ИММУНООПОСРЕДОВАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОСТНОГО МОЗГА

женщины 21 года.
Сам термин «апластическая анемия» ввел в медицинский оборот

британец А.Чауфорд в 1904 году.

Paul Ehrlich

мире ежегодно

страны Азии : страны Запада = 2-3 : 1
4

случая на 1 000 000 населения Таиланда
7 случаев на 1 000 000 среди детей азиатского происхождения - жителей сельской местности

2 возрастных пика:
15-25 лет
старше 60 лет

химическими токсинами (цитотоксические препараты, бензол / хлорамфеникол, НПВС, судьфаниламиды, антитиреоидные

и др.);
вирусами (EBV, HIV, вирусный гепатит);
иммунопатологией (эозинофильный фасциит, гипоиммуноглобулинемия, тимома и карцинома тимуса, РТПХ при иммунодефицитах);
беременностью

ответа
Инициация аберрантного иммунного ответа с олигоклональной экспансией CD8+CTL

поражение HSCs
BMT/IST полный или частичный ответ благодаря элиминации/угнетения Т-клонов
Рецидив – возобновление иммунного ответа с возможной селекцией аномальных гемопоэтических клонов MDS, AML

YOUNG et al BLOOD, 15 OCTOBER 2006VOLUME 108, NUMBER 8

аутотолерантности,
-наличии предрасполагающих иммуногенетических факторов

Th1-поляризации ответа(HLADRB1*15,
повышенная экспрессия ЦК I типа,
и при мутации SAP/t-bet)
Дефицит и нарушение функции CD4+CD25+FoxP3+ клеток
Персистирование доминантного клона, разрушение тканей, рост числа новых АГ, активация новых иммунных клеток

ASH Education Book December 6, 2013

P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic

anemia. Blood 108:2509, 2006, with permission of The American Society of Hematology

Прямое токсическое действие CD8+, перфориново-гранзимовый механизм индукции апоптоза.
Гиперпродукция IFNγ и TNFα. ↑ экспресии FAS – FAS/FASL-зависимый апоптоз, TNFα-апоптоз .
Прямое действие IFNγ через специфический рецептор - IRF-1 путь сигналинга – угнетение клеточного цикла
Активация NO-синтазы –
токсичность NO

приобретенной АА
Теломеропатию следует рассматривать у всех пациентов с АА/MDS, особенно,

когда от этого зависит план терапии;
нет совпадения по всем критериям АА, но имеется длительная цитопения, макроцитарная анемия или гипоклеточность КМ;
у потенциальных родственных доноров ГСК

Danielle M. Townsley, Bogdan Dumitriu and Neal S. Young
Blood 2014

100 г/л или гематокрит ≤ 30%
Количество тромбоцитов ≤ 50*109/л

нейтрофилов ≤ 1,5*109/л

Снижение клеточности КМ в трепанобиоптате < 30% с уменьшением или отсутствием ГСК или
нормальная клеточность (фокальная эритроидная гиперплазия) при деплеции гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза

Отсутствие признаков фиброза и опухолевой инфильтрации

пазух
(морфометрическая оценка)
Возрастные особенности (у пожилых больных 30-50%)
Неравномерность

(субкортикально сниженная клеточность)

Резко гипоклеточный костный мозг, с трёхлинейной редукцией гемопоэза
жировая ткань; стрелочка – небольшие скопления эритрокариоцитов на разных стадиях созревания; 1 – костные трабекулы губчатого вещества. Окраска: – гематоксилин и эозин. Ув.: × 20.

уровне нейтрофилов < 0,2*109/л
Тяжелая апластическая анемия (ТАА)
Клеточность КМ

25-50% при <30% резидуальных гемопоэтических клеток
2 из 3 критериев: нейтрофилы < 0,5*109/л;
тромбоциты < 20*109/л;
ретикулоциты < 20*109/л;
Нетяжелая апластическая анемия (НТАА)
Пациенты не удовлетворяющие критериям ТАА и СТАА
c гипоклеточностью КМ,
c 2 из 3 критериев: нейтрофилы < 1,5*109/л; тромбоциты < 100*109/л; гемоглобин < 100 г/л

The modified Camitta criteria (Camitta et al, 1975; Bacigalupo et al, 1988)

