ГОРМОНЫ

рецептором
Рецептор содержит 2 домена:
Имеющий два участка связывания цинка (цинковые пальцы)

необходим для взаимодействия с ДНК
Расположенный на С-конце, необходим для связывания ГКС

После взаимодействия с гормоном рецептор освобождается от других белков, активируется, рецептор-ГКС димер транспортируется в ядро клетки, где взаимодействует с ДНК регуляторных участков генов-мишений и вызывает изменение экспрессии генов → ↑образования иРНК → изменяется синтез белков.

Механизм противовоспалительного действия ГКС:
↑ синтеза белка ингибитора фермента фосфолипазы А2 – липокортина → ↓образование арахидоновой кислоты → ↓образование простагландинов и лейкотриенов

Некоторые эффекты ГКС возникают немедленно и связаны со взаимодействием с мембранными рецепторами

↑ инсулинорезистентности): ↑ глюкозы крови, стероидный СД у предрасположенных лиц

Белковый

обмен (↑ протеолиза), но ↑ синтез фибриногена, сурфактанта, эритропоэтина, пермеазы

Жировой обмен (перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу): ↑ липолиза на конечностях, ↑ липогенеза животе, верхнем плечевом поясе, лице)

Обмен кальция (↓ всасывания кальция в кишечнике, ↑ выхода из костной ткани, ↑ экскреции с мочой)

Водно-электролитный баланс (увеличение реабсобции Na и воды → ↓ их выведения из организма, ↑ выведения калия). Минералокортикоидная активность более присуща природным ГКС, менее синтетическим и не характерна фторированным

рецепторов к прессорным агентам (АТ II, КА) и оказывают пермессивное

действие)

Влияние на кровь (цитопениии, но ↑ тромбоцитов, нейтрофилов, эритроцитов)

Влияние на скелетные мышцы (стероидная миопатия, вследствие атрофии мышц и гипокалиемии)

Противовоспалительное действие (все фазы воспаления)

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие (угнетение пролиферации лимфоидной ткани и клеточного иммунитета)

Влияние на эндокринную систему (угнетение ГГНС по принципу отрицательной обратной связи)

5 мг/сут по преднизолону)
-длительность курса лечения (до 10 дней безопасна

доза до 40 мг/сут по преднизолону)
-время приёма (циркадный ритм выработки ГКС) в вечерние часы
-вид препарата (чаще синдром отмены вызывают фторированные ГКС продолжительного действия)

Инфекционные осложнения

Туберкулёз

Остеопороз (асептические некрозы кости, переломы)

Кровоизлияния, угри, атрофия кожи и клетчатки

у детей
Неустойчивое настроение, психозы
Глаукома, возможен экзофтальм
Синдром Иценко-Кушинга
Стероидные язвы ЖКТ, кровотечения

из ЖКТ, эзофагит, панкреатит

физиологические дозы ГКС 2/3 утром, 1/3 вечером или в обед

(кортизон, гидрокортизон), другие ГКС вводят 1 р/д утром) При ОНН дексаметазон 4 мг. п/к или в/м или гидрокортизон в/в струйно 100 мг, затем – длительная инфузия со скоростью 100 мг за каждые 8 ч.

Адреногенитальный синдром (супрессивная терапия). Используют супрафизиологические дозы кортизона или гидрокортизона 1/3 дозы утром, 2/3 дозы вечером

Ревматические болезни – патогенетическая терапия (СКВ, узелковый периартериит, ревматоидный артрит) Лечение начинают с более высоких доз, при получении эффекта постепенно снижают дозу до минимальной эффективной

ринит, сывороточная болезнь, крапивница, контактный дерматит, реакции на укусы насекомых,

