Кафедра нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Уральский

медицинской генетики Уральский государственный медицинский университет
Анализ особенностей наследственных нейрометаболических заболеваний у

детей

Канаван,
болезнь Александера,
Лейкоэнцефалопатия с макроцефалией и субкортикальными кистами,
Лейкоэнцефалопатия

с поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышением лактата,
Лейкоэнцефалопатия с «исчезающим» белым веществом.

Частота встречаемости наследственных болезней обмена 1:3000 живых новорожденных

Лейкодистрофии Наследственные лейкоэнцефалопатии

группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дистрофией белого вещества головного и/или спинного мозга.

полное выключение раннее проявление

тяжелое
МП клиники течение

2. частичный дефицит субклиническая истощении поздний
МП картина процессов дебют

Аутосомно- рецессивный тип наследования
Мутациями в белковых (транспортных/ сигнальных) системах/ мутациями в генах, кодирующих ферменты.

активности Галактоцереброзидазы (БКр)


ДНК- диагностика:
Мутации в гене:
DARS

2 LBSL
GALK Болезнь Краббе (БКр)
ASA Метохроматическая ЛД (МЛД)
GFAP Болезнь Александера (БА)

МРТ- диагностика

БКр- Болезнь Краббе; БА- болезнь Александера; БК- Болезнь Канаван; Х-АЛД – х-сцепленная адренолейкодистрофия; LBSL
Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышением лактата; МЛД – Метохроматическая ЛД;

резистентными к АЭТ, прогрессирующими нарушениями интеллектуального, двигательного развития, снижением зрения.

Частота

1:25 000 в мире
В России диагностировано 30 случаев НЦЛ: 1,2 и 3 типов.
Аутосомно-рецессивный тип наследования

1. Врожденная форма (CNCL) CTSD
2. Младенческая форма (Сантавуори- Халтиа) (INCL) PPT 1
3. Поздняя младенческая: (LINCL)
Классическая (Янского-Бильшовского) (cLINCL) TTP1, PPT1, CLN 5,6,8
Финский (fvLINCL) CLN 5
Цыганский/индийский (vLINCL) CLN 6
Турецкий (tLINCL) CLN 7
4. Юношеские формы (JNCL)
Болезнь Батена/Шпильмейера-Вогта CLN 3, РРТ1, ТТР1
Вариант юношеской формы CLN 9
5.Северная эпилепсия (NE,PEMR) CLN 8
6. Взрослая форма (болезнь Куфса) (ANCL) РРТ1,CLN 3,4

накопление

увеличение
внутрилизосомного липопигментов числа лизосом в гибель нейронов
Гидролиза (Липофусцин, цероид) миелиновом волокне и клеток глии

МРТ- диагностика:
Диффузная кортикальная, атрофия вещества головного мозга и мозжечка

Энзимодиагностика:
снижение активности Пальмитоилпротеинтиоэстераза 1 РРТ1
Снижение активности Трипептидилпептидаза 1 ТРР1

Клиника:

ЗПМР/когнитивные нарушения/ деменция
Нарушение поведения
Регресс двигательных навыков (спастический тетрапарез)
Микроцефалия
Эпилептические приступы- миоклонические, в развернутой стадии резистентные к АЭТ
Атаксии
Экстрапирамидные нарушения
Нарушение зрения, вплоть до слепоты

нейрометаболическими заболеваниями.

Задачи:
Изучить нозологическую структуру, клинические и нейрорадиологические

проявления по данным литературы и среди пациентов психоневрологического профиля
Исследовать клинические проявления заболевания
Установить нейрорадиологические/ лабораторные данные характерные для каждой группы НМЗ
Предложить рекомендации по терапии и методам профилактики

Частота встречаемости наследственных болезней обмена 1:3000 живых новорожденных.
Диагностика затруднительна ( манифестацией в раннем возрасте с неспецифического поражения нервной системы, полиморфизмом клинических проявлений, наличием атипичных форм)
Прогностически неблагоприятные, с быстрым прогрессирующим течением и высоким летальным исходом.

Актуальность работы

области зарегистрировано 15 пробандов с первичными Лейкодистрофиями (n=15) и 6

пробандов с Нейрональным цероидным липофусцинозом детского
возраста (n=6).

20%

6,6%

6,6%

6,6%

13,3%

26,6%

20%

50%

50%

Наибоее часто встречающиеся формы первичных лейкодистрофии в Свердловской области – Х-сцепленная адренолейкодистрофия 26,6% (n=4), Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола головно мозга, спинного мозга и повышением лактата (LBSL) по 20%(n=3) и Болезнь Краббе по 20%(n=3).

