МЕТАЛЛЫ В БИОМОЛЕКУЛЯРНОЙ ХИМИИ

химического строения
и реакционной способности

другой стороны, - особым законам, объединенным в «молекулярную логику живого»
ЧТО

ДЕЛАЕТ БИОМОЛЕКУЛУ БИОМОЛЕКУЛОЙ ?

А.Ленинджер

the interface of chemistry and biology,
is a relatively new

and largely unexplored area.

A better understanding of chemical reactions underlying biological systems
is in turn expected to lead to a better ability
to design novel materials
with properties that equal or exceed those
of the naturally occurring materials
upon which they are based.

George S. Hammond


The

most fundamental and lasting objective of synthesis is

not production of new compounds,

but production of properties.


Norris Award Lecture, 1986

и
функционирование
биомолекул
аминокислоты
пептиды
белки
углеводы
нуклеотиды
нуклеиновые
кислоты
липиды
биорегуляторы:
терпены, стероиды,
алкалоиды, витамины
Ферментативный катализ
Дыхание
Преобразование энергии
Транспорт через

мембраны
Фотосинтез
Фиксация азота

МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

живых организмах и в окружающей среде


Медицинская неорганическая химия
(Медицинская металлоорганическая

химия)


создание лекарственных препаратов на основе соединений металлов

степени
кандидата/доктора химических наук

Медицинская химия

02.00.16 – Медицинская химия

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата/доктора химических наук

M. Berg,
Johns Hopkins University
Biological Inorganic Chemistry

Ivano Bertini,
University of

Florence Harry B. Gray,
California Institute of Technology Edward I. Stiefel,
Princeton University Joan Selverstone Valentine,
University of California, Los Angeles

Учебники по бионеорганической химии

БИНОМ, Москва

in Bioinorganic Chemistry.
IUPAC Recommendation 1997.
Pure & Appl. Chem.

1997. Vol. 69, N 6, pp. 1251-1303.

ЖУРНАЛЫ

Inorganic Chemistry
The journal of American Chemical Society publishes fundamental

studies in all phases of inorganic chemistry. Coverage includes experimental and theoretical reports on quantitative studies of structure and thermodynamics, kinetics, mechanisms of inorganic reactions, bioinorganic chemistry, and relevant aspects of organometallic chemistry, etc …

Journal of Organometallic Chemistry
The international journal targets original papers dealing with theoretical aspects, structural chemistry, synthesis, physical and chemical properties, and practical applications of organometallic compounds.
The scope of the journal has been enlarged to encompass important research on organometallic complexes in bioorganometallic chemistry…

ЖУРНАЛЫ

to biometals
GENOMICS → PROTEOMICS → METALLOMICS
ERA of “...OMICS”

Dekker Inc. New York and Basel
METAL IONS IN LIFE SCIENCES
Eds.

Astrid Sigel, Helmut Sigel and Roland Sigel
Wiley

Volume 1: Neurodegenerative Diseases and Metal Ions
Volume 2: Nickel and Its Surprising Impact in Nature
Volume 3: The Ubiquitious Roles of Cytochrome P450 Proteins
Volume 4: Biomineralization: From Nature to Application
Volume 5: Metallothioneins and related chelators
Volume 6: Metal-carbon bonds in enzymes and cofactors
Volume 7: Organometallics in environment and toxicology
Volume 8: Metal ions in toxicology: Effects, interactions,
Volume 9: Structural and catalytic roles of metal ions in RNA.
Volume 10: Interplay between Metal ions and Nucleic Acids

From 2009 the series is published by the
Royal Society of Chemistry.

13, 14, 15 International Conferences on Bioinorganic Chemistry
(ICBIC-12,13, 14,

15)

biological inorganic chemistry.

The field of metals in medicine represents

an approximate
$3 billion dollar a year industry,
with successes in the area of
Tc- and Gd-based imaging agents and Pt-based cancer therapeutics
being major contributors to this bottom line.

It has become increasingly apparent, however, that metal-based pharmaceuticals
can play a prominent role in areas outside of imaging and oncology,
including in those associated with
the diagnosis and treatment of metabolism- and genetic disorders,
cardiovascular disease, gene therapy, inflammation, stroke,
diabetes, malaria, and neurological disease.

Лекарственные препараты на основе Pt:
Цисплатин + Карбоплатин - 1,2 млрд Евро/год
Оксалиплатин – 2 млрд Евро/год

Lippard

Oxford University Press,
2005
Bioinorganic
Medicinal Chemistry
Ed. E.

