Клиническая фармакология антиангинальных средств

ФК);
- вариантная стенокардия Принцметала.
•  Инфаркт миокарда:
- с формированием зубца Q на ЭКГ (Q-инфаркт);
- без формирования зубца Q на

ЭКГ (не- Q-инфаркт).
•  Постинфарктный кардиосклероз.
•  Нарушения сердечного ритма и проводимости.
•  Сердечная недостаточность.

Формы ИБС

(иАПФ).

Классификация средств для лечения ИБС

смерти
Гиполипидемические средства (статины)
Цель: Увеличить продолжительность

жизни.

Бета-адреноблокаторы (бисопролол, метопролол, и др.)
Нитраты (нитроглицерин, нитросорбит)
Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин, амлодипин и др.)
Цель: Уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии
Улучшить качество жизни пациента.

Цель антиангинальной терапии

воздействия доказаны и/ или общепризнанны.
Класс II
Противоречивые данные и/или расхождение мнений

по поводу пользы/эффективности лечения.
Класс II а
Имеющиеся данные свидетельствуют преимущественно о пользе/эффективности лечебного воздействия.
Класс II b
Польза/эффективность менее убедительны.
Класс III*
Имеющиеся данные или общее мнение экспертов свидетельствуют о том, что лечение бесполезно/неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным.
Примечание: *Применение класса ЕвропОбщКард не рекомендуется

Классы рекомендаций

исследования или крупных нерандомизированных исследований.
С
Общее мнение экспертов и/или результаты небольших

исследований, ретроспективных исследований, регистров.
 

Уровни доказательств

желудочно- кишечное кровотечение, аллергия на аспирин или его непереносимость) (А)
Статины

у всех больных ишемической болезнью сердца (А)
ИАПФ при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка или сахарного диабета (А)
б-АБ внутрь больным после инфаркта миокарда в анамнезе или с сердечной недостаточностью (А)

Примечание: А, В, С — уровни доказательств

Рекомендации по фармакотерапии, улучшающей прогноз у больных стабильной стенокардией Класс I

болезни сердца (В)
Клопидогрел как альтернатива аспирину у больных стабильной стенокардией,

которые не могут принимать аспирин, например, из-за аллергии (В)
Статины в высоких дозах при наличии высокого риска (сердечно-сосудистая смертность > 2% в год) у больных с доказанной ишемической болезнью сердца (В)
Примечание: А, В, С — уровни доказательств

Рекомендации по фармакотерапии, улучшающей прогноз у больных стабильной стенокардией Класс IIа

содержании триглицеридов у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом (В)


Примечание:

А, В, С — уровни доказательств

Рекомендации по фармакотерапии, улучшающей прогноз у больных стабильной стенокардией Класс II b

каналов (производные фенилалкиламина, бензотиазепина).
 Нитраты.
•  Селективные If-ингибиторы.

II. Средства, улучшающие

доставку кислорода к миокарду:
•  Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина, бензотиазепина).
•  Потенциаторы аденозина.

Антиангинальные средства

конкурентная блокада адренергических влияний на различные органы и ткани.

β-адреноблокаторы (БАБ)

- Это пока единственные препараты, которые:
Уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда

Уменьшают частоту повторного инфаркта миокарда у всех больных стаб стенокардией

Предпочтение следует отдавать кардиоселективным БАБ.

β-адреноблокаторы

сердца.

Кардиоселективные препараты дают меньше побочных эффектов (бронхоспазм, спазм периферических

сосудов, повышение сократительной активности миометрия).

Кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы.

Кардиоселективные β-адреноблокаторы

диастолической перфузии в условиях снижения ЧСС,
улучшение коллатерального кровотока,
перераспределение кровотока

в зоны ишемии миокарда,
уменьшение микрососудистых повреждений миокарда,
стабилизация клеточных и лизосомальных мембран,
торможение агрегации тромбоцитов.

Бета-адреноблокаторы Механизм антиангинального действия

сукцинат (Беталок ЗОК).
•  Атенолол (Тенормин).
•  Бетаксолол (Локрен).
•  Эсмолол (Бревиблок).

Селективные (β1) с внутренней симпатомиметической

активностью
 Ацебутолол (Сектраль).

Селективные (β1) с вазодилатирующим
действием
•Небиволол (Небилет).
•Бусиндолол
•Целипролол (Селектол)

(ЖКТ),
метаболизируются в печени (80-100%), хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер

(ГЭБ), что обусловливает развитие центральных побочных эффектов.
Доза данных препаратов должна быть скорректирована у больных с заболеваниями печени, а также при одновременном назначении с лекарственными средствами - ингибиторами микросомального окисления.
Риск кумуляции липофильных β-адреноблокаторов возникает при снижении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз печени, венозный застой).

