Слайд 1 ИБС: основные положения
В основе – несоответствие потребности участка сердечной
мышцы в крови (кислороде) и тем их количеством, которое туда
попадает
Сигнал: чаще - боль
Причина (как правило) – атеросклеротическое сужение коронарного сосуда (бляшка)
Бляшка способствует возникновению коронарного тромбоза с некрозом (инфаркт миокарда)
Все антиишемические средства снижают потребность миокарда в кислороде (+ могут быть другие механизмы)
Слайд 2Лекарства – «провокаторы» ИБС
Катехоламины
Алкалоиды спорыньи
Тиреоидные гормоны
Оральные контрацептивы
«Обкрадывающие» препараты
Вазодилататоры (высокие
дозы)
Слайд 3Основной арсенал средств при ИБС
Нитраты
В-блокаторы
БКК
Антиагреганты и антикоагулянты
Гипохолестеринемические (антиатеросклеротические) средства
Слайд 4Окись азота и ее роль
Эндотелий – аргинин – NO- синтетаза
Активация
гуанилатциклазы - > цГМФ
Пикомоли/ наномоли
Роль сульфгидрильных групп
Антагонист ангиотензина
Холестерин и ЛПНП
< ответ эндотелиальных рецепторов
Тиазиды, В-блокаторы высвобождают NO
Нитраты: расширяют системные венозные сосуды, снижают приток крови к сердцу (преднагрузку) и тем самым – потребность в кислороде. Могут расширять коронарные сосуды
Слайд 5Нитраты
Источники NO, активирующей гуанилатциклазу
Снижают преднагрузку, потребность в О2
Антагонизм с ангиотензином
Умеренный
антиагрегантный эффект
Толерантность (перерывы!)
Гипотония, головная боль
Синдром отмены
П/показаны:
ИМ правого желудочка,
АД
(24 часа) прием силденафила и аналогов
Слайд 6Препараты нитратов
Нитроглицерин (НГ) – купирование приступа
Растворимые формы НГ –
ОКС, ИМ
Изосорбида динитрат – купирование, профилактика
Изосорбида мононитрат - профилактика
Сустак, нитронг
– профилактика (эффект вариабилен)
НГ – не более 3 табл. За 15 мин.
При толерантности к нитратам - молсидомин
Слайд 7Толерантность к нитратам
Чаще – к пролонгированным
Связана: с дефицитом SH групп
с
гиперпродукцией АПФ
с увеличением ОЦП
с < почечного кровотока
c неправильным хранением
Безнитратный период,
В-блокаторы
Может быть признаком нестабильной стенокардии
Слайд 8В-блокаторы при ИБС
Стабильная стенокардия напряжения и покоя
Бессимптомная ишемия миокарда
Ночные приступы
с тахикардией
Сочетание ИБС и АГ, ИБС и СН
Сочетание ИБС и
тахиаритмий
ОКС, инфаркт миокарда
Противопоказаны при верифицированной вазоспастической стенокардии
Блокируют стимулирующее влияние норадреналина на миокард, ослабляют и урежают сердечные сокращения и тем самым - потребность в кислороде
Слайд 9Антиишемический эффект В-блокаторов
Блокада В-1 эффекта норадреналина
Урежение и ослабление сокращений
Снижение потребности
в кислороде, СЖК
Удлинение диастолы и – коронарной перфузии
Антиагрегантные свойства
Стабилизация бляшки,
снижение последствий «катехоламиновых кризов»
Слайд 10В-блокаторы и ОИМ
Снижают смертность, число повторных ИМ
Вводятся всем больным при
отсутствии противопоказаний (ЧСС не ниже 50, АД – не ниже
20 мм рт.ст. от исходного, тяжелая астма)
Особенно эффективны при тяжелых (Q- инфарктах)
Важен антиаритмический эффект
Слайд 11Генез побочных эффектов В-блокаторов
В-1 эффекты брадикардия (блокада) СН (гипотония, отек
легких)
В-2 эффекты: бронхоспазм (гипоксия) гипогликемия, > тонуса матки
@-эффекты: синдром Рейно
(гангрена) < кровотока паренх. органов
Центральные эффекты: депрессия (пожилые), сексдисфункции
Синдром отмены
Слайд 12БКК при ИБС
Ослабление сокращений
Снижение постнагрузки
Снижение потребности в О2
Расширение коронарных сосудов
(вазоспастическая стенокардия)
Действие – медленнее, но продолжительнее нитратов
Антиагрегантный эффект
К снижению смертности
от ИМ не ведут!
