- легкая
1 белая линия живота
(2) над верхней губой
(3)
околососковая зона
Степень II - средняя
1, 2, 3 +
4 подбородок
5 внутренняя поверхность бедер
Степень III - тяжелая
1, 2, 3, 4, 5 +
6 грудь
7 спина вдоль позвоночника
8 ягодицы
9 лопатки
2
4
6
3
1
5
5
9
9
9
7
8
8
5
5
3
Слайд 50Гирсутизм
Эндокринные нарушения
Лекарственные препараты
Нарушения в ЦНС
Конституциональный
Внешнее воздействие химических и физических факторов
Слайд 51Терапия акне, гирсутизма, аллопеции
При неэффективности ГК в течение 6 месяцев
и более – комбинация с антиандрогенами:
Спиранолактон (КБ D, FDA)
ЦПА (КБ
D, FDA)
Флутамид (КБ D, FDA)
Финастерид (КБ X, FDA)
Кетоконазол (КБ C, FDA)
В виде монотерапии не рекомендуется – адекватная контрацепция
Слайд 52Ципротерона ацетат
Конкурентное связывание с АР и активности 5 -редуктазы
Самый
сильный антиандроген в составе КОК
Используется как мототерапия (андрокур), так и
в комбинации с КОК
С 1 по 15 д.м.ц. – по 10 мг
ПЭ – снижение либидо, депрессия, феминизация плода мужского пола, увеличение массы тела, головные боли
Синдром поликистозных яичников /под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А.-М.:МИА, 2007.-с.242-272
Слайд 53Спиранолактон
Антагонист альдостерона
Антиминералокортикоидный эффект, конкурентная связь с АР кожи
Подавляет активность 5-редуктазы
Доза
100-200 мг/д
Через 6 месяцев – эффективность 80% в устранении гирсутизма
ПЭ
– гиперкалиемия, артериальная гипотензия, НМЦ, ановуляция
Феминизация плода мужского пола
Слайд 54Финастерид
Конкурентный ингибитор 5-редуктазы, блокада превращения Т в ДГТ
Для лечения идиопатического
гирсутизма
Доза 2.5 мг/д
Менее эффективен чем спиранолактон
ПЯ – гепатотоксичность, феминизация плода
мужского пола
Слайд 55Флутамид
Блокирует связь ДГТ с АР
Доза 250-500 мг/д 6 месяцев и
более
Комбинация с кок более эффективна чем с финастеридом или спиранолактоном
Дорого
Не
рекомендуется для рутинного лечения гирсутизма
ПЭ – дозазависимость, гепатотоксичность - контроль АЛТ и АСТ, феминизация плода мужского пола
Слайд 62Андрогены вырабатываются местно в сальных железах и кератиноцитах посредством метаболизма
DHEAS*
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ – КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА АКНЕ И ГИРСУТИЗМА
Williams C, Layton
AM. Am J Clin Dermatol. 2006;7:281-290.
*DHEAS – дигидроэпиандростерон-сульфат
Слайд 64Acantosis nigricans
HAIRAN syndrome:
HyperAndrogenic Insulin-Resistant Acanthosis Nigricans
– 5H syndrome
Папиллярно-пигментная дистрофия кожи,
проявляющаяся гиперкератозом и гиперпигментацией в области естественных складок
ГА+ИР=волосатый синдром, R/Barbieri,
HAIR-синдром у 50% с СПКЯ
+А.N.=HAIR-AN-синдром, у 5%, гиперинсулинемия
Слайд 69МЕСТО МЕТФОРМИНА В ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ
Слайд 70Предгравидарная подготовка
Лечение СПКЯ+фолаты
Коррекция метаболических расстройств
Стимуляция овуляции
Поддержка второй фазы