ЛС). При аллергическом рините – интраназальное введение ГКС
Бронхиальная астма, ХОБЛ
Глазные болезни (местно в виде капель или мази дексаметазона или системно. Противопоказаны при инфекционных процессах)
Кожные болезни (псориаз, экзема, пузырчатка)
Заболевания ЖКТ (НЯК, болезнь Крона, хронический активный гепатит)
Злокачественные новообразования (химиотерапия острого лимфолейкоза, лимфом)
Отёк головного мозга
Саркоидоз
Аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения
Трансплантация органов

оказывает влияние только на местное воспаление, причём временное
В опорные суставы

не следует делать более 3 инъекций в год, в один и тот же сустав – 1 раз в 3 мес.
Используют триамцинолон, метилпреднизолон, бетаметазон (быстрое и пролонгированное действие, не вызывает местных микрокристаллических реакций и дистрофического действия на ткани)
В крупные суставы и кисту Бейкера вводят по 1 мл препарата, в средние – по 0,5 мл., в мелкие – 0,25 мл.
Для уменьшения травматизации суставного хряща используют иглы с минимальным диаметром
Для введения в мягкие ткани, плечевой сустав, подакромиальную и вертельную сумки ГКС с местными анестетиками или физ. раствором в равных количествах (в плечевую и вертельную области 1:2-1:5).
После инъекции – частичная иммобилизация сустава на 1 сут., исключают физическую активность на 1 нед.
Противопоказания: инфекционный артрит, любые изменения кожи рядом с местом пункции, нестабильность опорного сустава

Начинает действовать при подкожном введении через 30 минут (поэтому

вводят за 30-40 минут до еды), пик действия наступает через 2 часа, полностью выводится через 6 часов.
Представители:
Инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) — Актрапид HМ, Биоинсулин Р, Гансулин Р, Генсулин Р, Хумулин Регуляр.
Инсулин растворимый (человеческий полусинтетический) — Биогулин Р, Хумодар Р.
Инсулин растворимый (свиной монокомпонентный) — Актрапид МС, Монодар.

Начинает действовать через 15 минут, пик через 2 часа,

исчезают из организма через 4 часа. Он более физиологичный и его можно вводить непосредственно перед приёмом пищи (за 5-10 минут) или сразу после еды.
Представители:
Инсулин лизпро (Хумалог) — полусинтетический аналог человеческого инсулина.
Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен).
Инсулин глулизин (Апидра).

при подкожном введении через 1-2 часа, пик действия через 6-8

часов, длительность действия - 10-12 часов. Назначают в 2 приёма.
Представители:
Инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный) — Гансулин Н, Генсулин Н, Протафан НМ, Хумулин НПХ.
Инсулин-изофан (человеческий полусинтетический) — Биогулин Н, Хумодар Б.
Инсулин-изофан (свиной монокомпонентный) — Монодар Б, Протафан МС.
Инсулин-цинк комбинированного суспензия (человеческий генно-инженерный, человеческий полусинтетический, свиной)— Монотард МС.

действовать через 4-8 часов после п/к введения, пик действия наступает

спустя 8-18 часов, продолжительность действия составляет 20-30 часов.
Представители:
Инсулин гларгин (Лантус). Нет выраженного пика действия, т.к. высвобождается в кровоток с постоянной скоростью, поэтому вводится однократно. Действовать начинает через 1-1,5 часа. Никогда не даёт гипогликемий.
Инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен). Поскольку обладает небольшим пиком, суточную дозу лучше разбивать на 2 приёма.
Инсулина-цинк кристаллического суспензия (человеческого генно-инженерного): монодар лонг

- готовые смеси пролонгированного и короткого инсулинов. Обозначаются дробью, например,

25/75 (где 25% — короткий инсулин, а 75% — пролонгированный инсулин).
Введение инсулина в виде смеси осуществляется 2 раза в день (утро и вечер), за 30 мин до еды ( в состав входит инсулин короткого действия).
Представители:
Инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный) — Гансулин 30Р, Генсулин М 30, Хумулин М3.
Инсулин аспарт двухфазный — НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен.
Инсулин лизпро двухфазный: Хумалог Микс 25

