Лекция

на стр. 212-238
Токмалаев А.К., Малеев В.В.
antibiotic.ru

ЛС, подавляющие жизнедеятельность простейших и применяемые при лечении протозойных инфекций

(> 1000 видов): лямблиоз (жардиаз), трихомоноз, токсоплазмоз, амебиаз, баланти-диаз, малярия, лейшманиоз и др.

Возбудители малярии - плазмодии:
- трехдневной - Р. vivax и

Р. ovale,
- тропической - Р. falciparum,
- четырехдневной - Р. malariae.

Малярийный плазмодий проходит два цикла развития: бесполый - шизогония (в организме человека) и половой - спорогония (в теле комара).

Источник – цыгане «люли» (Таджикистан) – 90%

признаков малярии (лихорадки).
2. Средства для радикального лечения малярии.
3. Средства для

личной химиопрофилактики - радикальные (каузальные) и клинические (паллиативные).
4. Средства для общественной профилактики.
5. Средства для межсезонной профилактики.

По оценке ВОЗ – подделывается 2,5% противомалярийных ЛП,
в том числе ЛС, содержащих артесунат (нет регистрации в РФ)– более 38%.
В 21 стране Африки и Азии: не соответствуют требованиям качества – от 20% до 90% противомалярийных ЛС. Из них 24% ЛП вообще не содержали ЛВ, а в 68% - в неадекватно низком количестве. Контрафактных – более 90%
В России – более 70% фальсификатов – это зарубежные препараты.

Гематошизотропные (кровяные шизонтоциды, протозоацидные) активны в отношении бесполых эритроцитных форм

- прекращают их развитие в эритроцитах или препятствуют ему (купируют клинику).
Б. Гистошизотропные (тканевые, или внеэритроцитарные шизонтоциды) – действуют на ранние преэритроцитные формы (в печени), и на формы, которые сохраняются в организме вне эритроцитов в латентном состоянии на протяжении периода, предшествующего отдаленным проявлениям малярии, вызываемой Pl. vivax и Pl. Ovale (болезнь Брилля).
2. Гамотропные ЛС - на половые формы в период их развития в крови зараженного человека:
А. Гамонтоцидные - вызывают гибель половых форм
Б. Гамостатические – повреждают половые формы плазмодия.

купируют клинику малярии):
Препараты хинина – Хинин (нарушает функции лизосом и

блокирует синтез ДНК в клетках плазмодиев)
4-амино-хинолины (тормозят синтез ДНК и нарушают внутриклеточный обмен у эритроцитных форм плазмодиев, вызывая дефицит аминокислот и образование цитолизосом) – Хлорохин (Делагил, Хингамин) - клиническая личная профилактика, Гидроксихлорохин (Плаквенил)
9-амино-акридины - Акрихин
Сульфаниламиды (нарушают биосинтез фолиевой кислоты) - Сульфазин, Сульфадиметоксин, Сульфапиридазин, Сульфален
Сульфоны - Диафенилсульфон

В Руководстве – больше ЛВ

Примахин* (Примаквин) - для радикального лечения, общественной и межсезонной профилактики.
В.

Гематошизотропные + Гистошизотропные:
1. Ди-амино-пиримидины (нарушают биосинтез фолиевой кислоты) – Пириметамин* (Дараприм, Хлоридин) - клиническая и радикальная личная и общественная профилактика , Триметоприм
2. Бигуаниды – Прогуанил* (радикальная личная и общественная профилактика) * - Гамотропные

форм P.falciparum, включая резистентные к хлорохину, кроме умеренно устойчивых штаммов

в Юго-Вост. Азии) - отличается более высокой токсичностью по сравнению с другими ЛС + слабое анальгезирующее и жаропонижающее дей-е.

Показание – только лечение тропической М.
Препарат 1-го ряда при полирезистентной (к хлорохину, пириметамину/сульфадоксину и мефлохину), и «завозной» М. Суточная доза – не более 1 грамма.
Побочное действие - шум в ушах, тошнота, рвота, бесоница, маточные кровотечения.
При передозировке («цинхонизм», Сплазм. > 7-10 мг/л) - головная боль и другие нарушения со стороны ЦНС, коллаптоидные реакции.
У лиц с недостаточностью глюкозо-6-ФДГ - гемоглобинурийная лихорадка.

иммунодепрессивный, противовоспалительный и антиаритмический эффекты – наиболее широко применяемый для

лечения и профилактики.

Эффективен в отношении всех форм P.vivax и P.malariae, эритроцитарных форм большинства штаммов P.falciparum (сейчас – часто резистентность), тканевых форм дизентерийной амебы.

Фармакокинетика:
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в крови через 2-6 ч.
Постоянный уровень в плазме - через 7 дней после начала приема.
Легко проникает через ГЭБ и плаценту.
В 100-300 раз сильнее накапливается в эритроцитах с плазмодиями
Выделяется почками (медленно, на 50% в неизмененном виде). Подкисление мочи ускоряет выведение, подщелачивание - снижает.
T1/2 - 30-60 суток.

малярии, внекишечного амебиаза, в составе комбинированной терапии при хронической и

подострой формах СКВ, склеродермии, ревматоидном артрите, фотодерматозах, поздней кожной порфирии, экстрасистолия, пароксизмальная форма мерцательной аритмии.
Ограничения к применению: дефицит глюкозо-6-ФДГ, ретинопатия, эпилепсия, хронический алкоголизм.
Противопоказания: P.vivax в Новой Гвинее, Индонезии, Мьянме (Бирме), Вануату. P.falciparum – в Африке. гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, выраженные поражения сердечной мышцы (с нарушением ритма), болезни крови, нервной системы, псориаз, порфиринурия, заболевания сетчатки и роговицы глаза, беременность.
Побочное действие: чаще - со стороны ЖКТ (снижение аппетита, боль в животе) + головная боль, головокружение, расстройства сна.
При длительном назначении - помутнение роговицы, нарушение зрения, поседение волос, дерматиты, фотосенсибилизация.
Редко - поражения миокарда и мышц, снижение АД, психозы, судорожные припадки, лейкопения, тромбоцитопения.

Несовместим с препаратами золота, пеницилламином, фенилбутазоном, цитостатиками, левамизолом (возрастает нейротоксичность

и вероятность возникновения кожных реакций).

Способ применения и дозы (внутрь, в/в капельно):
Профилактика малярии - в первую неделю по 500 мг 2 раза
во время или сразу после еды,
затем 1 раз в один и тот же день недели - по 500 мг.
Лечение малярии: 1-й день однократно - 1 г,
затем, спустя 6-8 ч, - еще 500 мг,
на 2 и 3 дни - по 750 мг ежедневно в 1 прием.
При необходимости вводят в/в капельно.

НЕ ЗАГОРАТЬ ! (УФ=дерматит)

действия на P. falciparum. (возбудитель тропической м.).
Фармакодинамика:
Нарушает редупликацию ДНК, синтез

РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия.
Фармакокинетика:
После приема внутрь быстро и полностью всасывается.
Cmax достигается через 1-2 часа.
Накапливается в тканях с высоким уровнем анаболизма: печень, почки, легкие, селезенка (в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз), ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах и тканях, богатых меланином.
Проходит через плацентарный барьер.
Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов.
T1/2 - 120 ч. Экскретируется преимущественно почками (до 25% в неизмененном виде) и с фекалиями (менее 10%).

печени, почек, костного мозга, ЦНС и сердца, патология сетчатки, психоз,

порфирия, беременность, кормление грудью (на время лечения прекращают), детский возраст (исключается длительная терапия).
Побочное действие: эмоциональная лабильность, головная боль, нистагм, судороги, отек роговицы, диспигментация сетчатки, атрофия зрительного нерва, уменьшение проводимости и сократимости миокарда, нарушение нейромышечной проводимости, понижение массы тела, алопеция, диспепсия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-ФДГ), дерматиты.
Лекарственное взаимодействие
Усиливает побочные эффекты глюкокортикоидов, салицилатов, хинидиноподобных антиаритмиков, гемато-, гепато- и нейротоксичных средств.

проводимости, желудочковые аритмии, расстройства сознания.
Лечение: многократное промывание желудка (до чистых

промывных вод), назначение активированного угля, поддержание жизненно важных функций.

Меры предосторожности
На протяжении всего курса необходим постоянный контроль за функцией зрения и клеточным составом крови.

Способ применения и дозы: внутрь.
Малярия: в первый день 0,8 г и через 6-8 ч - 0,4 г; на вторые и третьи сутки - по 0,4 г однократно.
Ревматоидный артрит, системная красная волчанка, коллагенозы: по 0,2 г 2 раза в сутки.

кислоты и останавливает катализируемые процессы (перенос одноуглеродистых фрагментов).
Эффективен в отношении

токсоплазм, лейшманий, малярийных плазмодий (P. falciparum, P. vivax, P. malariae).
Влияет на бесполые эритроцитарные, тканевые преэритроцитарные формы и повреждает гамонты всех видов плазмодия, блокирует спорогонию в организме комара и препятствует циклическому распространению малярии; устойчивость плазмодий к пириметамину развивается быстро.
Фармакокинетика:
Прием внутрь, Cmax - через 2-7 ч.
Длительно циркулирует в крови (в течение 1 нед после однократного применения).
Накапливается в почках, печени, селезенке. T1/2 - 92 ч.
Выводится почками, частично в виде метаболитов.
Небольшое количество экскретируется с грудным молоком.

органов и почек, I триместр беременности, кормление грудью (на время

лечения исключено), грудной возраст (до 2 мес).
Побочное действие:
- при дозе 75 мг и выше - нарушения сердечного ритма, гематурия,
- в более высоких дозах - циркуляторный коллапс, изъязвления в полости рта, мегалобластная анемия, лейкопения, атрофический глоссит, у новорожденных с врожденным токсоплазмозом -гиперфенилаланинемия, при длительном лечении токсоплазмоза - риск развития опухолей.
Способ применения и дозы:
- Химиопрофилактика малярии: внутрь (после еды) 1 раз в неделю: взрослым и детям старше 10 лет - 25 мг, детям от 4 до 10 лет - 12,5 мг, новорожденным и детям до 4 лет - 6,25 мг (по возвращении в район, где отсутствует опасность заражения малярией, прием препарата продолжают 4 нед).
- Лечение малярии (совместно с сульфаниламидами): в течение 2-4 дней взрослым - 50 - 75 мг; детям от 10 до 14 лет - 50 мг; от 4 до 10 лет - 25 мг.

метронидазол, орнидазол, трихомонацид.
Средства для лечения лямблиоза (жардиаза): метронидазол, орнидазол, фуразолидон,

аминохинол.
Противоамебные средства - метронидазол, орнидазол, эметин, дилоксанида фуроат, этофамид, тетрациклин
Средства для лечения токсоплазмоза: пириметамин, сульфаниламиды.
Средства для лечения лейшманиоза: солюсурьмин (при висцеральной и кожной формах), мономицин, паромомицин, меглюмина антимонат, мепакрина гидрохлорид (акрихин).

%, проникновение в ткани, жидкости и внутрь клеток– 70-94% от

уровня в крови.
ТСмах = 2 часа.
Связь с белками – 15%
Выводение метаболитов:
Почки – 65 %
Желчь – 22 %

J01XD03

Атом галогена в молекуле орнидазола обеспечивает ему высокую биодоступность, способность проникать внутрь клеток и преодолевать микробную резистентность.

(СН3)

повреждающих ДНК
Нарушение репликации и транскрипции ДНК 
Угнетение синтеза белка и

деградация микробной ДНК
Нарушение клеточного дыхания

МЕХАНИЗМ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИМИДАЗОЛОВ

Амебы (E.histolytica), Лейшмании (Leishmania spp.).

Облигатные и факультативные анаэробы
(Грам «+»,

Грам «-», микроаэрофилы)
Бактероиды (включая Bacteroides fragilis),
Клостридии (включая Clostridium difficile),
Фузобактерии, Эубактерии, Пептострептококки, Пептококки (P.niger), Гарднереллы (G.vaginalis).

Не влияет на: аэробные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и прионы

Орнидазол

интраабдоминальных вмешательствах.

Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации: брюшная

полость; малый таз; кожа; мягкие ткани; кости и суставы; нижние дыхательные пути; полость рта; ЦНС и др.

Показания к назначению

ДОЗА -3х1 или 1х2 (5 дней), детям – 25 мг/кг однократно

фальсификатов ЛП в РФ в I полугодии 2006 года.
Эффективность при

трихомониазе - 93 - 100% (у метронидазола – 73 - 95 %)

Безопасность: лучшая переносимость.
У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не нужна коррекция дозы.
Не увеличивает интервал Q-T, не аритмогенен.
Нет сульфирамоподобных реакций на алкоголь.

Удобство применения:
Более короткий курс лечения
(не 7 дней, а 5 дней).

с альбуминами непрямые антикоагулянты и противоэпилептические средства

Противопоказания
Гиперчувствительность, заболевания ЦНС
Беременность (I

триместр) и лактация

Орнидазол

+

_

метаболизм паразитирующих в организме человека червей (гельминтов, известно > 250

видов). Наиболее известные гельминтозы человека (инвазии): аскаридоз, энтеробиоз, тениоз, фасциолез.

Нарушающие функцию нервно-мышечного аппарата у нематод: пирантела памоат, пиперазин, дитразин,

левамизол, нафтомон.
3. Парализующие нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей (цестод) и разрушающие их покровные ткани: фенасал, битиопол.
4. Тормозящие энергетические процессы гельминтов - аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, мебендазол.

мебендазол, пирантел, альбендазол, левамизол, пиперазин, нафтомон
энтеробиоз (острицы) - мебендазол,

пирантел, альбендазол, пиперазин, пирвиния памоат
трихоцефалез - мебендазол, альбендазол
анкилостомидоз - мебендазол, пирантел
2. При внекишечных гельминтозах:
Нематодозы: филяриатоз - ивермектин, дитразин; трихинеллез - мебендазол.
Трематодозы: клонорхоз и шистосомоз - празиквантель, антимонил-натрия тартрат; фасциолез - празиквантель, хлоксил; описторхоз - празиквантель, антимонил-натрия тартрат, хлоксил.

клеточного тубулина, нарушает утилизацию глюкозы и тормозит образование АТФ у

гельминтов.
Медленно и неполно (5-10% дозы) всасывается из ЖКТ.
T1/2 - 2,5-5,5 ч. В крови на 90% связывается с белками. Накапливается в жировой ткани, печени, личинках гельминтов.
В печени биотрансформируется до 2-аминопроизводного.
Более 90% дозы выводится в неизмененном виде через ЖКТ.
Показания - энтеробиоз, аскаридоз, анкилостомидозы, стронгилоидоз, трихоцефалез, множественные нематодозы, тениоз, капилляриоз, гнатостомоз, трихинеллез, смешанные гельминтозы. Эхинококкоз, альвеококкоз (личиночные стадии)
Противопоказания - гиперчувствительность, НЯК, болезнь Крона, дисфункция печени, транзиторное повышение активности аминотрансфераз, ЩФ и мочевины крови, снижение уровня Hb, беременность, кормление грудью
(на время лечения следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст до 2 лет.

волос (при высоких дозах), аллергические реакции: сыпь, зуд.
Лекарственное взаимодействие

- карбамазепин и др. индукторы метаболизма понижают, а циметидин - повышает концентрацию в тканях.
Способ применения и дозы – внутрь:
Энтеробиоз - взрослым и подросткам по 100 мг, детям 2-10 лет - 25-50 мг однократно и повторно через 2-4 нед в тех же дозах.
Аскаридоз, трихоцефалез, анкилостомидоз, тениоз, стронгилоидоз и смешанные гельминтозы - по 100 мг утром и вечером в течение 3 дней.
Трихинеллез - 200-400 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней, а с 4-го по 10-й - по 400-500 мг 3 раза в сутки.
Эхинококкоз - по 500 мг 2 раза в сутки первые 3 дня и 3 раза в сутки в последующие 3 дня. В дальнейшем назначают по 25-30 мг/кг в сутки в 3-4 приема.

Левамизол – слабее, Албендазол – сильнее + на цестоды

- на мускулатуру кишечных нематод путем деполяризации их нервно-мышечного соединения

и блокады действия холинэстеразы - вызывает паралич мускулатуры.
Показания - энтеробиоз, анкилостомидоз, некатороз, трихоцефалез (в меньшей степени). Действует на половозрелых, и на неполовозрелых особей обоего пола, не действует на личинки во время их миграции в тканях.
Практически не абсорбируется в ЖКТ и выделяется кишечником (более 50% - в неизмененном виде).
Противопоказания - гиперчувствительность, печеночная недостаточность, беременность.
Побочное действие - тошнота, рвота, диарея, анорексия, головная боль, головокружение, сонливость, кожная сыпь.

не следует комбинировать с пиперазином.
Способ применения и дозы: внутрь,

после завтрака (таблетки перед проглатыванием необходимо разжевать).
При аскаридозе назначают однократно взрослым и подросткам - 750 мг (при массе тела более 75 кг - 1 г) или 6 мерных ложек суспензии (при массе более 75 кг - 8). Детям - 125 мг/10 кг или 1 мерную ложку суспензии на 10 кг.
Во избежание самоинвазии рекомендовано повторение курса через 3 недели после первого приема.
При сочетании некатороза с аскаридозом или при др. сочетанных гельминтных поражениях: принимают в течение 3 дней по 10 мг/кг/сут или в течение 2-х дней - по 20 мг/кг/сут.

трематод, свиного, бычьего и карликового цепней, широкого лентеца и др.
Повышает

проницаемость мембран клеток гельминтов для ионов кальция, что вызывает генерализованное сокращение мускулатуры паразита, переходящее в стойкий паралич, ведущий к гибели гельминта.
Фармакокинетика: Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Cmax - через 1-3 ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных моно- и полигидроксилированных метаболитов.
T1/2 - 0,8-1,5 ч для препарата и 4-6 ч - для его метаболитов.
Выводится почками: за 24 часа экскретируется 72%.
Показания - клонорхоз, описторхоз, шистосомоз, цистицеркоз, нейроцистицеркоз, дифиллоботриоз, гименолепидоз, метагонимоз, парагонимоз, тениоз.

безопасности у детей до 4 лет.
Противопоказания - гиперчувствительность, глазной

цистицеркоз, поражение печени, беременность.
Побочное действие - головокружение, головная боль, сонливость, диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея с примесью крови и др.), повышенная потливость, аллергические реакции.
Способ применения и дозы: внутрь, после еды - по 20-25 мг/кг 1-3 раза в сутки. Таблетки проглатывают целиком, с небольшим количеством жидкости. При разовых дневных дозах лучше принимать таблетки вечером, при 2-3-разовом назначении перерыв между приемами должен составлять 4-6 ч. Слабительное при приеме не назначают. Сидеть на теплом горшке!

Способ применения и дозы: цикл лечения - 2 дня.
Через

1 ч после легкого завтрака (стакан сладкого чая, 100 г белого хлеба) больной принимает препарат внутрь в виде порошка (в 1/2 стакана молока).
Дневная доза 0,1-0,15 г/кг массы тела (6-10 г взрослому); принимают по 2 г через каждые 10 мин.
За 2 дня больной получает 10-20 г препарата.
Побочное действие - боли в области печени, головокружение, сонливость, аллергические реакции.
Противопоказания - заболевания печени, поражения миокарда (сердечной мышцы), беременность.