Фармакокинетика β-адреноблокаторов Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.)

степени метаболизируются в печени и экскретируются почками либо в неизменном

виде (40-70%), либо в виде метаболитов.
При их назначении следует учитывать функцию почек, и у пациентов с низкой клубочковой фильтрацией (30- 50 мл в мин) дозу препаратов необходимо уменьшать.
Хуже чем липофильные препараты проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС.

Фармакокинетика β-адреноблокаторов Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол и др.)

имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм

(40-60%) и почечную экскрецию (в неизмененном виде).
По-видимому, лишь липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) и амфофильный бисопролол оказывают кардиопротекторное действие независимо от наличия или отсутствия у них селективности.
При длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50%.

Фармакокинетика β-адреноблокаторов Амфофильные β-адреноблокаторы (ацебутолол, целипролол, бисопролол),

вазодилатирующего эффекта на гладкомышечные элементы сосудов.
Небиволол, который представляет собой

рацемат, β-адреноблокирующее действие реализуется за счет D-изомера (SRRR), а расширение сосудов, опосредующееся увеличением содержания ЭРФ в эндотелии сосудов, развивается за счет антагонизма Г-изомера (RSSS) с N-монометил-Г-аргинином (Γ-ΝΜΜΑ) - конкурентным ингибитором NO-синтазы.

Фармакокинетика β-адреноблокаторов β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами.

(острый период).
4. Постинфарктный период (1-3 года после инфаркта миокарда).
5. Желудочковые аритмии у

больных ИБС.

Показания к применению β-адреноблокаторов при ИБС

- кардиодепрессия;
•  гипотензия.
В меньшей степени кардиальные побочные эффекты вызывают препараты с

ВСМА.

Кардиальные побочные эффекты β-адреноблокаторов

активности миометрия.
В меньшей степени внекардиальные ПЭ вызывают селективные β1- адреноблокаторы

и препараты с ВСМА.
β-адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе, подавляя механизмы, противодействующие гипогликемии при сахарном диабете: у лиц с сахарным диабетом 1-го типа эти препараты могут вызвать гипогликемию.
Маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость.

Внекардиальные побочные эффекты β-адреноблокаторов

снижая содержание липопротеидов высокой плотности. В наибольшей степени эти эффекты

выражены в первые 6 мес терапии (особенно при одновременном назначении тиазидных диуретиков), а в последующем они несколько ослабевают.

Возможно развитие эректильной дисфункции у мужчин. Селективные β1-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы с ВСМА данные побочные эффекты вызывают в меньшей степени.

Липофильные β-адреноблокаторы могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (слабость, апатия, сонливость, кошмарные сновидения, депрессия).

БАБ вызывают феномен «отдачи», который может развиться уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема; он связан с повышением чувствительности и плотности β-адренорецепторов (ир-регуляция) ( тахи кардия или рецидив тахиаритмии, появление, учащение или утяжеление стенокардии, развитие инфаркта миокарда, сердцебиение, дрожь, беспокойство. Эти признаки возникают на 3-5-е сутки после прекращения приема β-адреноблокаторов

Побочные эффекты β-адреноблокаторов

эффектов (недигидроперидины) .

•  Непрямое уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред

и постнагрузки (дигидроперидины, бензтиадепины).

•  Улучшение доставки кислорода к миокарду вследствие расширения коронарных сосудов (дигидроперидины).

•  Наличие антиагрегантного эффекта.
•  Непрямое антиатерогенное действие.

Основные компоненты антиангинального действия блокаторов кальциевых каналов

лекарственных форм пролонгированного действия, принимаемых один раз в сутки.

При сочетании

Стаб Стенок и АГ показано применение пролонгированных дигидропиридиновых АК.

В специально организованном исследовании INVEST использование верапамила и атенолола было в одинаковой степени эффективно в снижении риска ССО. При этом в группе верапамила уровень развития СД оказался достоверно ниже.

Антагонисты кальция при ИБС

время короткодействующий нифедипин не используется для систематического лечения ишемической болезни

сердца и артериальной гипертензии, так как при длительном применении препарата увеличивается смертность больных с данными заболеваниями

Показания к применению блокаторов кальциевых каналов при ИБС

для производных дигидропиридина:
- компенсаторная тахикардия;
- отеки несердечного происхождения;
- покраснение лица;
- запоры.

Антагонисты кальция. Побочные эффекты

нитроглицерина
 Нитронг,  Сустак, Нитродерм и др.

Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изо-Мак).

Изосорбида мононитрат

(Монизол, Моно-Мак).

Классификация нитратов

артерий, приводящее к понижению АД, лежит в основе терапевтического действия

нитратов при ИБС, но если снижение АД превышает «терапевтические границы» более, чем на 10 мм рт. ст., может возникнуть коллаптоидная реакция.
2. Головные боли за счет расширения мозговых сосудов и повышения внутричерепного давления.
3. Толерантность (привыкание) к нитратам, развивающаяся при длительном, регулярном, частом применении препаратов (особенно в высоких дозах) или несоблюдении безнитратного периода.
4. Для нитратов характерен феномен «отдачи» в форме значительного ухудшения течения заболевания (учащаются приступы стенокардии, усиливается болевой синдром). Профилактика феномена отдачи осуществляется постепенным снижением дозы, частоты приема препаратов.

Нежелательные эффекты

нитратов в оксид азота и нитрозотиолы.
•  Активация симпатоадреналовой системы (САС) и

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
•  Увеличение продукции гипероксидов.
•  Уменьшение биотрансформации нитратов. 

Механизмы развития толерантности к нитратам

временный эффект, так как к большей дозе также развивается привыкание).
•  Прерывистый

способ назначения нитратов. Он основан на восстановлении чувствительности организма к препаратам в «безнитратный период», продолжительность которого в течение суток должна составлять не менее 8-12 ч. В это время можно использовать антиангинальные препараты других групп.
•  Сочетание нитратов с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) - каптоприлом, периндоприлом, зофеноприлом - для восстановления содержания SH-групп в эндотелии и снижения активности РААС
•  Сочетание нитратов с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, или антиоксидантными витаминами.

Профилактика толерантности к нитратам

перикардит.
•  Повышенная чувствительность к нитропрепаратам.

Противопоказания к назначению нитратов

к таковому нитратов, но в отличие от последних, молсидомин увеличивает

образование цГМФ, не образуя нитрозотиолы.
практически не развивается толерантность.
Начало действия молсидомина при пероральном приеме - 20 мин, длительность до 6 ч. При сублинг- вальном приеме эффект наступает через 5 мин и длится 6-7 ч.
Чаще используются ретардные формы препарата, содержащие по 8 мг активного вещества.
Такие формы молсидомина удобно применять в «безнитратный период», так как препарат не дает перекрестной резистентности с нитратами.
Побочные эффекты молсидомина сходны с нитратами, но выражены в меньшей степени

Препараты с нитратоподобным действием

Na+/K+ каналам, активируемым в момент гиперполяризации).

В результате блокады If-каналов в

синоатриальном узле за счет уменьшения ЧСС снижается потребность миокарда в кислороде без сопутствующего снижения силы сердечных сокращений (эффект дозозависимый).

Препарат сопоставим по антиангинальной активности с атенололом, но в отличие от β-адреноблокаторов, не вызывает бронхоспазма, АВ-блокад и эректильной дисфункции. Противопоказан ивабрадин при брадикардии (ЧСС меньше 50 уд./мин), АВ-блокаде II-III ст., синдроме слабости синусного узла.

Побочные эффекты : зрительные симптомы различной степени выраженности у 10-15% пациентов (фотопсии, усиленная яркость в визуальном поле, размытое видение). Эти симптомы, как правило, возникают в первые 2 месяца терапии, умеренно выражены, обратимы и не требуют специального лечения.

Селективные If-ингибиторы •  Ивабрадин (Кораксан).

получить адекватные инструкции по применению нитроглицерина) (В).

Оценить эффективность БАБ и

титровать его дозу до максимальной терапевтической; оценить целесообразность применения длительно действующего препарата (А).

При плохой переносимости или низкой эффективности БАБ назначить монотерапию АК (А), длительно действующим нитратом (С).

Если монотерапия БАБ недостаточно эффективна, добавить дигидропиридиновый АК (В).

Примечание: А, В, С — уровни доказательств

Рекомендации по антиангинальной и/или противоишемической терапии у больных стабильной стенокардией Класс I

— ивабрадин (В).

Если монотерапия АК или комбинированная терапия АК и

БАБ оказывается неэффективной, заменить АК на пролонгированный нитрат. Избегать развития толерантности к нитратам (С).

Примечание: А, В, С — уровни доказательств

Рекомендации по антиангинальной и/или противоишемической терапии у больных стабильной стенокардией Класс IIa

усиления антиангинальной эффективности стандартных средств или в качестве альтернативы им

при непереносимости или противопоказаниях к применению (В).


Примечание: А, В, С — уровни доказательств

Рекомендации по антиангинальной и/или противоишемической терапии у больных стабильной стенокардией Класс IIb

(по классификации Бейгер и соавторов), которые угрожают жизни и отягощают

прогноз для жизни .
Вторая группа показаний.
Аритмии, негативно влияющие на эффективность гемодинамики: дефицит пульса, явления сердечной недостаточности и и др.
Третья группа показаний.
Плохая субъективная переносимость аритмии и просьба о помощи.

классификации Бейгер и соавторов), которые угрожают жизни и отягощают прогноз

для жизни, целью является модификация прогноза.
Достижение цели напрямую не связано с устранением аритмии и с эффективностью антиаритмической терапии. Это одна из самых сложных целей в терапии больных с аритмиями сердца.

дефицит пульса, явления сердечной недостаточности и и др.
Цель: уменьшить

эти нарушения

помощи.
Цель: улучшение переносимости аритмии при относительно благоприятном течении заболевания

и если аритмия не угрожает жизни.

Противопоказания:
острые формы ИБС;
выраженная сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса;
нарушения

внутрижелудочковой проводимости блокады ножек с широким QRS;
Предсердно- желудочковая блокада;
синдром слабости синусового узла,
синусовая брадикардия и так далее.
Показания: Аритмии без выраженных органических изменений миокарда.

связи с побочными эффектами:
Брадиаритмии.
• Нарушения АВ-проведения.
• Бронхоспазм.
• Обострение периферических артериопатий.
• Сексуальная дисфункция.
• Депрессия.
Применение

β-адреноблокаторов требует осторожности при:
- бронхообструктивных заболеваниях;
- декомпенсации ХСН;
- сахарном диабете;
- периферических артериопатиях.

Противопоказания
1. Синдром слабости синусового узла.
2. АВ-блокада II-III степени.
3. Бронхиальная астма тяжелого течения.

Доказана эффективность у больных с суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями.
Ограничения,

которые связаны:
с нарушением функции щитовидной железы,
с аритмогенным эффектом из-за удлинения QT-интервала,
брадикардией,
атриовентрикулярной (АВ) блокадой,
легочными побочными действиями, нежелательными токсическими действиями на печень и другими побочными эффектами

эффектом.
Показан для :
купирования рецидивирующей мономорфной желудочковой тахикардии (УР

IIA/С);
- лечения рецидивирующей желудочковой тахикардии, резистентной к β-адреноблокаторам, у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (УР IIA/С);
- лечения и профилактики устойчивой желудочковой тахикардии у пациентов с аритмогенной дисплазией правого желудочка при невозможности имплантации кардиовертера-дефибриллятора (УР IIA/С);
- 

пароксизма фибрилляции / трепетания предсердий (ФПТ) (УР IIA/С);
- лечения или профилактики

рецидивирующей ФПТ (УР IIA/С);
- лечение рецидивирующей АВРТ, резистентной к β-адреноблокаторам и БМКК (УР IIA/С);
- лечения или профилактики АВРТ у пациентов с ДПП (УР IIA/С);
- лечения фокальной тахикардии АВ-соединения (УР IIA/С);
- в качестве препарата первого ряда для поддержания синусового ритма у пациентов с мерцательной аритмией, не имеющих органического поражения сердца, с АГ без выраженной ГЛЖ и пациентов с ИБС.

связи с наличием неселективной β-блокирующей активности следует учитывать противопоказания и

ограничения для β-адреноблокаторов.
Применение соталола требует осторожности при следующих заболеваниях или состояниях:
1) при хронической сердечной недостаточности;
2) почечной недостаточности;
3) гипокалиемии;
4) повышенной чувствительности к соталолу;
5) депрессии.

типа пируэт).
2. Симптомы нейротоксичности.
3. Побочные эффекты, характерные для β-адреноблокаторов.
4. Тромбоцитопения.
5. Агранулоцитоз.
6. Лейкопения.
7. Аллергические реакции.

недостаточность;
артериальная гипотония;
A-V блокада;
брадикардия.

противопоказаний и возможных побочных эффектов.
Во-вторых, применять препараты с минимальным риском

побочных эффектов для конкретного больного.
Оценка возможного побочного эффекта более приоритетна, чем эффективность антиаритмической терапии.
В третьих, по возможности избегать длительного непрерывного использования ААП.
Течение аритмии в большинстве случаев позволяет избегать длительного непрерывного приема ААП, назначая их короткими курсами по мере надобности.
 

и докозагексаеновая кислоты): увеличивает антиаритмический эффект ААП(амиодарона)
получено достоверное снижение смертности

по причине желудочковых аритмий, снижение общей смертности и снижение госпитализации по поводу желудочковых аритмий. Это дало основание считать «Омакор» средством, пригодным для лечения больных сердечной недостаточностью.

лечение заболевания, которое является причиной аритмии, но не аритмию.
Примером

подобного подхода является назначение препаратов системного действия (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, статины и omega-3 полиненасыщенных жирных кислот)