Иммунологические аспекты патогенеза рассеянного склероза

России Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики л/ф
Солодова Татьяна Валерьевна, группа

1.5.04

РК – 2018: Рассеянный склероз – прогрессирующее аутоиммунно-воспалительное, демиелинизирующее заболевание центральной нервной

системы с постепенным нарастанием процессов нейродегенерации, приводящих к множественному очаговому поражению, характеризующееся активным течением заболевания, с глубокими нарушениями, влияющими на дееспособность и качество жизни пациента и являющееся самой частой причиной нетравматической неврологической инвалидизации у молодых лиц.
Евгений Иванович Гусев – «Неврология и нейрохирургия»: Рассеянный склероз (син.: множественный склероз, sclerosis disseminata) – хроническое демиелинизирующее заболевание, развивающееся вследствие воздействия внешнего патологического фактора (наиболее вероятно, инфекционного) на генетически предрасположенный организм. При этом заболевании наблюдается многоочаговое поражение белого вещества центральной нервной системы, в редких случаях с вовлечением и периферической нервной системы. В большинстве случаев рассеянный склероз (РС) характеризуется неуклонным, чаще волнообразным течением, которое в последующем может сменяться постепенным прогрессированием.

РС, основанное на ведущих проявлениях заболевания (оптическая, цереброспинальная, мозжечковая и

др.).
Клинические формы выделяют на основании типа течения заболевания:

Ремиттирующий РС

Вторично-прогрессирующий РС

Первично-прогрессирующий РС

Первично-прогрессирующий РС с обострениями

имеющий признаки демиелинизации, воспаления, глиоза.

преимущественно в белом веществе головного и спинного мозга, поэтому симптомы

РС в этом случае связаны с нарушением проводящих путей (спастические парезы, нарушения чувствительности, тазовые расстройства).
Иногда бляшки могут локализоваться и в сером веществе, содержащем миелиновые волокна (кора, полосатое тело, зрительный бугор, ствол мозга), этим объясняются более редкие проявления РС: эпилептические припадки, гиперкинезы, бульбарный синдром, нервно-психические расстройства.

предположений о внешних факторах, предрасполагающих к развитию РС:

Ретроспективно: дозозависимый эффект

курения.

Достоверно роль
ни одного из внешних
факторов
не доказана

в Сицилии в 10 раз больше больных, чем на Мальте)
Некоторые

популяции устойчивы к РС, несмотря на проживание в зонах высокого риска (якуты, североамериканские индейцы, цыгане, испанцы, некоторые аборигены Австралии и др.)
У монозиготного близнеца вероятность развития РС 30%, а у гетерозиготного – всего 4%.
Риск заболевания РС в популяции в целом 0,2%, а в семьях больных – целых 20%

VERTE

множества независимых или взаимодействующих генов, каждый из которых несет свой

вклад в развитие РС.
Большое значение в предрасположенности к развитию РС имеет набор аллелей генов HLA, расположенный на 6-й хромосоме.
Наиболее сильной является связь РС и HLA II класса. Генотип конкретного больного может предсказать течение РС и эффективность терапии.
У разных народов риск РС ассоциируется с разными локусами HLA II класса.
Наиболее вероятный тип наследования предрасположенности – рецессивный.
Для реализации этой генетической предрасположенности необходимо участие внешних факторов (не все монозиготные близнецы конкордантны по РС)

вирусов Эпштейна-Барр, риск развития РС в 5 раз выше, чем

у остальных.
Обсуждаются роли вируса герпеса 6 типа, гепатита В, кори, Т-лимфоцитарного вируса человека I типа и др. Частые ОРВИ, предшествующие развитию РС, считаются признаком измененной иммунной реактивности организма.
Существует предположение о наличии какого-то ретровируса, передающегося половым путем.

Ни один из
исследованных инфекционных
агентов на данный момент не определен
как возбудитель РС

в мозге!), в результате которой они становятся аутоагрессивными.
Активное проникновение через

ГЭБ в ткань мозга Th1-лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина.
Взаимодействие с антигенами собственного миелина.
Развитие активного воспалительного процесса под влиянием провоспалительных цитокинов.
Повреждение миелина и осевых цилиндров.

специфичные для аутоантигенов рецепторы, но находящихся в состоянии анергии (механизмы:

«молекулярная мимикрия», двойная экспрессия ТКР, контакт с т.н. суперагентом).
Т-хелперы распознают антигены только в комплексе с MHC II типа, образуя «тримолекулярный комплекс», для этого процесса также необходимы костимулирующие молекулы. Для выживания активированных лимфоцитов необходимо присутствие белка FLIP (антиапоптотический).