цероидного липофусциноза у пациентов наблюдающихся в КДЦ «Охрана здоровья

матери и ребенка», отделение МГК (зав. к.м.н. Никитина)

LBSL (n=3)
Метохроматическая ЛД (n=1)
ЛД Краббе (n=1)
Х-Адренолейкодистрофия (n=1)

НЦЛ 1 тип (n=2)
НЦЛ 2 тип (n=1)

Ранние клинические проявления:

ЗСМР, ЗРР - 83,3%
Регресс навыков – 66,6%
Мышечный гипертонус - 50%
Нарушение походки – 83,3%
Мозжечковая атаксия – 33,3%
Тремор - 50%
Эпилепсия – 16,6%

Ранние клинические проявления:

ЗСМР, ЗРР – 100%
Регресс навыков – 100%
Нарушение походки – 60%
Тремор – 30%
Эпилепсия – 100%

Средний возраст постановки диагноза 8 лет 4 месяца (8,35±6,03).
Минимальный

и максимальный возраст дебюта 1 год и 15 лет.

Лейкодистрофии

НЦЛ

Средний возраст дебюта заболевания 1 год 8месяцев (1,88±1,11).
Средний возраст постановки диагноза 4 года 2 месяца (4,23±0,77).
Минимальный и максимальный возраст дебюта 1 год и 5 лет.

В 66,6% (n=6) на фоне полного здоровья, с предшествующим
периодом нормального развития;

В 33,3% (n=3) заболевание связывают с перенесенной инфекцией
(ветряная оспа) и вакцинацией (от гепатита В, АКДСМ);

разным по продолжительности периодом нормального развития (от 1 до 14

лет)
Для 88,8% характерен регресс психомоторных навыков, с развитием когнитивного дефицита, развитием психоорганического синдрома вплоть до деменции
У 66,6% развился центральный (спастический) парез из них тетрапрез(n=5), нижний парапарез (n=1), гемипарез(n=1), с сухожильной гиперрефлексией и патологическими стопными знаками.
Эпелпсия у 55,5%, у большинства в виде симптоматической парциальной эпилепсии(n=3)
Мозжечковая атаксия в 22,2%
Экстрапирамидные нарушения в виде тремора (рук, предплечий/туловища /головы /ног)
44,4% снижение остроты зрения, зрительная агнозия за счет поражения затылочной доли
У одного пациента с НЦЛ 1 типа развилось явление декортикационной рагидности

с НЦЛ эпилепсия манифестировала в дебюте заболевания: Эпилепсия по типу

инфантильного спазма флексорного/ экстензорного характера (наклоны головы) (n=1), симптоматическая парциальная эпилепсия (миоклонико-астетическая форма) (n=1), аксиальные тонические спазмы (n=1).

У пациентов с первичной лейкодистрофией эпилепсия развилась по мере прогрессирования заболевания: Симптоматическая парциальная эпилепсия (височно -лобнодолевая с соматовегетативными приступами в руках) (n=2), и прогрессирующая миоклоническая эпилепсия (n=1).

руках: (n=2) 22,2%
В руках «хлопанье в ладоши», потирания
В руках

подергивание, перебирание пальцев

Для 77,7% характерен регресс двигательных навыков, с предшествующим нормальным периодом развития
Двигательные нарушения в виде центральных (спастических) парезов (n=7) из них тетрапрез(n=5) , нижний парапарез (n=1), гемипарез(n=1), с сухожильной гиперрефлексией и патологическими стопными знаками и в 66,6% случаев с потерей способности к самостоятельной ходьбы
88,8% сухожильная гиперрефлексия может говорить о нарастании двигательных нарушений , с дальнейшим формированием спастичности и снижением мышечной силы у пациентов без двигательных расстройств.
Мозжечковая атаксия в 22,2% (n=2)
55,5% Экстрапирамидные нарушения в виде тремора (рук , предплечий(n=3), туловища (n=2), головы (n=2), ног (n=1)

(n=3): субкортикальные, перивентрикулярные области; Теменно-затылочные, лобные, височные доли; поражение подкорковых

структур, мозжечка, ствола гм и диффузные поражения спинного мозга.
Болезнь Краббе: СК , ПВ области и ствол; гидроцефалия.
Метохроматическая ЛД: Поражение ПВ области и подкорковых структур.
Адренолейкодистрофия: Теменно-затылочные и височные области; подкорковые структуры.
НЦЛ:
1 тип- Атрофия коры гм, поражение СК и ПВ областей, мозжечка; гидроцефалия.
2 тип – Атрофия коры гм;

22,2% наблюдалось спленомегаия (n=2) и также у 22,2% миокардодистрофия, что

объяснимо тем, что блокированные метаболические пути (ферментные, белковые) являются общими для многих органов и систем, а выраженность клиники зависит от тканеспецифичности ферментного блока.

У 11,1% (n=1) патология желчевыводящих путей , возможно связанная с лекарственной терапией

У пациента с Х-сцепленной Адренолейкодистрофией, симптомокомплекс экстраневральных нарушений укладывается в клинический вариант Адреномиелопатию с надпочечниковой недостаточность , ихтиозом, аллопециями и дерматитом.

Среди пациентов НЦЛ (n=1) реактивные изменения в поджелудочной железе и увеличение объема почек

отмечается регресс психомоторного развития

33,3% Гипердинамический синдром

22,2% (n=2) Органическое астеническое расстройство

и также 22,2% (n=2) эмоциональное лабильное расстройство

44,4% грубый когнитивный дефицит со снижением интеллекта, вплоть до деменции (n=1)

Аустиподобное поведение 22,2% наблюдалось только у пациентов с НЦЛ

В 22,2% (n=2) брадилалия, сенсоматорная алалия, вплоть до мутизма(n=1), пациент НЦЛ 1 типа, с тяжелым прогрессирующим течением

Исследованы с 1 по 17 экзоны и прилегающие интронные области,

выявлены
полиморфные варианты в гетерозиготном состоянии c 1350C>T (p Ser450) и
варианты в гомозиготном состоянии с 1685T>C (p Ile562Thr) с 1620G>A (p
Thr540) c 1698A>T (p Val566), c 1765+5C>G c 1921A>G (p Thr641Ala) (n=1).

НЦЛ типа 1. Обнаружены мутации в гене PPT1 (пальмитоил протеин тиоэстераза)
p.Arg122Trp, p.Arg151 Stop-мутация, C 169-170insA, p.Arg122Trp(n=2);
НЦЛ тип 2 в гене ТТР1(трипептидил пептидаза 1)
с.89+5G>C, p.Arg208Term (n=1).

LBSL Выявлены молекулярные дефекты в 3,5 экзонах гена DARS2.
3 экзоне мутация делеция 228-20_-21delTTinsC в гетерозиготном состоянии,
в 5 экзоне гена мутация с.492+2Т>C в гетерозиготном состоянии (n=1).
мутации CS072179 c.228-11C>G и СМ071698 с.455G>T (р.Су s152Phe) в гетерозиготном состоянии (n=1).
Мутации CX072638 c/228-20_21delTTinsC в гетерозиготном состоянии и мутация, CS072183 c/492+2T>c в гетерозиготном состоянии (n=1).

Генетический риск для сибсов 25%

Лаборатория НБО МГНЦ РАМН (к.м.н. Захарова)

- фермент галактоцереброзидаза (0,1 мкМ/л/ч) референсные значения (0,70-10,00 мкМ/л/ч) (n=1);

МЛД - снижение активности фермента арилсульфатазы А 20,5 ЕД (референсные значения 120 ЕД)(n=1);
НЦЛ 1 типа - резкое снижение активности пальмитоил протеин тиоэстеразы 1 до 0,1 до 9,6 нМ/мг/час (норма - 27-100 нМ/мг/час).

Определение уровня органических и жирных кислот с очень длинной цепью методом

АЛД - увеличена концентрация кислоты С26 3,9 мМ/мл (0,22- 2,20 мМ/мл), а также повышены соотношения С24/С22 (1,29 мМ/мл (0,88-0,66 мМ/мл) и С26/С22 0,08 мМ/мл (0,01-0,02 мМ/мл) (n=1).

регрессом двигательных функций, грубой задержкой психического развития, мозжечковыми, экстрапирамидными нарушениями,

в трети случаев развитием эпилептических припадков, резистентных к противосудорожной терапии.

Нейрорадиологическое исследование продемонстрировало, что (МРТ головного мозга) для каждой нозологической формы характерны определенные изменения белого вещества мозга, что важно для дифференциальной диагностики НМЗ.

Средний возраст дебюта заболевания в исследуемой группе составил 6 лет 5 месяцев (6,51±5,92).

Манифестация заболевания в 77,7% случаев произошла на фоне полного здоровья, с предшествующим периодом нормального развития.

Учитывая тяжесть заболевания и неблагоприятный прогноз, необходимо для верификации диагноза, выполнить молекулярно- генетическое исследование, с дальнейшим проведением диагностики носительства мутаций у родителей, для расчета риска рождения больного ребенка при планировании повторного деторождения и пренатальной ДНК-диагностики плода на ранних сроках беременности (до 8 недель гестации).

Выводы