Слайд 1Иммунотерапия и
иммунопрофилактика
Доцент кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии,
к.м.н. Фомина М.В.
2018
Слайд 2Иммуномодуляторы – иммунотропные препараты, восстанавливающие нарушенные функции иммунной
системы:
иммуностимуляторы - повышают активность иммунной системы;
иммунодепрессанты – понижают активность
ИС;
иммунокорректоры – нормализуют измененные иммунные показатели (повышают или снижают).
Медикаментозная иммунотерапия
Иммунотерапия - это использование принципов и методов иммунологии при лечении заболеваний
Слайд 3Иммуномодуляторы влияют на процессы:
пролиферации и дифференцировки клеток предшественников;
транспорт
иммунокомпетентных клеток;
распознавания и презентации антигена, пролиферацию клона активированных клеток;
функциональную активность ИК (секрецию цитокинов);
экспрессию цитокиновых рецепторов (на пути передачи сигнала от R к ядру клетки, факторы транскрипции)
Слайд 4Выбор иммуномодулирующего препарата определяются в зависимости от:
степени тяжести основного заболевания;
сопутствующей
патологии;
типа выявленного иммунологического дефекта
Проблема выбора иммуномодулятора
плейотропность (множественность) действия;
несоответствие эффектов in
vivo и in vitro;
сходство клинических показаний к назначению иммуномодуляторов различной природы
Слайд 5Задачи иммуностимулирующей терапии
купировать проявления иммунной недостаточности;
увеличить длительность ремиссии и снизить
частоту обострений инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ);
предупредить осложнения при иммуносупрессивной терапии и
у лиц групп риска по вторичному иммунодефициту (ВИН)
Слайд 6КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ
1. Эндогенные ИС и их синтетические
аналоги:
пептидные препараты;
иммуноглобулины;
цитокины и их рецепторы (интерфероны, интерлейкины, растворимые рецепторы цитокинов)
2. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги
3. Синтетические иммуностимуляторы
4. Препараты других фармакологических групп с ИС активностью:
адаптогены и препараты растительного происхождения (эхинацея, элеутерококк, женьшень, родиола розовая);
витамины (группы С, Е, А)
Слайд 7Иммунобиологические препараты,
содержащие антитела
Сыворотки
гетерологичные гомологичные
g – глобулины g – глобулины
Ig Ig
Цель применения – экстренная профилактика и лечение инфекционных болезней, лечение опухолей.
Механизм действия – создание пассивного иммунитета, нейтрализация АГ.
Слайд 8 Классификация по составу:
стандартные поливалентные иммуноглобулины (IgG различной
специфичности);
препараты, содержащие IgG, обогащенные IgМ и IgА;
гипериммунные препараты, содержащие IgG
против определенного возбудителя.
Заместительный механизм действия
Препараты иммуноглобулинов
Слайд 9Иммуноглобулины
Эффекты
Показания к применению
Быстрые:
нейтрализация антигена;
нейтрализация циркулирующих антител;
блокада Fc-рецепторов на макрофагах и
др.
Поздние (обратная связь):
снижение синтеза алло- и аутоантител
первичные и вторичные иммунодефициты;
тяжелые
инфекционные заболевания;
тромбоцитопеническая пурпура;
демиелинизирующие заболевания и др.
Слайд 10IgG
анти-Rh0(D)-антитела
IgG + IgМ
IgG к столбнячному токсину
Слайд 11Пептидные иммуномодуляторы
Препараты тимуса
Тималин
Тимозин
Имунофан
Изменение функциональной активности Т-лимфоцитов
Тактивин
Препараты ККМ
Миелопид
Препараты селезенки
Действие на активность
В-клеток через
Тh2-лимфоциты
Спленин
Показания:
слабовыраженные иммунодефициты;
подавление выработки собственных пептидных
гормонов (старение, действие неблагоприятных факторов среды, включая облучение)
Слайд 12Цитокины
Особенности цитокинов.
Преимущественно местное действие и быстрое выведение (IL-1, IL-2 -
минуты).
Полифункциональность, трудно добиться целенаправленного эффекта от их применения без
побочного действия или даже серьезных осложнений.
Функциональная взаимосвязь. Цитокины образуют единую сеть. Введение цитокинов извне влияет на функционирование сети, усиливает (реже ослабляет) выработку практически всех ее компонентов в результате чего результирующая реакция может быть обусловлена не введенным цитокином, а другими составляющими сети.
Например, при введении высоких доз IL-2 может развиться шок, подобный септическому, за счет гиперпродукции TNFα.
Слайд 13Интерфероны
Типы интерферонов:
α (альфа);
β (бета);
ƴ (гамма)
Свойства интерферонов :
неспецифическое противовирусное действие;
строгая
видовая специфичность в отношении клеток-продуцентов;
выработка индуцируется инфекционными (вирусы, бактерии) и
неинфекционными факторами (эндотоксины, полисахариды);
синтезируют любые клетки, но 99% - клетки крови и ККМ
Слайд 14Механизм действия интерферона
Интерферон связывается со специфическими интерфероновыми рецепторами клетки
Образовавшийся комплекс
погружается в клетку, где интерферон высвобождается, а рецептор возвращается на
поверхность
Интерферон активирует гены, кодирующие синтез эффекторных белков
Эффекторные белки фрагментируют вирусную или клеточную РНК и инактивируют рибосомальные ферменты
Слайд 16Эффекты интерферона
противовирусный (местно для лечения и профилактики ОРВИ,
антипролиферативный (противоопухолевое
действие)
иммуномодулирующий (увеличение экспрессии молекул MHC-I и MHC-II, синтеза ИЛ–1 и
ФНО макрофагами, ИЛ-2 Т-лимфоцитами, активности цитотоксических лимфоцитов)
Слайд 17Получение интерферонов
В культурах лейкоцитов
крови доноров
В клеточной линии
лимфобластов
Природные
Рекомбинантные
Слайд 18Показания к применению интерферонов
Интерфероны α (гриппферон, офтальмоферон).
Интерферон α системного
действия для лечения гепатитов В и С (роферон А, реаферон
А, реальдирон).
IFNβ используют для лечения рассеянного склероза (бетаферон, авонекс).
IFNα2 для лечения злокачественных опухолей применяют препараты (роферон А, реаферон А, реальдирон).
IFNγ для лечения хронической гранулематозной болезни (повышает фагоцитарную активность макрофагов).
Слайд 19Пример клинической эффективности
Пациент с дефицитом интерферона
До терапии
После
терапии интерфероном
Слайд 20Индукторы эндогенного интерферона
Слайд 21Прочие цитокины
IL-2 (ронколейкин) – ростовой фактор CD4, CD8, NK-клеток.
Использовался при сепсисе любой этиологии (применение приостановлено в связи с
риском индукции регуляторных T-лимфоцитов).
Препараты GM-CSF (молграмостим) и G-CSF (филграстим) используют для стимуляции соответственно грануломиело- и гранулопоэза (при химиотерапии, действии ионизирующей радиации).
Слайд 22Иммуномодуляторы бактериальной природы
PAMP
эндотоксин
пептидогликан
Врожденный иммунитет
Адаптивный иммунитет
ДНК
рибосомы
Особенности:
выраженная иммуностимуляция;
поликлональная активация
Слайд 23Иммуномодуляторы бактериальной природы
выработка цитокинов;
экспрессия молекул MHC;
экспрессия молекул адгезии
Слайд 24Иммуномодуляторы бактериальной природы
(многокомпонентные)
Бактериальные лизаты
Бактериальные рибосомы с мембранными фрагментами
Местного действия
Имудон
ИРС –
19
Системные
Бронхомунал
Рибомунил
АГ + PAMP
Адаптивный и врожденный иммунитет
Синтез sIgA, лизоцим , интерферон
, активность макрофагов
IgA, IgG, IgM ,
числоТ-лимфоцитов , активность макрофагов
Рибосомы (АГ)
Протеогликан КС (РАМР)
IgA, IgG, IgM ,
числоТ-лимфоцитов , активность NK-клеток
Слайд 25Вакцины – препараты, содержащие антигены, для введения в организм с
целью создания активного иммунитета
Типы вакцин
корпускулярные лизат
живые убитые анатоксины химические рекомби-
нантные
апатогенные или вирулентные обезвреженные протективные
аттенуированные штаммы, убитые экзотоксины АГ, получен-
штаммы формалином, ные химичес-
ацетоном и пр. ким методом
Слайд 26Требования к вакцинам:
должна содержать эпитопы для макрофагов, Т- и В-клеток,
обеспечивающих нужное соотношение гуморального и клеточного иммунитета;
должна легко подвергаться процессированию,
взаимодействуя с антигенами гистосовместимости;
должна индуцировать образование регуляторных и эффекторных клеток и клеток иммунологической памяти.
Слайд 27Способы повышения иммуногенности вакцин
очистка от низкомолекулярных веществ, вызывающих специфическую или
неспецифическую супрессию иммунного ответа;
агрегация антигена;
включение максимального количества эпитопов антигена;
добавление адъювантов.
Слайд 28Адьюванты
Адъювант – вещество, неспецифически усиливающее иммунный ответ.
Минеральные.
Растительные.
Микробные (белки,
нуклеиновые кислоты, липиды, полисахариды).
Цитокины и пептиды со свойствами цитокинов.
Синтетические вещества
(мурамилдипептид, полиоксидоний).
Слайд 29Механизмы действия адъювантов
создание «депо» антигена, замедление его всасывания;
появление воспалительной реакции;
усиление реакции со стороны лимфатических узлов;
изменение физико-химических свойств антигена;
усиление синтеза
белков;
активация системы комплемента;
усиление процессинга и презентации антигена Т-клеткам;
усиление функции воспалительных клеток;
ускорение транспорта антигена к иммунокомпетентным клеткам;
стимуляция пролиферации, дифференцировки и функциональной активности Т- и В-клеток и их взаимодействия;
стимуляция образования цитокинов.
Слайд 30Иммуномодулирующее
действие вакцин посредством:
антигенов вакцин;
сорбента, носителей и пр.;
цитокинов, присутствующих в
вакцинах.
Слайд 31Комплексные вакцины
Создание: комбинация антигенов, полученных разными методами и от разных
возбудителей.
Примеры:
АКДС–вакцина;
гриппозная вакцина (содержит три циркулирующих штамма вируса гриппа);
трёхвалентная полиомиелитная
вакцина;
живые вакцины, содержащие вирусы кори, паротита, краснухи;
вакцина против гепатита В.
Слайд 32Синтетические иммуностимуляторы
Полиоксидоний
высокомолекулярный препарат с широким
спектром действия;
высокая
клиническая эффективность;
высокий профиль безопасности
Декарис (левамизол)
противоглистный препарат;
повышает функциональную активность Т-лимфоцитов;
токсичен
Диуцифон
антилепрозный химиопрепарат;
повышает функциональную активность Т-лимфоцитов
Леакадин
повышает цитотоксичность NK-клеток;
стимулирует противопухолевый иммунитет
Слайд 33Действие Полиоксидония на иммунитет
Факторы врожденного иммунитета
Нейтрофилы
Макрофаги
NK-клетки
Усиление
фагоцитарной активности
Cтимуляция синтеза
ИЛ-1, ИЛ-6,
ФНО, ИНФ-γ,α
Изменение
цитотоксичности
к клеткам
Повышение продукции антител
Повышение антиинфекционной резистентности
Повышение функциональной
активности
Т-клеток
Факторы адаптивного иммунитета
Усиление взаимодействия
Т- и В-клеток
связывает и выводит токсины
обладает антиоксидантным действием.
Слайд 34Показана эффективность полиоксидония в лечении
хронического рецидивирующего фурункулеза (Т. В.
Латышевой с соавторами, 2001, 2002 гг.)
хронического генитального герпеса (А. Е.
Шульженко с соавторами, 2001, 2002 гг.)
неспецифических заболеваний лёгких (Горностаева Ю. А. )
туберкулеза легких (С. С. Аршиновой с соавторами, 1999, 2000, 2002 гг.)
перитонита
проф.А.А.Щеголев – зав. кафедрой хирургических болезней Московского ф-та РНИМУ им. Н.И.Пирогова, О.А.Аль-Сабунчи – доц. кафедры хирургических болезней Московского ф-та РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Слайд 35Иммунодепрессанты
Показания для применения
ревматические заболевания;
аутоиммунные заболевания различной локализации;
псориаз;
билиарный цирроз;
атопический дерматит;
опухолевые процессы;
трансплантация
органов
Слайд 36Требования к иммунодепрессантам:
высокая избирательность действия на ИК;
ограниченный период
введения (без феномена «рикошета»);
эффективность в отношении уже развившегося иммунного
процесса;
большой интервал между токсической и терапевтической дозой препарата;
обратимое действие
Слайд 37КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
1. «Большие» иммунодепрессанты:
антиметаболиты и блокаторы синтеза азотистых оснований;
алкилирующие
соединения;
антибиотики;
антилимфоцитарые и моноклональные антитела, синтетические пептиды;
глюкокортикоиды;
препараты разных групп
2.
«Малые» иммунодепрессанты:
производные 4-аминохинолина;
пеницилламин;
препараты золота
Слайд 38Антиметаболиты
(противоопухолевые препараты, цитостатики)
вещества, близкие по химической структуре к
пуриновым, пиримидиновым основаниям;
нарушают синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в
клетках (в т.ч. лимфоцитах);
нарушают функции клеток и тормозят клеточный рост (действуют в S-фазе клеточного цикла).
Пример: Азатиоприн, Метотрексат, Фторурацил
Слайд 39Алкилирующие соединения антимитотический эффект
Слайд 40Подавление синтеза белка, ДНК и РНК в лимфоцитах
↓Скорость синтеза IgG
и IgM,
общий уровень Ig
Угнетают функцию
Т- и В- лимфоцитов
Уменьшение
выработки цитокинов
CD4- лимфоцитами, нарушение процессов
распознавания АГ, за счет торможения
экспрессии клеточных R на ИК
Слайд 41АНТИБИОТИКИ
(циклоспорин А, такролимус, ситолимус)
селективно действуют на Т-лимфоциты (блокируя восприятие
сигнала от IL-2 и ИНФ-γ (фактор роста Т-лимфоцитов));
угнетают дифференцировку В-лимфоцитов
в ПК, синтезирующие IgM, IgG, IgA;
в отличие от цитостатиков, не подавляют гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
(трансплантация)
Слайд 42Глюкокортикоиды - гормоны коры надпочечников:
свободно проникает внутрь клетки через
цитоплазматическую мембрану;
связывается с ГК рецептором в цитоплазме;
комплекс лиганд-рецептор перемещается в
ядро;
изменяет активность генов;
снижает эффект транскрипции и усиливает апоптоз.
Молекулярный механизм:
преднизолон;
дексаметазон;
бетаметазон
Слайд 43Клетки-мишени ГК
Т-лимфоциты: апоптотическая гибель, эмиграция тимоцитов из коры тимуса в
костный мозг, снижение синтеза цитокинов;
Макрофаги: снижение экспрессии молекул МНС
I и II, снижение синтеза цитокинов и активности Fc –рецепторов
Нейтрофилы: снижение хемотаксиса и адгезии;
В-лимфоциты: бластные клетки чувствительны, зрелые - нет
Слайд 44Эффекты ГК
противовоспалительный;
иммунодепрессивный;
противоаллергический;
противошоковый;
антитоксический
Слайд 45Иммунобиотерапия
Новое направление терапии, с использованием агентов биологической природы,
получаемых с помощью биотехнологии:
моноклональных антител;
рекомбинантных цитокинов;
молекул, созданных с
помощью генной инженерии;
клеток, как правило, клонированных
Слайд 55Лечебные противоопухолевые вакцины
Слайд 56СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !
При подготовке лекции использованы фрагменты презентаций
к.м.н. Е.А.
Селивановой (ОрГМА), доц. Ю.И. Будчанова (ТГМА),
в.н.с., д.м.н. Т.Г. Федосковой (ГНЦ
Институт иммунологии)
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!