Комбинаторная химия

С. В.

появление HTS (High Throughput Screening)
1990-92 гг – проанализированы практически все

World Stock Analysis

Beginnings of Combinatorial Chemistry

First Combinatorial Journal

публикует первую работу по синтезу полипептидов на полимерной подложке. Возникновение

R. B. Merrifield, JACS 1963, 85, 2149–2154.

(1970-е гг)
C. C. Leznoff, Acc. Chem. Res. 1978, 11, 327.

1981, 37, 663–683.

Acc. Chem. Res. 1976, 9, 135–144.
A. Patchornik, M. A. Kraus,

(середина1980-х гг)

R. Frank, W. Heikens, G. Heisterberg-Moutsis, H. Blocker, Nucl.

J. Leighton, M. C. Pirrung, L. Stryer, A. T. Lu,

гг)
S. H. DeWitt, J. S. Kiely, C. J.
Stankovic, M. C.

or “split & pool”). (1991 г)
A. Furka, F. Sebestyen, M.

K. S. Lam, S. E. Salmon, E. M., Hersh, V. J. Hruby, W. M. Kazmierski, R. J. Knapp, Nature, 1991, 354, 82–84.

R. A. Houghten, C. Pinilla, S. E., Blondelle, J. R., Appel, C. T. Dooley, J. H. Cuervo, Nature 1991, 354, 84–86.

Liquid Phase Combinatorial synthesis). (1991 г)
D. J. Gravert, K. D.

подложке (Fluorous Tags Method). (1997 г)
A. Studer, S. Hadida, R.

Ferritto, S.-Y. Kim, P. Jeger, P. Wipf, D. Curran, Science

полимерной подложке.

C. J. Ottenheijm, D. Rees, Tetrahedron 1997, 53, 5643–5678.

1) Синтез библиотек соединений для построения QSAR-зависимости и hit-to-lead оптимизации.

N. S. Gray, et. all, Science 1998, 281, 533–538.

веществ.
K. C. Nicolaou,et. all, Nature 1997, 387, 268–72

новых методик.
A. R. Fisbee, M. H. Nantz, G. W. Kramer,

A. Sapienza, Science, 1998, 280, 1735. – Найден удобный метод

для катализаторов.
G. C. Liu, J. A. Ellman, J. Org. Chem.

Shimizu, C. A. Krueger, J. P. A. Harrity, M. L.

Jacobsen, J. Am.
Chem. Soc. 1998, 120, 4901–4902.

эффективен чем синтез одного вещества.
2. Любая синтетическая схема может быть

10 диенов (А) + 10 диенофилов (В) = 10х10 = 100 аддуктов Дильса-Альдера

(С) = 10х10х10 = 1000
10 (А) + 10 (В) +

набор соединений не компенсирует плохого дизайна.
4. Производительность “классической” органической химии

же важны для комбинаторной химии, как и для любой другой,

combinatorial synthesis)
Основные положения:
1. Использование избытков реагентов.
2. Дифункциональные соединения с однотипными

“классическом” органическом синтезе.

синтеза на полимерной подложке.

и зависит от типа полимера.
6. Диапазон температур комфортный для проведения

синтеза библиотек. (Split & Combine Technic)

детального исследования.
11. Простота проведения реакций позволяет легко роботизировать синтез на

Основные положения:
1. Разработка методологий позволяющих проводить реакции с конверсией выше

при хранении и использовании
легкая доступность
широкие границы применения
возможность использования в смеси

простая и удобная синтетическая процедура применения
высокая хемоселективность и степень конверсии
удобная процедура очистки целевых продуктов от избытка реагента и продуктов его модификации

Современные критерии поиска новых конденсирующих реагентов для комбинаторного синтеза

11, 49-50
Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1401-1404
Synlett 2002,1347-1349

Удаление избытка обычной очисткой:
2.2. Удаление избытка полимерным скавенджером:

микрометров (0-350 mech).
2. Пористость – Микропористая, макропористая, гибридная.
3. Емкость –

и устойчивые частицы (микросферы). Невысокая емкость (

27% 2, 20% 3)
EGDMA
PEG
MBA
BVPB
TRIM

микросферы. Высокая емкость (4-5 ммоль/г)
Подход к порам затруднен. Может быть

на воздухе.


b) давление 100 атм.


c) Перемешивание на магнитной мешалке (24

0.4 ммоль/г
0.5 – 0.6 ммоль/г
60-70% PEG, 30-40% PS

Набухает в спиртах

набор подходящих растворителей (DCM, THF).
Используется для синтеза полимерных катализаторов для

все “хорошие” растворители
Используется в твердофазном синтезе для посадки на поверхность

Емкость > 5 ммоль/г!!!

функцией закрепленные на полимерной подложке, а другой соединенные с целевым

rule of 5, Pfizer):
1) Молекулярный вес. MW

вес. 150

правила 3 (Teague, Astra Zeneca):

1) Средняя активность (>1μM). MW<350 (реально 1002) Высокая активность (<< 1μM). MW>>350, ClogP<3
3) Средняя активность (>1μM). MW>350 ClogP>3.

связей
RGB – количество не вращающихся связей

RNG>=3/RTB>=6/RGB>=18




RNG=

удовлетворять правилу 4 (по возможности даже 3).

2) Таргетная (направленная) библиотека.

и т.п.)
2) Двумерные (2D). (Структурные фрагменты)
3) Трехмерные (3D). (Конформации и

Разнообразие (Diversity). Коефициент Танимото. (Tanimoto)

T – коефициент Танимото.
A – молекула в стринговом виде
B – другая молекула в стринговом виде,
C – общий фрагмент в А и B.

E. Evans et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2235–2246.
1

39, 2887–2893.

2007, 25, 6, 58-59.

MW и ClogP из правила 3.
2) Должны соблюдаться критерии

MW и ClogP из правила 3.
2) Должны соблюдаться критерии