Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФППОВ 1 МГМУ им. И.М. Сеченова

что мы знаем,
что можем и что делаем?

Гурьянов В.А.

есть такое осложнение гепаринотерапии, как ГИТ, причём, без разделения на

ГИТ-1 и ГИТ-2.

О степени серьёзности осложнений что-то знают единицы.

О необходимости создания протокола профилактики, диагностики и лечения последствий, не думал никто.

препаратом выбора для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбоэмболий,

некоторых других заболеваний.

Его популярность объясняется хорошими антикоагулянтным, противотромботическим, некоторым антитромбоцитарным и противоопухолевым эффектами, быстрым началом действия при внутривенном введении, возможностью управлять дозой и простыми методами контроля.

Терлик:
«Противопоказанием к назначению антикоагулянтной терапии является

незнание патофизиологии тромбо-геморрагических состояний и фармакологии антикоагулянтов»

Известный французский гематолог К. Борде:
«При употреблении антикоагулянтов осторожность – не мать безопасности, она – дочь малодушия и некомпетентности».

(ГИТ), ведущая к развитию тяжёлых форм венозных и/или артериальных тромбозов

иммунного генеза.

Нью-Йорке состоялся V конгресс Международного общества ангиологов

Rodger E.

Weismann и Richard W. Tobin представили 3-х летний опыт наблюдения неожиданного развития периферических артериальных тромбозов в процессе системного применения гепарина у 10 пациентов.

Начало артериальных тромбоэмболических осложнений пришлось на 7-15 день применения гепарина.

Множественные тромбоэмболии произошли у 9 пациентов, 6 из которых умерли, 2 больных перенесли обширные ампутации.

количества тромбоцитов не был рутинным анализом

Однако, Natelson

и соавт. в 1969г. выявили значительное уменьшение количества тромбоцитов к 10 дню лечения гепарином 68-летнего пациента с раком простаты и ТЭЛА.

Окончательно связь между тромбоцитопенией, гепаринотерапией и тромбоэмболией была признана после описания сосудистым хирургом D. Silver и соавт. 2-х больных с тяжёлой тромбоцитопенией (8×109/л и 10×109/л) с петехиальной сыпью, ОИМ и гепаринорезистентностью.

гепарина количество тромбоцитов восстановилось до нормы, после возобновления гепаринотерапии через

1 неделю, вновь быстро уменьшилось.

Авторами была идентифицирована субстанция, наличие которой в плазме пациентов, вызывало агрегацию донорских нормальных тромбоцитов в присутствии гепарина, ею оказался класс IgG.

пациентов с ГИТ, подтвердили наличие гепарин-зависимых антител, активирующих тромбоциты.

Проведенные

исследования позволили Babcock и соавт. (1976) заявить, что «этот синдром может развиваться гораздо чаще, чем это подозревалось».

у 1% больных,
средняя - у 0,1-1% пациентов,
низкая -

менее, чем у 0,1% больных.

Особенно часто гепарин-индуцированные антитела выявляют у больных:
кардиохирургических стационаров (ИК с большими дозами НФГ),
получающих НФГ в течение минимум 1 недели после ортопедических операций,
после хирургических вмешательств на сосудах,
после абдоминальных операций.

- частота развития тромбоцитопении выше (26%) у больных, получавших бычий

(из лёгких быка) гепарин, чем у тех (8%), кто получал свиной (из слизистой кишечника свиней) гепарин.

Эти же исследования заставили усомниться в иммунной природе тромбоцитопении – не были выявлены тромбоцитактивирующие антитела.

исследования доктора Beng Chong и соавт. (1981), опубликованные в журнале

«Lancet»

Авторы выделили 2 формы ГИТ:
раннюю неиммунную – ГИТ-1
позднюю иммунную – ГИТ-2.

Эти термины используют до сих пор для дифференциации механизма ГИТ и степени тромбоопасности

АТ

Число тромбоцитов снижается в течение первых 2 суток гепаринотерапии,

после чего нормализуется, несмотря на продолжение введения гепарина

50% и более через 5-10 дней после начала гепаринотерапии

ГИТ-2 типа связана с образованием АТ к комплексу гепарин –ТФ-4. Эти АТ связываются с тромбоцитарными Re, после чего макрофаги начинают их удалять из кровеносного русла.

Склонность к тромбозам при этом обусловлена:
связыванием АТ с гепарансульфатом гликокаликса эндотелия, активацией макрофагов, повреждением эндотелия и экспрессией ТФ;
активацией тромбоцитов АТ и секрецией прокоагулянтов: тромбина, серотонина, АДФ.