– это механический и функциональный барьер для лимфоцитов.
В целом ГЭБ

препятствует свободному проникновению активированных лимфоцитов в мозг, но в норме в небольшом количестве Т-лимфоциты все-таки проникают туда, как и еще меньшее количество В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов. При развитии воспаления этот процесс резко усиливается и принимает патологический характер.

Существует понятие так называемого «миграционного фенотипа» лимфоцитов, которое означает клетки, приобретшие более высокую авидность к эндотелию сосудов мозга (в основном это обеспечивается активацией лимфоцитов ИЛ-2)

помимо активации лимфоцитов, требуется активированный эндотелий. Активация эндотелия происходит под

влиянием провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), синтезируемых активированными ранее Т-лимфоцитами и моноцитами/макрофагами. При активации на эндотелиоцитах экспрессируются молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и др., синтезируемые несколько позже – Е-селектины, VLA-4), а на лимфоцитах – молекулы из семейства интегринов (CD11/CD18).

не отличается от такового во всех остальных органах (роллинг лейкоцитов,

непрочное, а затем прочное прикрепление к эндотелию при участии интегринов и молекул адгезии и выход клеток в вещество мозга).

способствуя продвижению антиген-специфических Т-клеток к своим мишеням в паренхиме мозга.

Также

непосредственное участие в проницаемости эндотелия в любом органе принимает гистамин: при активации H1-гистаминовых рецепторов эндотелия, внутри эндотелиоцитов увеличивается содержание цГМФ, а следовательно, содержание Ca2+, что ведет к «скручиванию» микрофиламентов эндотелиоцита (тубулиновых спиралей), в результате чего каждая клетка эндотелиоцита как бы «округляется», вытягивается, что увеличивает расстояние между эндотелиоцитами.

остаются в периваскулярной области и не двигаются дальше в паренхиму

мозга.
Эти клетки, а также в меньшей степени моноциты/макрофаги, становятся главным источником новых цитокинов, участвующих в дальнейшем усилении проницаемости ГЭБ и миграции все большего количества лейкоцитов в воспалительный очаг мозга.
Т-клетки, которые не нашли специфического антигена, покидают мозг или разрушаются, не вызвав там никаких патологических изменений. Т-клетки, встретившие свою мишень, распознают ее и начинают размножаться.

этапах:
1 – накопление в очаге воспалительных клеток и цитокинов
2

– элиминация клеток воспаления и заживление очага (гибель клеток воспаления путем апоптоза, фагоцитоз погибших клеток, угнетение молекул адгезии)
При РС переход на 2-й этап частично или полностью заблокирован (в т.ч. из-за снижения супрессорного эффекта Treg), поэтому воспалительные клетки не элиминируются и не уничтожаются путем апоптоза.
Таким образом, РС – это результат преобладания разрушительных процессов воспаления над восстановительными.
При РС в головном мозге имеются 3 основных процесса: очаговая воспалительная демиелинизация подкоркового и коркового белого вещества, аксональное повреждение, повреждение серого вещества головного и спинного мозга.

миелина и нервные волокна (гидрофобный протеолипидный белок, основной белок миелина

– ОБМ, миелин-ассоциированный гликопротеин, миелин-олигодендроцитарный гликопротеин и др.). Все перечисленные молекулы являются аутоантигенами для собственного организма, причем ОБМ среди них наиболее иммуногенен и энцефалитогенен. Механизм иммуногенности молекул неясен.

Вид антигена определяет топографию поражения: протеолипидный белок и ОБМ представлены в компактном миелине (повреждение в зонах с самыми толстыми оболочками – спинной мозг и ствол).
Миелин-олигодендроцитарный гликопротеин и миелин-ассоциированный гликопротеин представлены в зонах с тонкой миелиновой оболочкой (перивентрикулярно и в веществе мозжечка).

Th-лимфоцитов
2) Антитела, выделенные В-лимфоцитами
3) Нарушение функции митохондрий олигодендроцитов и их

апоптоз
4) Первичная дегенерация олигодендроцитов, имеющая признаки токсического или вирусного их поражения, но не аутоиммунного

Ремиттирующее
течение РС

Прогрессирующее
течение РС

Обострения РС обусловлены вспышками воспалительной активности, ведущими к демиелинизации.

Механизм клинических ремиссий до конца не выяснен: разрешение воспаления и отека, истощение продукции цитокинов, врожденная нейропластичность???

– неспособность олигодендроцитов к ремиелинизации, но сейчас доказано, что необратимые

изменения в нервной системе обусловлены повреждением аксонов.
Механизмы этого повреждения точно не изучены, но достоверно связаны с воспалительным процессом в очаге демиелинизации и обусловлены прямым и опосредованным действием иммунных клеток (микроглия, Т-лимфоциты, NK) и цитокинов (особенно перфорина).
Перекисное окисление липидов (свободные радикалы повреждают фосфолипиды миелина, что провоцирует демиелинизацию и накопление в аксоне натрия (в норме он входит туда только через перехваты Ранвье), что провоцирует накопление кальция и кальций-ассоциированную гибель аксона (активация протеазы – кальпаина – которая вызывает дезинтеграцию аксонального скелета и, следовательно, нарушает аксональный транспорт).

