Слайд 1
«Астра-Зенека» (Великобритания)
НА СТАРТЕ – МЕРОНЕМ!
Проф. Гордеев
В. И.
Кафедра анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ГОУ ВПО СПбГПМА
Слайд 2 В настоящее время в эпоху
глобального роста резистентности госпитальной микрофлоры к АМП проблема нозокомиальной инфекции,
особенно, в ОАРИТ, остро стоит перед клиницистами. Эффективное этиотропное лечение нозокомиальных инфекций в этих отделениях, несмотря на наличие большого количества АМП с разными механизмами действия, является одной из трудно решаемых проблем современной медицины.
Слайд 3 Несовершенство
современных медицинских технологий и практики АМТ стало причиной появления и
распространения АБ-устойчивых нозокомиальных инфекций. Одной из важнейших характеристик, определяющих неэффективность АБТ, является резистентность флоры.
Слайд 4 Учитывая тяжесть состояния больных и невозможность на
практике достаточно быстро получать лабораторные данные по этиологии инфекционного процесса
и АБ-чувствительности, проведение эмпирической терапии антибактериальными препаратами максимально широкого спектра действия является вполне обоснованным
Слайд 5 В течение длительного времени основу такой
терапии составляли комбинации цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов. Однако появление
среди грамотрицательных микроорганизмов продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), широкое распространение аминогликозидмодифицирующих ферментов существенным образом ограничивает эффективность указанной терапии.
Слайд 6 В качестве альтернативы комбинациям цефалоспоринов III поколения и
аминогликозидов используют фторхинолоны и карбапенемы. Однако и эти препараты не
являются исключением из общего правила, т.к. к ним также формируется резистентность, хотя и гораздо реже. Как правило, ее распространение ограничивается отдельными видами микроорганизмов.
Слайд 7 Первый из карбапенемных антибиотиков – ИМИПЕНЕМ используется в
медицинской практике уже более 30 лет, тем не менее, штаммы
с приобретенной к нему резистентностью обнаружены в основном среди Pseudomonas aeruginosa и крайне редко среди других микроорганизмов.
Слайд 8 20 лет назад в России зарегистрирован карбапенемный антибиотик
МЕРОПЕНЕМ, обладающий некоторыми отличиями и преимуществами в сравнении с ИМИПЕНЕМОМ:
бóльший уровень активности в отношении Г (–) микрофлоры при меньшей активности к Г (+); бóльшая активность в отношении некоторых резистентных к ИМИПЕНЕМУ штаммов P.aeruginosa, меньшая нейротоксичность и устойчивость к почечной дегидропептидазе.
Слайд 9 Итогом многих исследований по антибиотикорезистентности явились следующие выводы:
карбапенемные антибиотики, в
частности, МЕРОПЕНЕМ, по спектру действия и уровню антимикробной активности являются
на сегодня самыми мощными средствами как для эмпирической терапии, так и для лечения инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями;
Слайд 10однако это не исключает необходимости микробиологической диагностики инфекций, так как
существуют микроорганизмы, обладающие к ним природной резистентностью; известны также, хотя
и редкие, но случаи формирования приобретенной устойчивости.
Слайд 11 Устойчивость клинически значимых микроорганизмов к антимикробным препаратам требует
проведения мониторинга внебольничной и нозокомиальной флоры. Чрезвычайно важны результаты изучения
локальной чувствительности флоры в отдельных ЛПУ, а потому получение точных и достоверных данных остается основной задачей клинической микробиологии и эпидемиологии.
Слайд 12 Основным критерием роста резистентности микрофлоры, как это не
странно для клиницистов, считаются не клинические данные, а минимальная подавляющая
концентрация (МПК), которую определяют в микробиологическом исследовании in vitro, но что, к сожалению, ещё не доступно большинству ЛПУ, хотя к этому надо стремиться.
Слайд 13 Идеальная доза антибиотика должна обеспечивать наиболее высокую вероятность
киллинга бактерий. Следовательно, положительный клинический и бактериологический эффект может быть
достигнут без создания необоснованно высоких концентраций препарата, способных вызывать токсические реакции.
