Слайд 1Лекция 1.
Человек как объект генетики.
Методы изучения генетики человека
Слайд 2Особенности человека как объекта генетики.
Что создает трудности:
Нельзя скрещивать по желанию экспериментатора.
Число потомков невелико
Редкая
смена поколений
Много признаков
Много хромосом
Слайд 3Однако большая заинтересованность перевешивает все трудности
Слайд 4Основные методы изучения генетики человека.
Генеалогический
Цитогенетический
Биохимический
Близнецовый
Популяционно-статистический
Дерматоглифический
Генетики соматических клеток
ДНК диагностики
Слайд 5Краткое напоминание задач близнецового и цитогенетического методов
Слайд 6Близнецовый метод изучает соотносительную роль генотипа и среды путем сравнения
близнецов
Н =
КМБ - КДБ
100% - КДБ
Н – показатель наследуемости
признака
КМБ – показатель конкордантности в %% у монозиготных близнецов
КДБ – показатель конкордантности в %% у дизиготных близнецов
Слайд 7Цитогенетический метод изучает хромосомы
Слайд 8Генеалогический метод – метод анализа родословных
Слайд 9Генеалогический метод
был предложен в 1883 г. Ф. Гальтоном.
Метод позволяет установить:
1) является ли данный признак
наследственным (по проявлению его у родственников);
2) тип и характер наследования (доминантный или рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом);
3) зиготность лиц родословной (гомо- или гетерозиготы);
4) пенетрантность гена (частота его проявления);
5) вероятность рождения ребенка с наследственной патологией (генетический риск).
Слайд 10Сэр Фрэнсис Гальтон (англ. Francis Galton; 16 февраля 1822 —
17 января 1911)
Кузен Ч.Дарвина
Занимался вопросами наследственности,, биометрией, дерматоглификой, статистикой
и тестированием; первым начал изучение близнецов.
Создал евгенику.
Слайд 11Символы, используемые при составлении родословных
Слайд 12Этапы генеалогического метода
родословную начинают строить с пробанда - лица, с
которого начинается исследование семьи.
каждое поколение нумеруется римскими цифрами слева;
особи одного
поколения располагаются на горизонтальной линии и нумеруются арабскими цифрами.
I
II
III
1 2
1 2 3
1 2 3
Слайд 13Различают 5 основных типов наследования
AD
AR
XD
XR
Y
+ митохондриальный тип наследования
Слайд 14Аутосомно-доминантный тип (AD) наследования характеризуется следующими признаками:
1) болеют в равной
степени мужчины и женщины;
2) больные есть в каждом поколении -
наследование «по вертикали».
3) вероятность наследования 100% (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75% (если оба родителя гетерозиготны) и 50% (если один родитель гетерозиготен).
Примеры у человека:
Синдром Марфана
Ахондроплазия
Гиперхолестеринемия
Слайд 15Аутосомно-рецессивный (AR) тип наследования
Характерен пропуск поколений
Равно мужчины и женщины
«По горизонтали»
Вероятность
у детей 25%, если у родителей признак не проявился
Примеры у
человека:
Фенилкетонурия
Муковисцидоз
Адрено-генитальный синдром
Слайд 16Голандрический тип (Y) наследования
Передается по мужской линии без пропуска поколений
Пример
у человека:
Гипертрихоз ушной раковины
Слайд 17Х-сцепленный доминантный (XD)
Без пропуска поколений – по вертикали
Женщины поражены в
2 раза чаще
От отца передается всем дочерям; от матери 50%
сыновей и дочерей.
Примеры у человека:
Рахит, резистентный к витамину Д
Коричневая эмаль зубов
Слайд 18Х-сцепленный рецессивный (XR)
Передается от деда через мать-носительницу к внуку
У мужчин
проявляется значительно чаще, чем у женщин
Примеры у человека:
Гемофилия
Дальтонизм
Мышечная дистрофия
Эктодермальная дисплазия
Слайд 19Митохондриальное (цитоплазматическое) наследование
Передается по материнской линии
пример: митохондриальная миопатия
У растений также
гены хлоропластов.
Слайд 20Лекция 2.
Методы исследования наследования.
Медико-генетическое консультирование
Слайд 21Дерматоглифический метод
(предложен Гальтоном)
Метод помогает в диагностике наследственных синдромов
Слайд 22Дерматоглифический метод
Изучает особенности гребешковой кожи и основные сгибательные линии ладоней
и подошв
Слайд 23Три основных вида пальцевых узоров
дуга
петля
завиток
Слайд 25Особенности дерматоглифики при некоторых синдромах
Синдром Эдвардса – дуги на всех
пальцах
Синдром Дауна – одна сгибательная складка
Синдром Тернера – все завитки
на пальцах
Синдром Рубинштейна-Тэйби – сложный узор на тенаре
Слайд 27Биохимический метод
Используется для изучения ферментопатий – мутаций, нарушающих работу ферментов.
В крови и моче больных выявляются определенные химические соединения.
Слайд 28Примеры ферментопатий
фенилаланин
тирозин
меланин
гомогентизиновая кислота
малеилацетат
и так далее
фенилкетонурия
альбинизм
тирозиноз
тироксин
гипотиреоз
Алкаптонурия*
* Первое описанное наследственное нарушение обмена
веществ (Арчибальд Гаррод в начале ХХ века)
Слайд 29База данных о генных локусах, фенотипах (включая наследственные заболевания), развиваемая
в Университете Джо на Хопкинса (США).
Каждой статье в классификации
OMIM присваивается уникальный шестизначный номер, первая цифра которого указывает на способ наследования.
Online Mendelian Inheritance in Man®
Слайд 301 – (100000 – ...) – аутосомнодоминантный тип наследования.
2 – (200000
– ...) – аутосомнорецессивное наследование
3 – (300000 – ...)
– локусы и фенотипы, связанные с X хромосомой.
4 – (400000 – ...) – локусы и фенотипы, связанные с Y хромосомой.
5 – (500000 – ...) – локусы и фенотипы, связанные с митохондриальным (цитоплазматическим) наследованием.
6 – (600000 – ...)— аутосомное наследование.
Слайд 31Аллели (аллельные варианты) гена обозначаются шестизначным номером основной статьи (статья
гена), за которым следует четырёхзначный номер, обозначающий данный аллель. Например,
аллельные варианты (мутации) локуса, кодирующего образование фактора IX свёртывания крови (приводящие к гемофилии B), имеют обозначения от 306900.0001 до 306900.0101 (306900
— обозначение самого локуса).
Звёздочка (*) перед номером локуса или фенотипа означает, что способ наследования для данного локуса или фенотипа доказан (по мнению авторов и редакторов). Отсутствие звёздочки означает, что способ наследования окончательно не установлен.
Символ # перед статьёй означает, что данный фенотип может быть вызван мутацией каким либо из двух (названных) или более генов.
Слайд 32Рассмотрим подробнее обмен фенилаланина и развитие фенилкетонурии (АR)
OMIM 261600
и 261630
Слайд 33Фенилкетоновые тела
Пищевые белки
Слайд 34При фенилкетонурии (ФКУ) нарушено превращение фенилаланина в тирозин (классическая форма)
Фенилаланин-β-гидроксилаза
Аутосомно-рецессивное
наследование ФКУ
Слайд 35Дети с рождения должны соблюдать специальную диету с ограничением по
фенилаланину
Слайд 36Неонатальный скрининг – «просеивание» всех младенцев на наличие биохимических дефектов
Слайд 37В настоящее время детей тестируют на выявление:
фенилкетонурии,
муковисцидоза,
врожденного гипотиреоза,
адреногенитального синдрома и галактоземии
При выборе заболеваний для неонатального скрининга, в
соответствии с рекомендациями ВОЗ, учитывались такие факторы, как тяжесть проявления заболеваний, частота распространения данных заболеваний, а также простота и достоверность применяемых методов диагностики, наличие доступных и эффективных средств лечения.
Слайд 38
Популяционно-статистический метод
Слайд 39Популяционно-статистический метод генетики
Изучает и сравнивает популяции людей.
Основан на законе Харди-Вайнберга
Слайд 40Закон генетической стабильности популяций
Сформулирован в 1908 году независимо английским математиком
Г. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом.
Закон утверждает, что
если численность панмиктической (свободно скрещивающейся) популяции велика, в ней отсутствуют мутации, миграция и отбор (по изучаемому гену), то частоты генотипов AA, Aa и aa в популяции остаются одинаковыми из поколения в поколение:
p2(AA): 2pq (Aa): q2(aa),
где А и а — аллели аутосомного гена,
p — частота аллеля
А, q — частота аллеля а.
Слайд 42Отклонения от равновесия Харди-Вайнберга свидетельствует о действии на популяцию одного
или нескольких факторов:
Отбора
Мутаций
Дрейфа генов (ненаправленное изменение частот аллельных вариантов генов
в популяции, обусловленное случайными статистическими причинами)
Миграций
Изоляции
Слайд 43Опыт Сьюэла Райта был прост: в пробирки с кормом он
посадил по две самки и по два самца мух дрозофил, гетерозиготных по
гену А (генотип Аа).
Концентрация нормального (А) и мутационного (а) аллелей составила 50 %. Через несколько поколений оказалось, что в некоторых популяциях
все особи стали гомозиготными по мутантному аллелю (аа),
в других популяциях он был вовсе утрачен (АА),
часть популяций содержала как нормальный, так и мутантный аллель.
Несмотря на снижение жизнеспособности мутантных особей и, следовательно, ВОПРЕКИ ЕСТЕСТВЕННОМУ ОТБОРУ, в некоторых популяциях мутантный аллель полностью вытеснил нормальный.
Это и есть результат случайного процесса — дрейфа генов.
В маленьких популяциях частота мутантного аллеля меняется быстро и случайным образом
Слайд 44Частота некоторых аутосомно- рецессивных заболеваний в европейской популяции
Слайд 45Популяции отличаются по частоте встречаемости мутаций генов
Слайд 47Метод генетики соматических клеток
Клетки выращивают в культуре.
Этим методом удалось
картировать гены человека.
Метод своеобразен:
Анеуплоидная клетка мыши
Клетка человека
слияние
Гибридная клетка (синкарион)
Слайд 48В ходе клеточных делений в гибридной клетке утрачиваются все хромосомы
человека, кроме одной (например, № 17)
Посев на селективную среду, выжить
на которой можно только, если есть определенный человеческий ген (например, ген А)
Клетки выжили, значит ген А лежит в хромосоме 17
Это один из методов картирования генов
Слайд 49Основные методы составления генетических (хромосомных)карт
На основе скрещиваний - не у
человека! (гибридологический метод) - % кроссоверных потомков – морганида (сентиморган)
На
основе родословных
Методами генетики соматических клеток
Методом ДНК зондов (фрагментов ДНК с известной последовательностью)
Методами секвенирование генома
Слайд 50Опыты Моргана по сцеплению у дрозофилы. Расстояние генов В и
V – 17 морганид
Слайд 51Правило Моргана
Гены, локализованные в одной хромосоме, наследуются, сцеплено, причем сила
сцепления зависит от расстояния между генами.
Слайд 52Родословная, показывающая сцепление гена синдрома «ногтей-надколенника» np с группой крови
В (хромосома 9)
Был кроссинговер
Был кроссинговер
По частоте кроссинговера определили расстояние между
этими генами в хромосоме 1,5%
IВ
np
Слайд 53Картирование FISH-методом
Флуоресцентная метка
ДНК-зонд
Участок хромосомы, комплементарный зонду
Метафазные хромосомы с меткой
Слайд 55ДНК диагностика выявляет генные мутации
подтверждающая, про подозрении на болезнь
пресимптоматическая,
до проявления болезни
носительства, для выявления гетерозиготных носителей
пренатальная - дородовая.
Принципиально различают
прямую и косвенную ДНК диагностику моногенных наследственных болезней.
Прямая, когда ген и его мутации хорошо известны
Косвенная – по тесно сцепленному маркеру – рядом лежащему участку ДНК
Слайд 56Некоторые термины, использующиеся при анализе ДНК
Клонирование – выделение гена и
его размножение в составе хромосомы бактерии, фага или плазмиды
Секвенирование –
определение последовательности участка ДНК
Полимеразная цепная реакция, ПЦР – метод получения большого числа копий участка ДНК
Генная дактилоскопия – выявление мелких вариаций в строении ДНК
Слайд 58Пренатальная (дородовая) диагностика
Использует для исследования ткани плода или зародышевых оболочек
Использует
цитогенетические, биохимические, ДНК методы
Различают:
Предимплантационную диагностику;
Биопсию хориона (взятие ворсин хориона);
Кордоцентез
(взятие пуповинной крови);
Амниоцентез (взятие околоплодной жидкости);
Плацентацентез (ткани плаценты);
Биопсию тканей плода (например, кожи)
Неинвазивная –
УЗИ, кровь матери
Инвазивная -
Слайд 60Биопсия хориона на 8 – 10 неделе беременности
Слайд 62Предимплантационная диагностика
При экстракорпоральном оплодотворении берутся бластомеры на стадии морулы и
изучаются до имплантации зародыша