и спинного мозга пациентов с вторично-прогрессирующим РС
Формируются в локализациях, где

протекает хронический воспалительный процесс, внося свой вклад в патогенез поздних стадий воспаления у пациентов с вторично-прогрессирующим РС 2

Рисунок основан на работе Dendrou CA et al. Nat Rev Immunol 2015;15:545–58
1. von Budingen HC. Eur Neurol 2015;73:238–46; 2. Dendrou CA et al. Nat Rev Immunol 2015;15:545–58; 3. Wu GF, Alvarez E. Neurol Clin 2011;29:257–78

времени, могут играть роль как разрушительных агентов, так и восстановительных.
Провоспалительные

цитокины в первую фазу воспаления поддерживают привлечение в очаг макрофагов и повреждают миелин, а во вторую фазу вызывают апоптоз Т-лимфоцитов и стимулируют ремиелинизацию.
Активированные макрофаги сначала «отщепляют» миелин от аксонов, а после – фагоцитируют его «осколки», снижая активность воспалительного процесса.
Микроглия продуцирует как про-, так и противовоспалительные цитокины.
Т-лимфоциты (именно аутоагрессивные!) обладают нейропротективным действием (выделяют мозговой нейротрофический фактор). В-лимфоциты, кроме этого фактора, выделяют ИЛ-10 – противовоспалительный цитокин.
Существуют механизмы ремиелинизации, обусловленные действием антител.

Immunofluorescence (IF) image for anti-Myelin Associated Oligodendrocyte Basic Protein (MOBP) antibody

ингибирующее влияние на продукцию ИЛ-17 (через D2-рецепторы)
У больных РС в

стадии обострения отмечается снижение концентрации ДА и НА в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых доноров.
ДА и НА оказывают супрессивный эффект на продукцию ИЛ-17 и ИФН-γ МНКПК больных РС in vitro, СЕ – на продукцию ИЛ-17.
Обострение РС сопровождается повышением количества Th17 клеток в крови и повышенной продукцией ИЛ-17 и ИФН-γ стимулированными МНКПК.
Концентрация дофамина плазмы крови у больных РС с депрессией вдвое ниже, чем у больных РС без депрессии.
Дефицит дофамина может провоцировать продукцию провоспалительных цитокинов, в т.ч. ИЛ-17, и ухудшать течение РС у пациентов с депрессией.

Механизмы этого взаимодействия не изучены в полной мере, но самыми привлекательными в исследовательском плане явлются нейротрансмиттеры, особенно биогенные амины и опиодные пептиды: они продуцируются нейронами, но взаимодействуют с рецепторами и нервных, и иммунных клеток.
Известно также, что течение РС может меняться под влиянием психологических факторов, которые опосредуются усиленной продукцией катехоламинов, особенно дофамина.

Функцией Т-хелперов 17 типа является защита от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно элиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов. Кроме того, Т-хелперы 17 часто ассоциированы с различными аутоиммунными процессами, в том числе и с аллергическими реакциями. В настоящее время накопилось много свидетельств об участии Т-хелперов 17 в регуляции противоопухолевого иммунного ответа.

протекают параллельно, лишь с преобладанием того или иного процесса на

разных стадиях заболевания. Изучение механизмов этих процессов – это поиск новых возможностей нейропротекции, в том числе на субклиническом этапе, диагностика РС на котором пока крайне трудна.

Спасибо за внимание!

6-е издание, 2017 год»
Р.М. Хаитов «Физиология иммунной системы 2001 год»
Евгений

Иванович Гусев «Неврология и нейрохирургия – учебник в 2-х томах, 2017 год»
https://diseases.medelement.com/disease/%D1%80%D0%B0%D1%81%D1%81%D0%B5%D1%8F%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B9-%D1%81%D0%BA%D0%BB%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%B7-2018/16013
http://eclinpath.com/atlas/cytology-2/cerebrospinal-fluid/nggallery/page/2
https://path.upmc.edu/cases/case79/dx.html
https://probolezny.ru/rasseyannyy-skleroz/
https://meduniver.com/Medical/luchevaia_diagnostika/diagnostika_rasseiannogo_skleroza.html
https://biomolecula.ru/articles/obiortka-dlia-aksona
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2-%D1%85%D0%B5%D0%BB%D0%BF%D0%B5%D1%80%D1%8B_17
The role of dopamine in modulation of Th-17 immune response in multiple sclerosis, 2016