Слайд 14 МЕРОПЕНЕМ даже в высоких дозах (6 г/сут ≈
90 мг/кг) у больных с инфекциями нервной системы сравнительно редко
вызывает неврологические расстройства и нежелательные явления со стороны ЖКТ. Кроме того, эффективность МЕРОПЕНЕМА можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3-4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии.
Слайд 15 В исследованиях in vitro и in vivo показано,
что клиническая эффективность β-лактамных антибиотиков при концентрациях в крови, в
2-3 раза превышающих МПК для определенного возбудителя, зависит не только от максимальной концентрации антибиотика, но и от соотношения между периодом времени, когда концентрация препарата в среде превышает МПК, и с интервалом дозирования – %Т>МПК:
Слайд 16 Рис. 1. %Т>МПК - отношение длительности периода
превышения МПК к интервалу дозирования (в %) при введении бета-лактамных
антибиотиков
Слайд 17 Таким образом, изменение режимов дозирования препаратов позволяет добиваться
максимального подавления флоры и снижения количества бактерий, способных к мутациям
и продолжению инфекционного процесса. Эти принципы применимы не только к карбапенемам, но и к другим β-лактамам, а также аминогликозидам и фторхинолонам.
Слайд 18 Максимальное значение %Т>МПК может быть достигнуто путем уменьшения
интервала дозирования (более частое введение) или увеличения продолжительности внутривенной инфузии
без изменения суточной дозы препарата. Карбапенемы можно вводить в виде продленной инфузии (около 3 часов), в то время как для достижения максимального бактериального киллинга цефалоспорины следует применять в виде постоянной инфузии
Слайд 19Таблица 1. Вероятность достижения бактерицидного эффекта (%Т>МПК более 40%) при
различных дозах и времени инфузии меропенема при лечении инфекций, вызванных
P. Aeruginosa:
Слайд 20 Рис. 2. Вероятность достижения бактерицидного эффекта в отношении
P. Аeruginosa
Слайд 21 Постоянная инфузия бета-лактамных антибиотиков применяется в сложных клинических
ситуациях, например, у больных ОАРИТ, у пациентов с нейтропенией и
муковисцидозом. Она позволяет поддерживать %Т>МПК на уровне 100% в течение всего периода введения препарата, что важно для пациентов с серьезными нарушениями функции иммунной системы и у крайне тяжелых больных.
Слайд 22 Этот метод экономичен, быстро обеспечивает терапевтические уровни препарата
в крови. Однако могут возникать проблемы со стабильностью препарата. При
комнатной температуре МЕРОПЕНЕМ стабилен 8 часов, при температуре ниже 4°С – 48 часов. Следовательно, постоянная инфузия возможна, если часто производить смену инфузионных упаковок препарата или применять систему с поддержанием низкой температуры раствора.
Слайд 23 При наличии наиболее резистентных возбудителей может потребоваться комбинированное
применение карбапенемов с аминогликозидами, по крайней мере, в течение короткого
периода времени для профилактики развития резистентности. Показано, что комбинированная терапия с низкими дозами ТОБРАМИЦИНА способствует подавлению резистентности при экспериментальных инфекциях, вызванных P. Аeruginosa
Слайд 24 Непременным условием успешного долговременного использования АБТ
является разумное его применение. С этой целью важным является правильное
позиционирование МЕРОПЕНЕМА, т.е. определение его места при лечении серьезных инфекций. МЕРОПЕНЕМ следует применять только при тяжелых инфекциях, в основном госпитальных (исключение – менингит).
Слайд 25 МЕРОПЕНЕМ эффективен в режиме монотерапии при лечении госпитальных
инфекций различной локализации: пневмония, осложненные инфекции мочевыводящих путей, послеоперационная раневая
инфекция, интраабдоминальная инфекция, воспалительные заболевания малого таза, сепсис, инфекции у больных с нейтропенией, легочные инфекции у больных с муковисцидозом, гнойный менингит.