Слайд 13Нежелательные эффекты БКК
Верапамил – брадикардия, запоры
Нифедипин - > смертности, отеки,
поносы
Кардиодепрессия
Слайд 14 ИАПФ при ИБС
Снижают риск ИМ
Препятствуют ремоделированию ЛЖ
При Q-инфарктах с
фракции выброса
Антиатерогенный потенциал
Слайд 15Перспективные препараты
Никорандил – открыватель К каналов
Карипорид – ингибитор Na/H обмена
Снижает
риск ИМ при ОКС
Используется для «ишемического прекондиционирования»
Слайд 16Антиагреганты при ИБС
Аспирин – основа (в 2раза < повторных ИМ)
Эффективны
дозы 60-300 мг. При ОКС – разжевать таблетку
Клопидогрель (плавикс) –
при непереноси-мости аспирина (блок связи АДФ/рецептор)
Дипиридамол – слабее, обкрадывание, при ОИМ противопоказан
Тиклопидин – поносы, нейтропения. Производство прекращено
Трентал, липостабил ?????
Слайд 17Фармакотерапия ОИМ
Борьба с тромбозом (тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты)
Купирование боли (морфин в/в
2-5 мг через 5-15мин). Другие аналгетики малоэффективны
При возникновении рвоты –
метоклпрамид, атропин (при брадикардии)
Ограничение размеров ИМ (нитраты под язык, аэрозоль, В-блокаторы, оксигенация)
Борьба с ранними осложнениями (ИАПФ, антиаритмические, инотропные)
Борьба с поздними осложнениями (ИАПФ, ГКС, аспирин)
Слайд 18Антикоагулянты и тромболитики при ИБС
Гепарин: ингибитор тромбопластина, в/в струйно, затем
капельно, риск кровотечений
Низкомолекулярные гепарины:, эноксапарин, дальтепарин, нандропарин и др.: фактор
Ха, < риск кровотечений, длительный эффект, выше биодоступность (90%), не нужен контроль
Сулодексид – внутрь
Непрямые антикоагулянты не вводят
Тромболитики: алтеплаза, проурокиназа, стрептокиназа. Альтернатива при ИМ – препараты Mg
Слайд 19Условия применения тромболитиков при ОИМ
Обычно – не позднее 12 часов
Отсутствие
кровотечений (2 недели)
Не было ОНМК, церебральных операций
Исключен острый панкреатит, аневризмы,
опухоли
Исключена патология свертывания
Больной не получал антикоагулянтов
Нет ли аллергии на тромболитики, не получал ли стрептокиназу в последние 2 года
Vа, Са++, PL
Ха
II (протромбин) IIa (тромбин)
Фибриноген Фибрин Тромб
ХII
ХI
IХ
VIII
Традиционная схема коагуляционного каскада
Внешний путь
ТФ
VII
Общий путь
АЧТВ
Протромбиновое время
Слайд 21Активация тромбоцита (по Peterson и Mark с изменениями)
АДФ
Адреналин
Коллаген
Тромбин
Арахидоновая кислота
Тромбоксан А2
GP
IIb/IIIa
Активация тромбоцитов
Гепарин
Клопидогрель
Аспирин
Антагонисты рецептора
Абциксимаб
Эптифибатид
Слайд 22Механизмы действия антиагрегантов
Аспирин – блок синтеза тромбоксана
До 30%? - резистентность
к аспирину – реально не доказано
Резистентность? – за счет полиморфизма
генов рецепторов к аспирину?
Клопидогрел – блок АДФ-рецепторов
Абциксимаб – блок рецепторов тромбоцитов (GP IIbIIIa)
Слайд 23Где используют антитромботические средства?
Хирургия, акушерство - гинекология (ТЭЛА, венозные тромбозы)
– профилактика, лечение
Кардиология (ОКС, ИМ)
Неврология (НМК)?
ДВС- синдром
Слайд 24Антитромботическая терапия
Прямые антикоагулянты
НФГ
НМГ
Непрямые антикоагулянты
Варфарин
фенилин
Антиагреганты
Аспирин
Клопидогрел
Абциксимаб
Дипиридамол?
Слайд 25Cовременные НМГ
Дальтепарин*
Надропарин*
Ревипарин
Тинзапарин
Цептопарин
Эноксапарин*
* зарегистрированы в РФ
Слайд 26Преимущества и недостатки НМГ
Главное – удобнее применять: хорошо всасываются и
длительно действуют
Нет или слабо выражены недостатки НФГ:
Более предсказуемый эффект (
связь с белками)
Меньше риск тромбоцитопений
Меньше чувствительность к фактору 4
Обычно не нужен лабораторный контроль
Меньше остеопороз (ортопедия)
Есть данные о большей эффективности при ОКС (Essence, TIMI 11 B)
В сравнении с НФГ стоимость – выше
При низком клиренсе креатинина (< 25 мл/мин) предпочтителен НФГ
Hirsh J, Raschke R. Сhest, 2004
Слайд 27Патогенез тромбообразования в артериях и венах
Артериальный тромбоз
Активация тромбоцитов
Поражение сосудистой стенки
Нарушение
кровотока – стеноз и вазоконстрикция (ТхА)
Венозный тромбоз
Системная гиперкроагуляция (активация свертывания
с нарушением ингибирования)
Замедление и нарушение кровотока
Слайд 28ТРИАДА ВИРХОВА
Венозный стаз
Повреждение сосуда
Повышенная свертываемость
Очень высокий риск
Промежуточный/высокий риск
Низкий/промежуточный риск
®
Слайд 29НМГ у беременных и после родов
возраст старше 35–40 лет
экстрагенитальная
патология (ССС, почки)
• повторнобеременные с отягощенным анамнезом • наличие в
анамнезе тромбозов и тромбоэмболий
• беременные, которым показана операция при беременности
• осложненное течение беременности, родов и послеродового периода
• острые тромбозы и тромбоэмболии
• антифосфолипидный синдром
• генетические формы тромбофилии.
Бицадзе В.О., Макацария А.Д., 2000
Слайд 30Подходы к профилактике ТЭЛА
В России за год около 8 000
000 операций с общим обезболиванием
17% из них (1 360 000)
– высокий риск ТЭЛА
1-2% (13 600 – 27 200) – фатальной ТЭЛА
Гепаринопрофилактика снижает риск ТЭЛА: частота ТГВ без профилактики – 25%, на гепарине – 8%, а на НМГ – 3%
Профилактическая доза НМГ– 2500-7500 ЕД /сутки не менее 10 дней
НФГ – 5000 х 3 раза в день
Слайд 31Антитромботическая терапия (7 конф. АССР)
Венозные тромбоэмболии: НМГ п/к или НФГ
в/в. Min 5 дней с переходом на длительное (месяцы) введение
НАК (МНО 2-3)
Buller HR et al., Chest, 2004
ОКС: гепарин добавляют к антиагрегантам; НМГ предпочтителен перед НФГ
Harrington RA. et al., Chest, 2004
ОИИ: (тромбоз венозного синуса) – НМГ или НФГ
Albers GW et al., Chest, 2004
Слайд 32Методика применения гепаринов при ОКС
НФГ
Под контролем АЧТВ (в 1,5 –
2,5 раза >)
Начальная доза: болюс 60-80 ЕД/кг (не > 5000)
Затем
– инфузия 12-18 ЕД/кг (не > 1250 ЕД/кг/ч
Как вариант: 5000 болюс и 32000 за 24 часа
Определение АЧТВ (цитратная плазма + тромбопластин + хлорид Са) через 6 час и коррекция
НМГ (дальтепарин)
120 МЕ/кг п/к (максимально – 10000 МЕ) каждые 12 час в течение 5-8 суток
Рекомендации ВНОК, 2004 г.
Слайд 33Эффективность аспирина
На 36% снижает риск венозных тромбозов и эмболий (более
17000 оперированных ортопедических больных)
На 20-25% снижает риск ИМ, инсульта и
сосудистой смерти у б-х среднего и высокого риска
Позволяет избежать:
50 неблагопр. исходов на 1000 б-х НС
36 на 1000 б-х ИМ
Рекомендации АССР, 2004 г.
Слайд 34Режим назначения антиагрегантной терапии для профилактики осложнений при ИБС
Аспирин 75-150
мг
Клопидогрель 75 мг
Тиклопидин 250 мг х 2 р/д (ограничено из-за
побочных эффектов)
Доказана целесообразность применения следующих антиагрегантов (при отсутствии противопоказаний):
Слайд 35ВАРФАРИН
Достоинства
Эффективность
Пероральный путь приема
Подходит для длительного амбулаторного применения
Недостатки
Требует частого лабораторного контроля
и коррекции дозы
Полный терапевтический эффект достигается медленно (около 5 дней)
Многочисленные
лекарственные взаимодействия
Диетические меры предосторожности
Интер- и интраиндивидуальная вариабельность эффекта
®
Hull et al. Arch Intern Med. 2000; 160(24): 2199-2215
Слайд 36Переход от прямых к непрямым антикоагулянтам
Лечение варфарином начинают параллельно с
гепаринотерапией
Гепарин отменяют не ранее 4 дня лечения варфарином при достижении
терапевтического уровня МНО (> 2)
МНО = (ПВ пациета/нормальное ПВ)
Слайд 37Терапевтический диапазон МНО
Первичная профилактика ИМ (антиагреганты противопоказаны) 1,6
Профилактика, лечение венозной
тромбоэмболии 2,5
Механические протезы клапанов 3,5
Биопротезы клапанов, ОИМ 2,5
Антифосфолипидный синдром 3,0
Всеросс. Асс. тромбозов, геморрагий, патологии
сосудов, 2002
Слайд 38Наиболее частые ошибки при использовании варфарина
Плохой лабораторный контроль
Нарушения режима питания
Зеленый
чай
Много зелени
Мало овощей и фруктов
Неправильный прием
2 раза в сутки
В утренние
часы
Неадекватная доза
Короткий курс
Грубой ошибкой, часто допускаемой врачами поликлиники и пациентами, является ранняя отмена непрямых антикоагулянтов и их повторное назначение короткими курсами от 3–5 дней до 2–3 нед
(Богачев В.Ю. и др, 1999)
Слайд 39Лекарственные взаимодействия варфарина
НПВС
Другие ингибиторы тромбоцитов (вальпроат, дипиридамол)
Ингибиторы и индукторы ферментов
(фенитоин, хлорамфеникол)
Оптимальный уровень терапии – на границе кровотечений
Слайд 40К патогенезу коронарного атеросклероза
ЛПНП/ЛПВП
ЛПВП-3 – в ткани, ЛПВП-2 –
в печень
Триглицериды > долгоживущие ЛПНП
Окисленные ЛПНП (курение)! + макрофаги– воспаление,
апоптоз (ИЛ-1, ФНО)
Дефицит гомоцистеина (вит.гр. В)
Дисфункция эндотелия, < NO
Слайд 41Гиполипидемические средства
Снижение холестерина ЛПНП (130) и общего (200). Повышение холестерина ЛПВП
(65)
Никотиновая кислота: высокие дозы, сосуды, печень, аритмии. Дешевая, но смертность
не снижает
Холестирамин: Малоактивен (высокие дозы), снижает всасывание, compliance?
Фибраты (беза-, ципрофибрат, гемфиброзил)
малоактивны, аритмии, миопатии. Активно < триглицериды
Слайд 42Основные группы гиполипидемических средств
Никотиновая кислота
Ионообменные смолы (секвестранты ЖК)
Фибраты
Пробукол
Жизнеспасающего эффекта не
проявили
СТАТИНЫ!
Слайд 43Современные статины
Ловастатин
Симвастатин (мощные исследования)
Правастатин (то же, < липофильность)
Флувастатин (слабее)
Аторвастатин (>
мощный)
Розувастатин
Мощность, доказанный эффект, но высокая стоимость. Миопатии, печень.
Слайд 44Статины – потенциальная потребность
Гиполипидемическая терапия нужна 21 млн американцев (по
критериям NCEP), полу-чает - 6% (Gotto, Am. J. Med., 1999,
Aug)
Затраты на статины > оправданы, чем на гипотензивные средства (Holme, 1996)
В России сердечно сосудистая смертность - одна из самых высоких в мире (в 3 раза выше, чем в США)
Слайд 45Механизм гиполипидемического эффекта статинов
Конкурентная блокада ГМГ-КоА-редуктазы (ранний этап синтеза холестерина)
Активация
синтеза рецепторов к ЛПНП в печени
Усиление захвата клетками печени ЛПНП
Снижение
окисления ЛПНП
Снижение биосинтеза и повышение удаления ЛПОНП
Слайд 46«Биохимические» цели гиполи-пидемической терапии для б-х КБС
Eur. Soc.: ОХЛ -
< 5 мМ/л (190 мг/дл)
ХЛ ЛПНП - < 3 мМ/л (115 мг/дл) (Eur. Heart J., 1998, 19)
NCEP: ХЛ ЛПНП - < 2,5 мМ/л (100 мг/дл)
(JAMA, 2001, v. 285)
Слайд 47Статины: метаболические плейотропные эффекты
Статины тормозят:
изопренилирование G-белков (Ras-, Rho-протеины)
провоспалит. цитокины (ФНО,ИЛ-6,ИЛ-8)
митогенные
факторы (пролиферация мезангия)
продукцию металлопротеиназ
межклеточные молекулы адгезии (ICAM, VCAM)
Протеин хемотаксиса моноцитов
(МСР-1)
ядерный фактор каппа-В (NF-kappa-B)
Слайд 48Гиполипидемические средства
Замедляют атерогенез
Стабилизируют бляшку
Восстанавливают функции эндотелия
Восстанавливают «депрессорные» зоны
Снижают смертность
при ИБС
Снижают число и срок госпитализаций
«Второй аспирин»
Для клинически значимых результатов
–»агрессивная» гиполипидемическая терапия