на клетках-мишенях → фосфорилирование рецептора → фосфорилирование других протеинов внутри

клетки → фармакологические эффекты
Инсулин действует на все органы и ткани, но наиболее важными его «мишенями» являются:
-печень: активация синтеза гликогена, подавление гликогенолиза, подавление кетогенеза, подавление глюконеогенеза, активация синтеза триглицеридов и ЛПОНП
-мышечная ткань: активация синтеза белков и гликогена
-жировая ткань: угнетение липолиза и стимуляция липогенеза

можно вводить в/в или в/м.

тем медленнее всасывание и дольше действие)
Место инъекции (бедро < плечо

< живот. Возрастает скорость всасывания)
Путь введения (при в/м введении всасывание быстрее, чем при п/к, но длительность действия короче)
Наличие липодистрофий или липом
Локальная температура (скорость всасывания возрастает при её повышении)
Мышечная работа или массаж

Рекомендуют ИКД и ИУД вводить под кожу живота, а ИСД и ИДД – в плечо или бедро

Большая часть инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени, меньшее количество – в почках, небольшая часть в мышечной и жировой тканях.

ИКД;
Комы (кетоацидотическая, лактатацидотическая, гиперосмолярная) - ИКД;
Тяжёлые, гнойные инфекции - ИКД;
Хронические

рецидивирующие заболевания в стадии обострения (туберкулёз, панкреатит) - ИКД;
Тяжёлые микроангиопатии (с нарушением функции органа) - ИКД;
Неэффективность диеты и максимальной дозы ПССП (Нb А1С более 7,5%, гликемия натощак более 8 ммоль/л);
Панкреатэктомия – базисно-болюсная терапия;
ОНМК, ОИМ - ИКД;
Оперативные вмешательства - ИКД;
Беременность – базисно-болюсная терапия.

Стандартные готовые смеси ИКД+ИСД вводят 2 р/д, 2/3 дозы перед

завтраком, 1/3 перед ужином. Показана лицам пожилого возраста, больным требующим ухода.
Интенсивная (базисно-болюсная): больше соответствует физиологической секреции инсулина.
Базисную потребность в инсулине обеспечивают ИСД 2р/д или ИДД 1-2 р/д. Пищевую (болюсную) секрецию инсулина замещают инъекциями ИКД или ИУД перед каждым приёмом пищи. Дозу ИКД рассчитывает сам пациент в зависимости от количества ХЕ, уровня гликемии.

Актрапид НМ
Традиционно введение инсулина осуществляется с

помощью инсулиновых шприцев (используют флаконы 100 ЕД/мл). Удобнее шприц-ручки со сменными катриджами – пенфиллами. Катриджи нужно использовать только со шприц-ручками соответствующих фирм-производителей

Инсулиновые шприц-ручки
ХумаПен Люксура-
Хумулин Р, хумулин НПХ, Хумулин М3, Хумалог,

Хумалог Микс 25

пластиковый катетер. Катетер вводится под кожу живота, а сама помпа

крепится на поясе.

Носимые дозаторы инсулина
(инсулиновые помпы)

генно-инженерного человеческого – в январе 2006, получил одобрение FDA в

качестве препарата для лечения диабета I и II типов.
Используется для снижения постпрандиальной гипергликемии в дополнение к другим сахароснижающим средствам (пролонгированные инсулины, ПССП)
Начало действия –30 мин., пик действия – 2-2,5 ч., продолжительность действия – 6-8 ч.
Эксубера не рекомендуется курящим и бросившим курить в течение последних шести месяцев, а также страдающим астмой, бронхитом и эмфиземой.

Фармацевтическая компания Pfzer выяснила, что применение ингаляционного препарата инсулина "Эксубера" (Exubera) повышает вероятность заболевания раком легких.