конституциональной АА

Цитогенетика клеток КМ (FISH-анализ 5,7,8,13 ХС; МДС?)
DEB-тест (Анемия Фанкони)
GPI

– связанные белки: CD55, CD59 и др. (ПНГ, минорные клоны)
Витамин В12 и фолат (как причина редко, но требует коррекции)
Маркеры вирусных инфекций (hepatitis A/B/C, EBV, CMV, HIV and Parvovirus B19)
Anti-nuclear antibody, anti-dsDNA (СКВ)
Rg, CT грудной клетки, УЗИ брюшной полости, ЭХОКГ (инфекция, лимфомы)
Исследование длины теломер (flow-FISH, qPCR)

Пункция и трепанобиопсия КМ гипоклеточность
ОАК с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа Rtc
панцитопения/изолированная цитопения на ранних
стадиях, снижение числа Rtc

выраженности цитопении и трансфузионного статуса – ранее назначение ИСТ без

выжидательной тактики

ТАА/СТАА при отсутствии HLA-совместимого родственного донора

ТАА/СТАА у пациентов старше 35-50 лет

B., Biancotto, A., Wu, C.O. & Young, N.S. (2011) Horse

versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. New England Journal of Medicine

1 2 3 4

14

дни

ЦсА 5 мг/кг/д

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24

месяцы

Профилактика сывороточной болезни: Преднизолон 0,5-1 мг/кг/сут c 5 до 14-21 дня per os
Лечение сывороточной болезни:
+ Дексаметазон 4-8 мг в/в 2-3 р/сут
антигистаминные 2-5 сут
Профилактика инфекций

от:
возраста пациента
доступности донора

Сингенная ТГСК: всем пациентам, независимо от возраста! (Marsh

& Kulasekararaj, 2013) ОВ 90%

аллоТКМ в первой линии
Режим кондиционирования: Циклофосфамид(200 мг/кг) +

АТГ/Алемтузумаб.
Профилактика РТПХ:ЦсА + Метотрексат, если АТГ; ЦсА, если Алемтузумаб.
Ожидаемая эффективность:
80-90% выживаемость,
10-20% хРТПХ
Пациенты > 40 лет → ИСТ в первой линии
с ранней идентификацией групп риска неудач лечения → ИСТ/неродственная трансплантация КМ
Кондиционирование: ФЛУ + ЦФ + АТГ или Алемтузумаб +/- ТОТ 2 Гр
Профилактика РТПХ: ЦсА + МТХ

Кулагин А.Д., 2013

Определение тактики лечения

к трансфузии эритроцитов индивидуализируются (1А).
Трансфузия тромбоцитов показана:
Уровень тромбоцитов < 10*109/л

(1B);
Факторы риска геморрагий (тяжелая инфекция, инвазивные вмешательства) при уровне тромбоцитов < 20*109/л (2C);
Терапия АТГ при уровне тромбоцитов < 20*109/л (2C);
Решение о хелаторной терапии – на индивидуальном уровне (1B)
Кандидаты на трансплантацию получают облученные компоненты крови (1А)

при АА (Marsh & Kulasekararaj, 2013)
Риск инфекционных осложнений при числе

нейтрофилов < 500/мкл превышает 50% (J.P.Bodey)
сокращение сроков госпитализации;
антибиотикопрофилактика в соответствии с уровнем нейтрофилов;
антимикотики;
терапия по общим протоколам

3. Гемопоэтические факторы роста. Малая эффективность
G-CSF (ускорение нейтрофильного ответа на фоне ИСТ?)

Поддерживающая терапия

by Olnes et al in 2012. Eltrombopag has demonstrated an

increase in marrow cellularity in responders, and none had evidence of myelofibrosis. On the back of these results, FDA has granted expedited approval for the use of eltrombopag in adults with acquired SAA who did not respond to IST and cannot receive HSCT.

Eltrombopag for the treatment of aplastic anemia: current perspectives. Su Han Lum and John D Grainger. Drug Des Devel Ther. 2016

предрасположенности

Изучение длины теломер – перспективное направление оценки резидуального кроветворения и

риска клональной эволюции АА

АллоТГСК и комбинированная ИСТ остаются основой терапии приобретенной АА, с длительной выживаемостью 60-90%

Исследование препаратов-стимуляторов гемопоэза – один из путей изменения стратегии терапии АА в будущем