Слайд 26 В большинстве случаев препарат используется как резервное средство
в случае неэффективности начальной терапии. Однако необходимо особо выделить состояния,
при которых МЕРОПЕНЕМ должен рассматриваться как препарат 1-го выбора. Это прежде всего – жизнеугрожающие инфекции:
Слайд 271. При эмпирической терапии:
инфекции у больных в критическом состоянии
поздняя (свыше 5 сут) ВАП
инфекционные осложнения при панкреонекрозе.
посттравматический
или послеоперационный гнойный менингит.
легочные инфекции у больных муковисцидозом.
документированная инфекция у больных с нейтропенией.
легочные нагноения (абсцесс, эмпиема) у больных с иммунодефицитом.
Слайд 282. При этиотропной терапии:
тяжелые инфекции, вызванные P.Аeruginosa, Acinetobacter, Burkholderia
cepacia,
выделение штаммов Enterobacteriaceae продуцирующих БЛРС
менингит, вызванный P.Аеruginosa или устойчивыми
к цефалоспоринам энтеробактериями.
Слайд 29 Дозирование МЕРОПЕНЕМА: в большинстве случаев адекватной является доза
1,5 г ≈ 20 мг/кг/сутки (0,5 г ≈ 7 мг/кг
с интервалом 8 ч). В случае инфекции, вызванной P.Аeruginosa, или при ее высоком риске (поздняя ВАП, нейтропеническая лихорадка) – увеличение дозы до 3 г ≈ 40 мг/кг в сутки. При инфекции, вызванной B.Сepacia, а также при гнойном менингите следует применять максимальные дозы меропенема – 6 г ≈ 80 мг/кг в сутки.
Слайд 30 В отделении недоношенных детей НИИ педиатрии РАМН накоплен
опыт по клиническому применению МЕРОПЕНЕМА (МЕРОНЕМ – "Астра-Зенека"// Великобритания) при
лечении новорожденных детей с тяжелой инфекционной патологией.
Слайд 31 Препарат вводился парентерально из расчета 15-20 мг/кг массы
тела в сутки в 3 приема. У детей с массой
тела при рождении менее 1500 г использовалось 2-кратное введение. Препарат вводился с помощью инфузионного насоса через периферическую канюлю. Средняя продолжительность курса терапии составляла 5–7 дней.
Слайд 32 Показаниями к назначению МЕРОПЕНЕМА были: генерализованный инфекционный процесс
(сепсис); локализованные формы инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмония, менингит, перитонит, энтероколит и
др.); отсутствие положительной динамики на фоне стандартизированной АБТ; клиническая необходимость в переходе на моноАБТ.
Слайд 33 При проведении бактериологического мониторинга различных биологических образцов, полученных
от новорожденных детей, основными возбудителями инфекционного процесса были следующие: стафилококк,
стрептококк, энтеробактер, серрация, клебсиелла и грибы рода Candida.
Слайд 34 Клинический эффект при использовании МЕРОПЕНЕМА оценивался как «удовлетворительный»
и «неудовлетворительный». Фактически, во всех случаях он признан «удовлетворительным». Кроме
того, проводился анализ параклинических критериев до и после использования антибиотика
Слайд 35 Ни в гемограмме, ни в биохимических критериях гепатотоксичности
при динамическом контроле на фоне использования МЕРОПЕНЕМА, кроме снижения абсолютного
числа лейкоцитов, не найдено достоверных различий с контролем, что позволяет предположить отсутствие гемо- и гепатотксичности препарата у новорожденных
Слайд 36 Помимо вышеуказанного, велся пролонгированный мониторинг за пациентами и
наблюдение за ними в катамнезе до 6-месячного возраста с целью
отсроченной оценки отдаленных последствий проведенной терапии.
Слайд 37 Ни в одном случае не было отмечено явлений
дисбактериоза кишечника, что, безусловно, является положительным моментом при лечении новорожденных
детей, у которых антибактериальная терапия обычно сопровождается глубокими изменениями микробного пейзажа кишечника.
Слайд 38 Таким образом, использование меропенема в неонатологической практике позволяет
отказаться от комбинированного антибактериального лечения и перейти на монотерапию.
Слайд 39 В настоящее время актуальным является фармакоэкономический анализ предлагаемых
стандартов действий и средств. В бюджете многопрофильного ЛПУ на антибактериальные
препараты (АБП) приходится от 30 до 40% расходов, что диктует крайнюю необходимость фармакоэкономического анализа различных режимов АБТ нозокомиальных инфекций.