последствиями:
в 35-70% случаев развиваются тромбозы,

в 20% случаев возникает необходимость в ампутации

в 30% ГИТ приводит к летальному исходу
(Warkentin et al., 2005).

Венозные тромбозы почти в 50% случаев могут осложняться ТЭЛА.

диагностики

В 1983 году сотрудники лаборатории Макмастерского университета

решили эту проблему:
Обнаружено, что отмытые тромбоциты в суспензии с буфером, содержащим физиологические концентрации бивалентных катионов, очень чувствительны к активации под действием сыворотки больных с ГИТ

Методика известна, как «золотой стандарт» - исследование реакции высвобождения серотонина.

ГИТ началась в 1982 г

Профессор Job Harenberg

впервые успешно применил гликозаминогликановый антикоагулянт данапароид у 48-летнего американца с ТГВ и ТЭЛА, лечение гепарином которого осложнилось тромбоцитопенией и прогрессированием тромбоза

Лечение тромбозов, рецидивирующих у больного в последующие 6 лет, было так же эффективно.

рандомизированные исследования, подтвердившие эффективность данапароида в клинической практике

Параллельно

исследовали другие препараты доктор Andreas Greinacher впервые применил рекомбинантный гирудин – лепирудин у больного с ГИТ-2 после трансплантации сердца

Препарат был одобрен для парентерального введения Евросоюзом (1997) и США (1998).

как синдром, характеризующийся множеством протромботических нарушений, включая не только активацию

тромбоцитов и эндотелиальных клеток, но и значительную активацию путей свертывания крови

Учитывая чрезвычайно серьёзные осложнения ГИТ-2, практикующему врачу необходимо знать (но хорошо бы иметь в виде протокола) следующее…

гепарин (снижение началось на 5-10 день применения), должна расцениваться как

ГИТ с высокой степенью вероятности

Развитие венозного или артериального тромбоза через 4-14 дней после начала применения гепарина, позволяет предполагать развитие ГИТ с очень высокой степенью вероятности.

24 часа после начала применения гепарина характерно для ГИТ-2, если

пациент получал гепарин в пределах предшествующих 100 дней

Такое «моментальное» развитие ГИТ обусловлено не сенсибилизацией к гепарину, а наличием транзиторных антител, которые перестают выявляться в среднем через 50-80 дней после перенесенной ГИТ (зависит от чувствительности метода определения антител)

Применение гепарина у больных, перенесших ГИТ, возможно, т.к. новые антитела к гепарину появятся минимум через 5 дней его применения, как и в первый раз.

развиться через несколько дней после отмены гепарина. При этом серологические

тесты выявляют высокий титр антител, а сыворотка крови вызывает активацию тромбоцитов in vitro при добавлении гепарина

Снижение количества тромбоцитов более чем на 50% от максимального послеоперационного уровня в период между 5 и 14 днём после начала гепаринотерапии может свидетельствовать о развитии ГИТ, даже если количество тромбоцитов превышает 150×109/л.

клинических факторов: послеоперационное состояние, атеросклероз, наличие катетера в артерии или

в центральной вене

При ГИТ высока частота тромбозов, несмотря на отмену гепарина, с заменой или без замены на варфарин.

Развитие венозной гангрены конечностей можно предотвратить, если варфарин назначать не в остром периоде, а в качестве препаратов, назначаемых при отмене гепарина, использовать гепариноиды (данапароид) или инактиваторы тромбина (гирудин, лепирудин и др.)

инъекций гепарина являются кожными проявлениями ГИТ, независимо от количества тромбоцитов

(если нет возможности определить наличие ГИТ-антител)

При сочетании кожных проявлений и тромбоцитопении риск венозного и, особенно, артериального тромбоза значительно увеличивается.

необъяснимые острые проявления, возникающие через 5-30 мин после внутривенного введения

гепарина, расценивают как ГИТ, независимо от того, имеется ли на момент развития острой клинической ситуации лабораторное подтверждение.

После такого введения гепарина необходимо немедленно определить количество тромбоцитов и сравнить его с уровнем до введения, т.к. резкое снижение их количества может быть транзиторным

Ключевым звеном патогенеза ГИТ является массивное образование тромбина, которое у 5-10% больных приводит к декомпенсированному синдрому-ДВС.

ГИТ, у пациентов с острым воспалением высока вероятность развития ГИТ.

IL-6 и другие медиаторы ОФО стимулируют продукцию большого количества тромбоцитов, проявляющих бòльшую реактивность в отношении иммунных комплексов гепарин-PF-4-антитело.

Большинство врачей до осознания наличия ГИТ и тромбоза, думают о недостаточной гепаринотерапии уже имеющегося тромбоза или его профилактики, и сопротивляются отмене гепарина, пока у больного не разовьются дополнительные осложнения.

диагноз должен основываться на 2 критериях:

а) клинические проявления, тромбоцитопения с тромбозами или без них;
б) выявление ГИТ-антител

Критериями лабораторной диагностики являются:
а) снижение количества тромбоцитов на 50% и более от исходного;
б) функциональный тест, основанный на выявлении активации отмытых тромбоцитов донора в присутствии плазмы пациента и гепарина в терапевтической концентрации;
в) антигенный анализ определения антител к комплексу гепарин-PF-4;
г) неспецифические тесты:
- снижение уровня АТ-III,
- снижение уровня РС,
- увеличение D-димера.

а) прямой тест агрегации

тромбоцитов (РАТ);
б) реакция высвобождения серотонина(SRA) – «золотой стандарт»;
в) тест гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (HIPA),
другие тесты остаются экспериментальными, их выполняют всего в нескольких лабораториях в мире!

Лабораторное подтверждение ГИТ - дополнительный метод диагностики (результаты зависят от методик и времени проведения теста по отношению к времени развития тромбоцитопении)

Рутинное определение антител в отсутствие тромбоцитопении и клинических проявлений не рекомендуют. Отсрочка лечения до получения лабораторных результатов является недопустимой.

отменить гепарин (устранить все источники, включая промывание сосудистых катетеров и

т.д.), начать скрининговые ультразвуковые и др. исследования для исключения тромбозов

Необходимо сразу начать альтернативную антикоагулянтную терапию. Липерудин и аргатробан, одобренные для применения в США, в России не зарегистрированы. Данапароид, применяемый в Европе, Канаде, Японии и др., в США снят с производства в 2002 году в России не зарегистрирован.

профилактики ГИТ, т.к. нет документированных случаев развития ГИТ при его

использовании. В мире есть ограниченный опыт его применения с хорошим результатом при ГИТ (Kuo et al., 2005), в России препарат зарегистрирован


В России разрешено применение ДАБИГАТРАНА (ПРАДАКСА), и мы на своей базе в ГКБ № 31 активно и успешно применяем оба препарата

Прямые ингибиторы тромбина назначают в дозе, поддерживающей терапевтический уровень АЧТВ (1,5-2,5)

Установка кава-фильтра больным с ГИТ-2 с целью профилактики ТЭЛА не показана – возможен массивный тромбоз.

нормализации количества тромбоцитов (не менее 100×109/л, а лучше - 150×109/л)

и начинают с малых доз (5 мг/сут), причём в течение 5 дней параллельно с ингибитором тромбина

При развитии ГИТ на фоне приёма варфарина, его действие необходимо прекратить назначением витамина К в дозе 5-10 мг

Трансфузия тромбоцитарной массы при ГИТ противопоказана.

и назначение НФГ строго по показаниям.

но на уровне практикующего звена недостаточно. Знания эти не систематизированы

( протокол?) и не используются практикующими врачами. Далеко не все лечебные учреждения, применяющие гепарин, по объективным и субъективным причинам не имеют препаратов (ДАНАПАРОИД, ЛЕПИРУДИН, БИВАЛИРУДИН, АРГАТРОБАН, ФОНДАПАРИНУКС и ДАБИГАТРАН), назначаемых для профилактики развития и при развитии ГИТ с целью предотвращения и лечения тяжелейших осложнений. Следовательно, в этих учреждениях высока вероятность развития осложнений, и … таких учреждений немало…

2005
А.И. Воробьев. Руководство по гематологии. Т. 1, 2. «Медицина»,

1985.
«Анестезиология и реаниматология» №3, 2009. Стр. 24-30
«Анестезиология и реаниматология» №5, 2009. Стр. 28-32
«Вестник РУДН» 3 (31) 2005. Стр. 83-87
Ф. Хенсли. Анестезиология в кардиохирургии;
Hoffman. Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.
Mayo Clinic Cardiology. Concise Textbook. 3rd ed.
www.rmj.ru. АФЛ: клиника, диагностика, лечение. Насонов Е.Л.
www.blood analyzer.ru/haemoscope
Макацария А.Д., Бицадзе О.В., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007.-1064 с.
Макацария А.Д. и соавт. Злокачественные новообразования, тромбофилия и тромбозы. М., «Триада-Х, 2008.

ЛИТЕРАТУРА