Эмульсионная система состоит из воды, масла и поверхностно-активных веществ, образующих

частицы размером 10-50 нм.
Пик плазменного уровня инсулина наступает быстрее, чем при подкожном введении, а биодоступность интраназального инсулина составляет в среднем 43% от доступности инъекционной формы (10% у ингаляционной формы инсулина Эксубера).
Высокая концентрация активного вещества обеспечивает возможность введения небольшого объёма ЛП (до 100 мкл), что уменьшает раздражение слизистых оболочек.
Достоинством является также отсутствие в составе химических усилителей абсорбции, этанола и других раздражающих веществ.
Находится на этапе клинических исследований.

эффекты:
- гипогликемия;
- увеличение массы тела (повышение аппетита, стимуляция липогенеза);
- аллергические

реакции (свиной→генно-инженерный→аналоги);
- местные реакции: липоатрофия, липогипертрофия (смена мест инъекций в пределах одной области, расстояние м/у двумя проколами не менее 1 см.);
- преходящие отёки ног (в первые недели из-за задержки натрия);
- абсцессы;
- нарушение зрения (изменение рефракции хрусталика, проходит самостоятельно через 2-3 нед.).

инсулина после приема углеводов, на его основе создан новый препарат

для лечения инсулинонезависимого сахарного диабета - экзенатид (Баета). Препарат вводится в виде инъекций в сочетании с другими сахароснижающими средствами для лечения диабета

ядозуб

гликвидон, глимепирид, глипизид
-меглитиниды: натеглинид, репаглинид
ЛС, преимущественно повышающие чувствительность периферических тканей

к инсулину (сенситайзеры):
-бигуаниды: метформин
-тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон
ЛС, нарушающие всасывание углеводов в кишечнике:
-ингибиторы ﻪ-гликозидаз: акарбоза, миглитол
Инкретин-миметики:
-аналоги глюкагоноподобного пептида -1: эксенатид, лираглутид
-ингибиторы дипептидил-пептидазы ΙV типа: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин
Аналоги амилина: прамлинтид

3,5; манинил 5),
● Гликлазид (глидиаб, диабетон),
● Гликвидон (глюренорм),

● Глимепирид (глемаз, амарил),
● Глипизид (глибенез ретард)

рецепторов β-клеток поджелудочной железы (глимепирид - SUR-Х) → закрытие АТФ-зависимых

К-каналов → деполяризация клеточной мембраны → открытие кальциевых каналов → повышение кальция внутри клетки → выброс инсулина в кровь
Основной фармакологический эффект -сахароснижающий (максимальный у глибенкламида из-за большего сродства с рецепторами)

слабых ПСМ, затем переходить к более сильным.
Одни из самых

эффективных ПССП. Лечение позволяет снизить уровень Нb А1С в среднем на 1,5 %.
Актуальна титрация дозы с шагом в 1-2 нед.
Монотерапия ПСМ показана больным СД 2 типа с нормальным ИМТ и сниженным уровнем С-пептида, т.е. с преобладанием недостаточной секреции инсулина.
Можно комбинировать с другими ПССП, инсулином, кроме других ПСМ, меглитинидов.
Коррекция режима дозирования при ХПН, кроме гликвидона

смерти больных с CCЗ. Исследование UКРDS по препаратам 2 поколения

этого не выявило, но у больных СД 2 типа на фоне ОИМ зафиксировано достоверное увеличение смертности по сравнению с больными, получавшими инсулинотерапию.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, анорексия, холестатическая желтуха
Аллергические реакции
Крайне редко: лейко-, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия
Противопоказания: СД 1 типа, беременность, лактация, ХПН, ХПеН

– восстановление ранней фазы секреции инсулина, нет длительной гиперинсулинемии (короткий

Т 1/2)
Тактика применения при СД 2 типа:
-более эффективны для снижения гликемии после еды, мало эффективны для снижения тощакового сахара крови
-быстрое начало действия, но короткая продолжительность
-назначают при каждом приёме пищи, 3-4 р/д
-по клинической эффективности репаглинид, превосходит натеглинид и не требует коррекции дозы при ХПН.
Побочные эффекты: гипогликемия, тошнота, артралгия, боли в спине

известен
Фармакологические эффекты:
-снижение продукции глюкозы печенью;
-замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике;
-увеличение

поглощения глюкозы периферическими тканями, т.е. уменьшение инсулинорезистентности
-антиатерогенные свойства (↓ СЖК, ↓ ТГ);
-снижение аппетита;
-активация фибринолиза и антиагрегантная активность.
Не происходит повышение уровня инсулина в крови, т.о. эффект антигипергликемический, а не гипогликемический

физических нагрузок, у лиц с ИМТ более 27 кг/м2. Монотерапия

метформином снижает уровень Нb А1С в среднем на 1,5 %, не вызывает гипогликемий и повышения массы тела. При неэффективности монотерапии можно комбинировать с другими ПССП или инсулинами

Профилактика СД 2 типа у лиц с ожирением и НТГ

Синдром поликистозных яичников (в комбинации с кломифеном приводит к нормализации менструальной функции)

СН, ХПеН
-алкоголизм
-тяжёлые заболевания с ацидозом: шок, ОИМ, инсульт, сепсис, ДН,

тяжёлое инфекционное заболевание, гангрена
-лактат-ацидоз в анамнезе
-оперативное вмешательство
-возраст старше 80 лет

рту, тошнота, метеоризм, диарея (проходит самопроизвольно)

Нарушение всасывания витамина В 12

(для коррекции препараты кальция)

Лактат-ацидоз (летальность до 50%. Предвестник – внезапное, беспричинное появление болей в мышцах)

PPAR-γ, → повышение синтеза транспортёров глюкозы → увеличение транспорта глюкозы

внутрь адипоцитов и миоцитов (активация процессов синтеза гликогена и гликолиза).

Действуют только при наличии инсулина (как метформин). Снижение инсулинорезистентности более выраженное, но глюконеогенез в печени подавляют незначительно, по сравнению с метформином.

комбинации с метформином, ПСМ, ИСП, ИДД (из-за риска задержки жидкости

в организме в комбинации с инсулинами не используют при ССЗ)
Возможно применение при легкой и среднетяжёлой ХПН.
Пиоглитазон назначается 1 р/д, росиглитазон – 1-2 р/д

Противопоказания:
-СД 1 типа
-беременность, лактация
-СН ΙΙΙ-ΙV ФК
-повышение уровня АЛТ в 2,5 раза

времязависимо)
Задержка жидкости в организме
Отёки стоп
Сердечная недостаточность.

Факторы риска развития СН:
-ИБС в анамнезе
-АГ, ГЛЖ
-поражение митрального или аортального клапанов
-возраст старше 70 лет
-длительный СД
-предшествующие отёки
-сопутствующая инсулинотерапия
-ХПН

каёмке» энтероцитов верхней части тонкого кишечника → нарушение расщепления ди-

и олигосахаридов → уменьшение всасывания углеводов → отсутствие резкой гипергликемии после еды.
Акарбоза практически не всасывается, а миглитол почти полностью всасывается в ЖКТ
Применение: СД 2 типа для снижения постпрандиальной гипергликемии, чаще в комбинации с другими ПССП.
Противопоказания: беременность, лактация, хронические заболевания кишечника, гепатиты, панкреатиты, возраст до 18 лет.
НЛР: метеоризм, диарея, повышение активности аминотрансфераз

глюкагоноподобного пептида – 1, который стимулирует секрецию инсулина, подавляет постпрандиальную

секрецию глюкагона, увеличивает количество β-клеток, замедляет опорожнение желудка и уменьшает аппетит → сахароснижающее действие и уменьшение веса
Ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин: подавляют активность дипептидил-пептидазы ΙV типа, разрушающей глюкагоноподобный пептид-1. Не влияют на вес.

до еды; ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин применяются внутрь 1-2 р/д.

Показаны при СД 2 типа с отсутствием эффекта от других ПССП, ситаглиптин можно и в виде монотерапии.

Противопоказания: СД1 типа, гиперчувствительность

НЛР: тошнота, рвота, диарея, нервозность, головокружение, головная боль. Ситаглиптин увеличивает риск инфекций ДП, назофарингита, головных болей.

снижает секрецию глюкогона и снижает аппетит

Вводится подкожно, начало действия через

48 мин., продолжительность действия – 150 мин (3 р/д непосредственно перед едой).

Показан в качестве дополнительной терапии больным СД 1 и 2 типов с постпрандиальной гипергликемией или увеличением веса на фоне инсулинотерапии.

Противопоказания: аллергия, гастропарез, бессимптомная гипогликемия

НЛР: гипогликемия, тошнота, рвота, анорексия, головная боль, усталость, головокружение, боли в суставах, фарингит, кашель

400 мг.
Глюкованс = глибенкламид 2,5/5 мг. + метформин 500 мг.
Авандамет

= росиглитазон 1/2 мг. + метформин 500 мг.
Авандаглим = росиглитазон 4/8 мг. + глимепирид 4 мг.
Галвус Мет = вилдаглиптин 50 мг + метформин 500/850/1000 мг

(Т4 и Т3) при синдроме эндогенного тиреотоксикоза

Классификация
1. Нарушающие транспорт йода

внутрь фолликулов (перхлорат калия)
2. Нарушающие синтез тиреоидных гормонов (тиамазол, пропилтиоурацил)
3. Ингибирующие высвобождение тиреоидных гормонов (йодиды в фармакологических дозах, карбонат лития)
4. Разрушающие фолликулы щитовидной железы (радиоактивный йод)

→ нарушение синтеза Т4 и Т3

Фармакологические эффекты:
тиреостатический
иммуномодулирующий (снижение концентрации антитиреоидных

АТ в крови и уменьшение лимфоидной инфильтрации щитовидной железы)
пропилтиоурацил тормозит периферическую конверсию Т4 в Т3 (ингибирование селенодейодиназы-1)

плаценту и в грудное молоко проникает тиамазол, пропилтиоурацил практически не

проникает
Используются для лечения синдрома тиреотоксикоза на фоне ДТЗ, преходящего тиреотоксикоза при тиреоидите Хашимото
Для стартовой терапии используется высокая нагрузочная доза, затем переходят на приём поддерживающей дозы, которую больной получает длительно 12-18 мес.
Режимы поддерживающего лечения:
-схема «блокируй»
-схема «блокируй и замещай»

Схема «блокируй и замещай» противопоказана беременным.

НЛР:
-агранулоцитоз (контроль ОАК 1 р.

в 10 дней, затем 1 раз в месяц)
-тромбоцитопения и риск спонтанных кровотечений (контроль протромбинового времени)
-апластическая анемия
-васкулит
-лихорадка, артралгия
-токсический гепатит, желтуха
-аллергические реакции

комбинированные препараты (Т4+Т3/калия йодид): тиреотом, тиреокомб

Фармакокинетика: применяют утром не менее

чем за 30 мин. до завтрака.
Более рационально использование монопрепаратов Т4, т.к. при этом не развивается кратковременный медикаментозный Т3-тиреотоксикоз.
Комбинированные препараты рационально использовать при сохраняющейся на фоне препаратов Т4 гиперлипидемии или симптомах гипотиреоза

Показания: заместительная терапия гипотиреоза различного генеза, поддерживающая фармакотерапия тиреотоксикоза по схеме «блокируй и замещай»

НЛР: симптомы тиреотоксикоза, снижение МПКТ (чаще в постменопаузе)