Лекция 7 Учение об антибиотиках

С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых

микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий.

Антибиотики – природные вещества микробного, растительного или животного происхождения и продукты их химической модификации, способные в низких концентрациях (10–3–10–2 мкг/мл) подавлять развитие бактерий, низших грибов, простейших, вирусов или клеток злокачественных опухолей.

Полностью синтетические препараты, не имеющие природных аналогов и оказывающие сходное с антибиотиками подавляющее влияние на рост бактерий, традиционно принято называть не антибиотиками, а антибактериальными химиопрепаратами.

штамм плесневого гриба пеницилла {Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое

задерживало рост стафилококка.
В 1940 году двум учёным из Оксфордского университета, Говарду Флори и Эрнсту Чейну удалось выделить пенициллин в чистом виде. В 1941 состоялись первые клинические испытания в «Рэдклифф лазарете».
В 1945 г . А . Флеминг , X. Флори и Э . Чейн были удостоены Нобелевской премии.
В СССР первые образцы пенициллина получили в 1942 году микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина. Зинаида Виссарионовна Ермольева активно участвовала в организации промышленного производства пенициллина. Созданный ею препарат пенициллин-крустозин ВИЭМ был получен из штамма гриба вида Penicillium crustosum.
82 миллиона жизней

(бактерии остаются живы, но не в состоянии размножаться)

бактерицидные (бактерии погибают,

а затем выводятся из организма)

по этому признаку их подразделяют на классы. Многочисленные препараты антибиотиков,

принадлежащих к одному классу, имеют сходный механизм и тип действия, им свойственны похожие побочные эффекты.
По спектру действия, при сохранении характерных для класса закономерностей, различные препараты, особенно разных поколений, нередко имеют различия.

цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)
• гликопептиды
• липопептиды
• аминогликозиды
• тетрациклины (и глицилциклины)
•

макролиды (и азалиды)
• линкозамиды
• хлорамфеникол/левомицетин
• рифамицины
• полипептиды
• полиены
• разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин, стрептограмины и др.)

грибы — синтезируют природные бета-лактамы (грибы рода Cephalosporium и Penicillium)

и фузидиеву кислоту;
• актиномицеты (особенно стрептомицеты) — ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%);
• типичные бактерии, например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами.

биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков)

•

химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.

теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5-членные, а

цефалоспорины 6-членные соединения. Тип действия — бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на:
пенициллины,
цефалоспорины,
карбапенемы,
монобактамы.

The β-lactam core structures.
A penam.
(B) A carbapenam.
(C) An oxapenam.
(D) A penem.
(E) A carbapenem.
(F) A monobactam.
(G) A cephem.
(H) A carbacephem.
(I) An oxacephem.

— бензил-пенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая)

— активны против грамположительных бактерий, однако имеют недостатки : быстро выводятся, разрушаются в кислой среде желудка, инактивируются пенициллиназами — бактериальными ферментами, разрушающими β-лактамное кольцо.
Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина — 6-аминопенициллановой кислоте — различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широким спектром действия.

в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и

другхи стрептококковых инфекций , пневмококковых пневмоний.
Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.

антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы.

Эффективны в отношении

пенициллинрезистентных стафилококков , а также в отношении возбудителя скарлатины Streptococcus pyogenes.

Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардит и септицемии.

активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл,

гемофильных палочек.

уреидопенициллины):

— карбоксипенициллин (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных

и грамотрицательных бактерий: нейссерий , большинства штаммов протея и других энтеробактерий . Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa;
— уреидопенициллин (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4—8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы.

В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов — β-лактамаз (клавуланова

кислота, сульбакта и др.), содержащие в своей молекуле р-лактамное кольцо.
β-лактамное кольцо , связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения.

Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующи анаэробы.

группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину.

Общие свойства цефалоспоринов:

выраженное бактерицидное действие,
низкая токсичность,
широкий терапевтический диапазон,
не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки,
вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных.
Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий.

отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим

свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют.

активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении

Pseudomonas aeruginosa.
Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются р-лактамазами грамотрицательных бактерий.

• 2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др.) — по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1-го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам

особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые

активы в отношении синегнойной палочки.
Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз

• 4 поколение (цефепим , цефпиром и др.) — действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2-го поколения), высока активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки , резистентны к действию β-лактамаз.

действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе

синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий.
Резистентны к β-лактамазам продуцируемыми аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушаются β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС (β-лактамазы расширенного спектра действия).

Препарат резерва при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями.

широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и

молочнокислой грамположительной бактерии Enterococcus faecium.
Резистентны к β-лактамазам.

Карбапенемы — антибиотики резерва, назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.

включая метициллинресзистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии и вследстви

того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты).
Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особено метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β-лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile.

ванкомицин

бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрен

только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имею высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки (устойчивые к β-лактамам и гликопептидам).

препарат — стрептомицин — был получен в 1943 г. Ваксманом

как средство для лечения туберкулеза.
Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов:
(1) стрептомицин, канамицин и др.;
(2) гентамицин;
(3) сизомицин, тобрамицин и др.

Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.

четыре цикличных соединения. Тип действия — статический. Обладают широким спектром

активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, внутриклеточных паразитов.
Назначаются прежде всего для лечения инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными микробами: риккетсиями, хламидиями, микоплазмами, бруцеллами, легионеллами.

Тигециклин

являются полусинтетические аналоги тетрациклина — глицилциклины, к которым относится препарат

тигециклин (обладают более прочной связью с рибосомами). Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотридательные бактерии, такие, как Aclnetobacter spp., метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa. Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани («синдром черных зубов»).

молекул.
Эритромицин — наиболее известный и широко используемый антибиотик.
Более

новые препараты: азитромицин, кларитромицин (их можно применять всего 1—2 раз в сутки). Тип действия — статический (хотя в зависимости от вида микроба может быть и цидным). Спектр действия — широкий, активны и в отношении внутриклеточных паразитов (хламидий, риккетсий, легионелл и микоплазм). Активность этой группы препаратов направлен прежде всего против грамположительных микроорганизмов, а также гемофильных палочек, бордетелл, нейссерий.

Лилли" в 1952 году из почвенного актиномицета Streptomyces erythreus.
Обратимо связывается

с 50S-субъединицей рибосом, что нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот и блокирует синтез белков микроорганизмов (не влияет на синтез нуклеиновых кислот). При применении в высоких дозах в зависимости от вида возбудителя может проявлять бактерицидное действие.
К чувствительным относятся микроорганизмы, рост которых задерживается при концентрации антибиотика менее 0,5 мг/л, умеренно чувствительным — 1—6 мг/л, устойчивым — 6—8 мг/л.

и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении

облигатноанаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект.

клиндамицин

молекул, называемых молекулами группы А и В. Пристинамицин — комбинация,

которую в течение многих лет используют в Европе как оральный антистафилококковый препарат, в США он недоступен. Комбинация хинупристин плюс далфопристин является стрептограмином, состоящим из хинупристина и далфопристина в соотношении 30 : 70, который вводят в/в. Эта комбинация введена в клиническую практику в конце 1990-х гг. Она активна против стафилококков (включая стафилококки, резистентные к метициллину), стрептококков (в том числе резистентных к пенициллину пневмококков) и Enterococcus faecium (но не в отношении большинства штаммов Enterococcus faecalis). Основным клиническим показанием для применения хинупристина плюс далфопристина служит инфекция, вызванная резистентным к ванкомицину Enterococcus faecium. Также комбинацию используют в качестве альтернативного по отношению к ванкомицину средства для терапии инфекций, обусловленных резистентными к метициллину стафилококками.

активна, чем каждый компонент сам по себе
Макролид
депсипептид

ветеринарии, животноводстве. Торговые наименования: левомицетин, хлоромицетин.

Хлорамфеникол впервые выделен в 1947

из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae. Позже получен синтетическим путём.

Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии и других заболеваний. Обладает высокой активностью. Активен против многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий.

Механизм действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов за счёт блокирования пептидилтрансферазной активности путём связывания с 23S рРНК 50S субъединицы рибосомы бактерий. Оказывает бактериостатическое действие.

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Крайне токсичен и часто оставляет тяжёлые побочные эффекты при применении внутрь. В связи с этим практически не применяется и рекомендуется только при отсутствии альтернатив для лечения серьёзных инфекций.

микобактерий туберкулёза и лепры, действует на грамположительные (особенно стафилококки) и

грамотрицательные (менингококки, гонококки) кокки, менее активен в отношении грамотрицательных бактерий.

Механизм действия связан с подавлением ДНК-зависимой РНК-полимеразы микроорганизмов.
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, из группы рифамицина. Оказывает бактериостатическое, а в высоких концентрациях — бактерицидное действие. Высоко активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, является противотуберкулёзным препаратом первого ряда.
Активен в отношении грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., в том числе и множественно устойчивых; Streptococcus spp., Bacillus anthracis), а также в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Действует на возбудителей Brucella spp., Legionella pneumophila, Salmonella typhi, Mycobacterium leprae, Chlamydia trachomatis. Устойчивость к рифамицину развивается быстро. Перекрестной устойчивости с другими противотуберкулёзными препаратами (за исключением остальных рифампицинов) не отмечено.

получены в начале 40-х годов. Характеризуются узким спектром активности и

высокой токсичностью. Полимиксин В, предназначенный для парентерального введения, в течение многих лет рассматривался как резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции. Полимиксин М использовался внутрь при кишечных инфекциях. В настоящее время применяются ограниченно, чаще в виде «местных» лекарственных форм.

Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.

Полимиксины активны в отношении грамотрицательных бактерий, таких как E.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры, синегнойная палочка. Умеренно чувствительны фузобактерии и бактероиды (кроме B.fragilis).

Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора.

натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый

преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью.

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro.

и переноса аминокислот, функций рибосом (стрептомицин, тетрациклин, пуромицин).
Подавление

синтеза нуклеиновых кислот: связывание с ДНК и препятствование продвижению РНК-полимеразы (актидин), сшивание цепей ДНК, что вызывает невозможность её расплетания (рубомицин), ингибирование ферментов.
Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы), образования димеров и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или синтеза хитина (никкомицин, туникамицин). Антибиотики, действующие по подобному механизму, обладают бактерицидным действием, не убивают покоящиеся клетки и клетки, лишённые клеточной стенки (L-формы бактерий).
Нарушение функционирования мембран: нарушение целостности мембраны, образование ионных каналов, связывание ионов в комплексы, растворимые в липидах, и их транспортировка. Подобным образом действуют нистатин, грамицидины, полимиксины.
Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин).
Ингибирование работы дыхательных ферментов (антимицины, олигомицины, ауровертин).

функций трансляции
Наиболее распространенная природная мишень для антибиотиков
60% извесных антибиотиков

действуют на рибосому, взаимодействуя преимущественно с рРНК
Антибиотики препятствуют структурным переходам, не конкурируют с связыванием лигандов- не нужна высокая аффинность
Основная мишень для открытия новых антибиотиков широкого спектра действия
Низкая частота возникновения резистентности

включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами.

препаратам связаны со следующими процессами:
превращением активной формы антибиотика в неактивную

форму путем ферментативной инактивации и модификации;
утратой проницаемости клеточной стенки для определенного химиотерапевтического препарата;
нарушениями в системе специфического транспорта данного препарата в бактериальную клетку;
возникновением у микроорганизмов альтернативного пути образования жизненно важного метаболита (продукта метаболизма), заменяющего основной путь, блокированный препаратом.