Слайд 40 В одном из ретроспективных фармакоэкономических исследований сравнивались две
схемы АБТ нозокомиальной инфекции у пациентов в ОРИТ: МЕРОПИНЕМ (МЕРОНЕМ)
в дозе 1,5–3 г/24ч (20–40 мг/кг/24ч) и комбинация β–лактамов и фторхинолонов с аминогликозидами и/или метронидазолом.
Слайд 41 Сравнение проводилось методом «затраты–эффективность». Показателем клинической эффективности был
процент выздоровления больных. В группе, получавшей МЕРОНЕМ, выздоровление достигнуто в
80,6% случаев, а в группе стандартной АБТ в 46,6% (р<0,01).
Слайд 42 Общие затраты складывались из стоимости основной АБТ, дополнительной
АБТ, которая назначалась при неэффективности основной, и стоимости пребывания пациентов
в ОРИТ
Слайд 43 Хотя стоимость курса основной АБТ в группе МЕРОНЕМА
была на 80% выше, чем в стандарте, общие затраты в
этой группе оказались ниже, чем в группе стандартной АБТ, в результате чего коэффициент «затраты–эффективность» в группе с МЕРОНЕМОМ оказался почти на 50% ниже, чем в стандартной, по следующим причинам:
Слайд 44стоимость дополнительной АБТ в группе стандартной АБТ в сумме с
основной АБТ на 15% превысила таковую в группе с МЕРОНЕМОМ,
где дополнительные АБП не назначались;
Слайд 45превышение затрат на пребывание пациентов в ОРИТ в группе стандартной
терапии (из-за менее эффективного лечения) составило более 45%.
Слайд 46 Таким образом, в группе, получавшей МЕРОНЕМ, итоговые затраты
оказались на 30% ниже, чем в группе стандартной АБ терапии
(55907 руб. против 71349 руб.), а эффективность выше – 80,6 и 46,6% соответственно
Слайд 47Рис. 3. Структура затрат в группе пациентов, получавших Меронем, и
в группе, получавшей стандартную АБ терапию (размер круговой диаграммы отражает
размер прямых медицинских ) затрат
Слайд 48Рис. 4. Соотношение «затраты–эффективность» при проведении стандартной терапии и с
использованием Меронема
Слайд 49 Антибиотикорезистентность — неизбежное биологическое явление, предотвратить
ее практически невозможно. Действие АМП приводит к гибели чувствительных микробов,
но резистентные виды выживают, происходит их селекция, а затем — распространение.
Слайд 50 Растущая резистентность связана не только и не столько
с увеличением применения АМП. Главная причина роста резистентности – в
нерациональном использовании антибиотиков.
Слайд 51 Фармакоэпидемиологические исследования показали, что для России характерен невысокий
уровень общего использования АМП и необычный по сравнению с большинством
европейских стран профиль потребления.
Слайд 52 Это заключается в существенно более высоком удельном весе
относительно дешевых, нередко устаревших препаратов с неблагоприятным профилем безопасности (тетрациклины,
ко-тримоксазол, хлорамфеникол и др.). Проблемой является также применение АМП без соответствующих показаний. Например, при респираторных инфекциях необоснованное назначение АМП доходит до 25–50% случаев.
Слайд 53 Почему АМП используют нерационально? Проблема, прежде
всего, в недостатке знаний, неправильных представлениях и ошибочных выводах.
Слайд 54 Возможным путём решения проблемы резистентности может быть разработка
новых АМП. Но в последние годы отмечается дефицит новых препаратов.
Поэтому рассчитывать на то, что потерявшие свою активность АМП всегда можно будет заменить новыми лекарственными средствами, не приходится. Нужно умело использовать «старые», но активные, а значит эффективные препараты, которые есть в наших руках сейчас.
Слайд 55 Антимикробные препараты — невосстановимые ресурсы. Если человечество не
сможет защитить это величайшее достижение медицинской науки, оно вступит в
доантибиотическую эру. Резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему.