Лекция 24

растений. Однако господствовавший до XVIII в. пирохимический метод анализа, при

котором исследуемое вещество или растение сжигалось, не мог дать существенных результатов.
Французские химики XVIII в. проанализировали таким путем 1400 растений и пришли к выводу, что зола их имеет примерно одинаковый состав, совершенно не связанный с особенностями воздействия того или иного растения на человеческий организм.
Только с помощью других методов анализа из растений были получены первые чистые органические вещества.

(1742-1786), который выделил из растений больше индивидуальных органических веществ, чем

все предшествовавшие химики, вместе взятые.
Шееле впервые разработал методы выделения из растений чистых органических кислот, впервые выделил многие органические кислоты и изучил их свойства. В 1769 г. Шееле выделил винную кислоту и позднее подучил ее в кристаллическом виде.

г., Шееле открыл галловую, синильную, лимонную, щавелевую и яблочную кислоты

и установил, что яблочная и лимонная кислоты содержатся во многих фруктах. Он впервые получил органические эфиры — соединения спирта с органическими кислотами. В 1783 г. Шееле открыл глицерин и доказал его присутствие в растительных маслах: оливковом, миндальном, льняном, масле какао и др.
Несмотря на то, что работы Шееле имели огромное значение для развития химии растений, выделенные им органические кислоты не находили практического применения и не привлекали к себе внимание широкой публики. В научных же кругах под влиянием этих работ сложилось мнение, что в состав растительных организмов входят только органические вещества кислого или нейтрального характера.
Авторитет Шееле был так велик, что это мнение вскоре приобрело характер неписаного закона, который сыграл роль тормоза в открытии чрезвычайно важной для медицины группы растительных веществ.

г. подверг исследованию знаменитое и единственное в то время средство

от малярии — кору южноамериканского хинного дерева. Ему удалось выделить кристаллическое вещество, которое при нагревании разлагалось с выделением аммиака, обладало, как и сама кора, очень сильным горьким вкусом и, по утверждению Фуркруа, являлось не чем иным, как действующим веществом коры хинного дерева. К сожалению, Фуркруа не довел свои опыты до конца и не дал полной характеристики выделенных им веществ, в результате чего ученые и до сих пор спорят о том, что же он в конце концов выделил из хинной коры.

Сегьен во Франции и Сертюрнер в Германии, задались целью выделить

действующие вещества из опия (высушенного млечного сока опийного мака), широко применившегося в медицине в качестве снотворного средства.
В 1803 г. Дерозн сообщил, что ему удалось выделить «соль опия» или «наркотин» — кристаллическое вещество, оказывавшее более сильное наркотическое действие, чем сам опий. Вещество обладало щелочными свойствами, каковые Дерозн, чтобы не впасть в противоречие с общепринятым мнением о кислом или нейтральном характере всех растительных веществ, объяснил их присутствием не полностью удаленного аммиака. Дерозн не сумел преодолеть интеллектуальный барьер, воздвигнутый укоренившимся мнением, и не сделал блестящего открытия, которое, собственно говоря, было у него уже в руках.

Он нашел, что они хорошо растворяются в кислотах, а при

добавлении щелочей вновь выделяются из кислого раствора. Сегьен также отметил щелочные свойства выделенных веществ, но и он склонил голову перед авторитетом Шееле, объясняя их недостаточной очисткой препарата. Но Сегьен все же сделал попытку как-то по-иному объяснить щелочные свойства «соли опия», предположив, что «соль опия», возможно, имеет двойственную, растительно-животную, природу. Дальше этого предположения Сегьен не пошел.

удалось выделить из высохшего на воздухе млечного сока опийного мака

белый кристаллический порошок, обладавший основными свойствами и легко дававший соли. Примешивая к пище собак открытый им порошок, экспериментатор убедился, что собаки не только впадают в глубокий сон, но и не чувствуют весьма болезненных щипков, которыми он их угощал.

или меконовой кислоты» – алкалоида опиума, названного им «морфием», и

описал его свойства. Он испытал препарат и на себе. Будучи под впечатлением блаженного сонливого состояния, которое вызывал новый препарат, Сертюрнер назвал его по имени греческого бога сна Морфия. Современное название алкалоида – «морфин» – было предложено позже Гей-Люссаком.
Эти открытия на первых порах не привлекли к себе внимания, и только в 1818 г. химики и фармакологи приступили к выделению алкалоидов из различных растений, изучению их строения и действия на организм. Толчком к этому послужила вторая работа Сертюрнера (1817) «О морфии, новом солеобразующем основании, и меконовой кислоте как главных составных частях опиума».
В 1819 г. Мейснер назвал подобные вещества алкалоидами (от арабского слова «алкали» — щелочь и греческого слова «ейдос» — подобный), Этот термин привился и употребляется по сей день.

обработал спиртовый экстракт коры хинного дерева щелочью и получил кристаллический

продукт, который назвал «цинхонино».
Особых успехов в выделении алкалоидов достигли Пьер Жозеф Пеллетье и Жозеф Бьенеме Каванту, работавшие на фармацевтическом факультете Сорбонны.
Пеллетье и Каванту выделили ряд алкалоидов – эметин (1817), колхицин (1819), стрихнин (1819), бруцин (1820), цинхонин (1820), хинин (1820), кофеин (1820), пиперин (1821), кониин (1826).
В лаборатории Пеллетье Тибумери выделил тебаин (1835).

в 1848 Мерк получил папаверин.
Морфин был первым алкалоидом, в котором

был обнаружен азот (Бюсси, 1822), до этого ни в морфине, ни в других алкалоидах при анализе либо не находили азота вовсе, либо его присутствие приписывали примесям. В 30-х годах 19 в. эти вещества были исследованы группой французских химиков (особенно Кёрбом), а в 50-е годы - Андерсоном, нашедшим для некоторых из них правильные эмпирические формулы.
Выделение и очистка морфина открыли перспективу получения активных веществ в чистом виде из растительных и животных тканей. Их внедрение в медицинскую практику позволило сменить неспецифическую терапию на рациональную.

научились выделять в химически чистом виде: как правило, они хорошо

кристаллизовались. К тому же именно алкалоиды обладали выраженной фармакологической активностью, которую легко было связать с характеристиками используемых до этого галеновых препаратов, основой которых служили те или иные растения-алкалоидоносы.
Совершенствование методов выделения алкалоидов позволила превратить ряд аптечных лабораторий в небольшие, а затем все увеличивающиеся промышленные предприятия. Первоначально реализовывалась мануфактурная схема производства, которая только увеличивалась в масштабах на базе аптечных лабораторий. Затем следовало создание усовершенствованных методов выделения тех или иных активных начал, которое приводило уже к созданию промышленного производства.

самом центре Лондона в Олд Плоуг Корт. Она была основана

ещё в 1715 г. В 1792 г. половину пая купил Уильям Аллен, молодой, хорошо образованный фармацевт. В 1806 г. Аллен женился на Шарлотте Хенбери, чьи племянники также вошли в дело в 1808 г. и 1814 г. была основана компания "Аллен энд Хенбери Компани, Лимитед" (Allen&Hanbury's Ltd.). К 1874 г. аптека на Олд Плоуг Корт стала самой заметной фармацевтической фирмой. Однако коммерческие успехи фирмы были связаны прежде всего с производством хирургических инструментов, операционных столов, оборудования для больниц и кабинетов частнопрактикующих врачей и хирургов. Фармацевтическая продукция первоначально оказалась отодвинутой на второй план.
По тому же типу сформировалась фирма Дж.МакФарлейна. Джон МакФарлейн разработал метод получения натриевой соли морфина в промышленных количествах. Метод МакФарлейна ещё не был основой настоящего промышленного производства, но позволял значительно расширить производство солей морфина мануфактурным способом. МакФарлейн договорился о внедрении своего метода в одной из больших эдинбургских аптек, основанной в 1780 г. Он вошел в долю к владельцу аптеки, основав фирму "Дж.Ф.МакФарлейн и Ко" (J.F.MacFarlane & Co.).
Это была не единственная эдинбургская аптечная фирма, возникшая в то время. В 1820 г. Джон Дункан открыл недалеко от аптеки МакФарлейна аптечный магазин. В 1833 г. его партнером и совладельцем аптеки стал Уильям Флокарт и они основали фирму "Дункан, Флокарт и Ко" (Duncan, Flockart & Co.). С 1845 г. фирма стала специализироваться на производстве и продаже шотландским акушерам обезболивающих средств, прежде всего хлороформа, наркотические свойства которого были незадолго перед тем открыты. Этому способствовало то обстоятельство, что молодой акушер Джон Юнг Симпсон успешно применил хлороформ в качестве обезболивающего средства при родах восьмого ребенка Королевы Виктории. Хлороформ стал главным продуктом компании Дункана и Флокарта, которая на долгие годы стала специализироваться на анальгетиках и веществах для наркоза.

продукция не находила спроса: имеющаяся аптечная сеть просто не могла

поглотить весь объём производимых продуктов.
Поэтому фирмы были вынуждены искать пути для сбыта своей продукции. Идеальным выходом были оптовая продажа и получение больших государственных заказов.
Кроме того, технологии производства не были защищены от заимствования – их мог использовать любой человек. Практически, препятствием для создания нового производства являлись только недостаток начального капитала и невозможность обеспечить поставку сырья.

защиты технологий.
Первой такой фирмой стала фирма Генриха Мерка, потомственного аптекаря,

чья семья на протяжении уже 300 лет владела аптекой в г. Дармштадт в Германии. В 1827 г. он основал небольшое предприятие по производству (собственно, очистке) кокаина и морфина.

странах с давними традициями аптечного дела, прежде всего в Италии.

Там фармацевтические фирмы также начали формироваться на основе аптек или небольших магазинов по продаже химикатов, имевших небольшие лаборатории. Однако этот процесс имел свои особенности и по типу организации занимал как бы промежуточное положение между фирмами, основанными при аптеках, и фирмами, которые создавались на основе химических производств.
Первым предприятием такого рода стала фирма, основанная Джованни Баттиста Скиапарелли (1785-1863 гг.). Происходящий из семьи среднего достатка из северной провинции Биелла, Скиапарелли получил типичное фармацевтические образование, он закончил Туринский университет в 1817 г., и был учеником в аптеке при госпитале Сан-Джованни в Турине. В 1818 г. он прошел по конкурсу на должность препаратора на кафедру фармацевтической химии в Неаполитанский университет.
В 1821 г. Скиапарелли вернулся в Турин. Главным мотивом его возвращения было стремление включиться в создание промышленных предприятий по производству лекарств, которые давали, как полагал Скиапарелли. широкие возможности для обогащения.

совместно с фармацевтом Бернардо Алессио Росси, начал усовершенствовать метод получения

сульфата хинина по методу Пеллетье и Каванту и основал аптечное производство этого препарата. Однако уже через год стало ясно, что его препарат не может конкурировать с дешевым французским продуктом. Поэтому в 1824 г. он купил в центре Турина, на Пьяцца Дуомо, существовавшую с XVII в. аптеку, принадлежавшую старому, но разорившемуся роду фармацевтов Брера. Сохранились все документы, связанные с этим приобретением (Скиапарелли купил аптеку за 16500 лир), а здание аптеки сохранилось до сих пор.
Имевшийся в Италии спрос на химические реактивы вообще и продукты общей химии подтолкнул его к организации производства серной кислоты по новому, созданному им методу. В 1829 г. это производство позволило сократить стоимость продукции на 20%.
Полученные от основного производства прибыли вкладывались в развитие фармацевтического производства, и во второй половине XIX века фирма Скиапарелли стала одним из крупных фармацевтических предприятий.

Эрба. Окончив в 1834 г. университет в Павии и получив

магистерскую степень по фармации, он занял место управляющего аптеки Джованни Брера в Милане. Аптека, принадлежавшая старому аптекарскому роду, находилась на грани разорения и молодой управляющий был вынужден искать пути к реорганизации её деятельности. Он решил наладить производство на базе аптечной лаборатории какого-нибудь эффективного средства, которое можно было продавать в аптеке по доступной цене, но в количествах, достаточных для развития дела.

экстракта из тамаринда (индийского финика), мякоть плодов которого применяли в

медицине как слабительное средство. Экстракт, полученный по методу Эрба, был значительно эффективнее, и к тому же обладал приятным вкусом. Метод получения экстракта состоял в кипячении при низкой температуре в вакууме, вместо используемого до этого длительного кипячения при нормальном атмосферном давлении. Экстрагирование в вакууме позволяло сохранить активные начала и вкус плодов.
Продажа тамариндового экстракта, изготавливаемого промышленным способом по методу Эрба, подтолкнула его к разработке новых методов получения различных фармакологически активных препаратов из растительного сырья, а также некоторых давно известных неорганических препаратов, до этого применяемых только в рецептурной практике. Он разработал промышленные методы получения морфина, а также ферроцианидов и других препаратов, Он изобрел также процесс и устройства для изготовления желатиновых капсул, используемых в аптечном деле.

Эрба" (Carlo Erba SpA) и начал расширение своего предприятия. Он

одним из первых начал механизацию в фармацевтическом деле, установив в своей промышленной лаборатории паровую машину мощностью в 5 л.с. и расширил производство ставшего популярным тамариндового экстракта.
Карло Эрба одним из первых стал успешно специализировать свою фирму на производстве таурина, маннитовых пастилок, а также пепсина. Его препарат пепсина стал первым промышленно получаемым ферментным препаратом медицинского назначения. В 1861 г. он приступил к строительству новой фабрики в Милане, предназначенной уже для производства широкого ассортимента различных препаратов, включая хину, ипекакуану, гуммиарабик и т.п. К 1876 г. перечень предлагаемых для поставок в аптеки препаратов включал 1736 названий. Фирма Карло Эрба стала первой фармацевтической фирмой, чья деятельность имела значение для всей национальной экономики целой страны – Италии.
Технические приемы, используемые К.Эрба на своих предприятиях, подтолкнули владельцев других фармацевтических предприятий, число которых стало увеличиваться в Италии, к введению механизации производственных процессов. На фирме Скиапарелли использовали машины для дробления сырья и приготовления порошков лекарств, паровые насосы для перекачки жидкостей в технологических процессах, машины для приготовления пилюль.

этап формирования фармацевтических технологий – препаративный.
Начиная с 60-х гг. XIX

в. начинается второй – синтетический этап фармацевтических технологий.
Третий технологический этап – этап вакцино- и органотерапевтический, был связан с открытиями в области иммунологии, прежде всего работами Л.Пастера и Р.Коха.
С развитием промышленности антибиотиков, а затем витаминов, пищевых добавок (прежде всего незаменимых аминокислот) было связано появление новых микробиологических технологий, составивших основное содержание четвертого – микробиологического этапа фармацевтических технологий.
Последний – пятый этап был связан с развитием прикладных направлений, порожденных возникновением молекулярных биологии и генетики.

фармацевтических производств, процесс возникновения которых знаменовал переход от ремесленного к

промышленному производству лекарств. Таких типов было несколько.
К первому из них относятся производства, возникшие в результате трансформации ремесленных производств, сложившихся в крупных аптеках, в производства специализированные и машинизированные. Эти производства были связаны прежде всего с изготовлением чистых препаратов алкалоидов, например, хинина, кокаина, морфина и т.п.
Второй тип был связан с появлением фабрик по производству синтетических красителей, где изготовление синтетических лекарственных препаратов составляло побочное производство, причем часто становившееся настолько выгодным, что оно постепенно превращалось в главную специализацию фирм.

новых лекарственных форм или механизмов для их изготовления. Часто такие

усовершенствования патентовались и делали их изобретателей владельцами конкурентоспособных на фармацевтическом рынке производств.
Четвертый тип был связан с развитием новых принципов маркетинга, учитывающих особенности фармацевтического рынка. Развитие этих принципов привело к прогрессу в защите торговых марок, к повышению качества продукции, к развитию техники упаковки и маркировки лекарств, а также к развитию рекламы и международной торговли.
Пятый тип формирования фармацевтических производств был связан с трансформацией производств пищевых продуктов, концентратов, детского питания, а также ряда продуктов особого рода, которые первоначально использовались, внедрялись на рынок и рекламировались как лекарственные препараты, а затем превратились в пищевкусовые продукты, лечебные или санитарно-гигиенические свойства которых превратились лишь в добавочный стимул для их распространения и рекламы.

технологий, используемых в фармацевтических производствах, а также образование комплексных производств,

например, сочетания изготовления парфюмерных, косметических товаров с производством лекарств или товаров гигиенического назначения, привело к значительному усложнению профиля фармацевтических фирм.
Однако, эта типология помогает понять роль фармацевтической промышленности в развитии научных исследований, формировании научной политики тех или иных государств, а также понять ориентированность фармацевтической промышленности тех или иных стран на определенный тип производств.