Alessio

Wiley-VCH,
2011

Metallotherapeutic
Drugs and
Metal-Based
Diagnostic Agents:
The Use of
Metals in Medicine
Eds. M.Gielen, E.R.T. Tieknik.

Wiley,
2005

Metals in Medicine
J.C.Dabrowiak.
Wiley,
2009

Medicinal Inorganic Chemistry: State of the Art,
New Trends and a Vision of the Future Targeting Strategies for Metal-Based Therapeutics Current Status and Mechanisms of Action of
Platinum - Based Antitumor Drugs New Trends and Future Developments in Platinum - Based Antitumor Drugs Ruthenium and Other Non-Platinum Anticancer Compounds The Challenge of Establishing Reliable Screening Tests
for Selecting Anticancer Metal Compounds Gold-Based Therapeutic Agents MRI Contrast Agents: State of the Art and New Trends Metal-Based Radiopharmaceuticals Boron and Gadolinium in Neutron Capture Therapy of Cancer Diseases Related to Disorders in the Metabolism of Essential Ions Metal Compounds as Enzyme Inhibitors Diagnostic Applications of Metal Containing Luminophores

возрастающее значение в развитии
биологии, медицины, биохимии, химии окружающей среды.
Бионеорганическая химия

включает изучение
природных процессов с участием металлопротеинов,
а также роль искусственно полученных соединений металлов,
в медицине и токсикологии.

соединений
в живых организмах и в окружающей среде


изучение

реакционной способности ионов металлов
и их соединений по отношению к биологическим субстратам


моделирование ферментов и процессов с их участием


направленный синтез биологически активных
металлоорганических и координационных соединений


создание фармакологических препаратов


создание биоматериалов

И МЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
ХИМИЯ
ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
ФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

активных центров металлопротеинов
(2) Синтез и изучение моделей (биомиметиков) активных центров
(3)

Сопоставление реакционной способности
металлопротеинов и модельных соединений
(4) Направленная модификация с использованием генной инженерии
(“site-directed mutagenesis”)

Физико-химические и спектральные методы

XAS, EXAFS
РСА (монокристалл)
Электронная спектроскопия поглощения (хромофор)
MCD
Raman-спектроскопия
ЭПР (парамагнитные частицы)
Магнитные измерения (SQUID-магнетометр)
ЯМР
Mossbauer-спектроскопия (соединения Fe)
Кинетические методы (stop-flow)
Изучение молекулярных механизмов
Квантовохимические расчеты

Органические реакции с участием металлопротеинов


(3) Металлы в медицине

биохимических сигналов
Защита против токсичных и мутагенных агентов,
…

(Fe)
Железо-серные белки (Fe)
Синие медные белки (Cu)
2. «Операции» с металлом
Ферритин (Fe)
Трансферрин

(Fe)
Церуплазмин (Cu)
3. «Операции» с кислородом
Гемоглобин (Fe)
Миоглобин (Fe)
Гемэритрин (Fe)
Гемоцианин (Cu)

Транспорт и запасание М
Сидерофоры (Fe)
Костные Ca и Si
K, Na транспорт

Фото- и редокс-процессы
Хлорофилл (Zn, Mg, Cu)
Фотосистема II (Mn)

Гидролазы
Фосфатазы (Zn, Mg, Cu)
Аминопептидазы (Zn, Mg)
Карбоксипептидазы (Zn)

2. Оксидоредуктазы
Оксидазы (Fe, Cu)
Редуктазы (Fe, Cu, Mo)
Нитрогеназы (Fe, Mo, V)
Гидроксилазы (Fe, Cu, Mo)
Гидрогеназы (Fe, Ni)
Супероксид дисмутаза (Fe, Cu, Mn)

3. Изомеразы и синтазы
Кофермент Витамин В12 (Cо)

Ферменты

химического строения
и реакционной способности

химической реакционной способностью
(аминокислоты – строительные блоки белков и прекурсоры для

синтеза гормонов, алколоидов и др.)

(2) Для биомолекул характерна уникальная архитектура;
они имеют специфическую химическую структуру,
которая подчиняется принципу структурной комплементарности
(субстрат-ферментный комплекс, хиральность)

(3) Слабые силы (связи) формируют биологические структуры
и определяют биомолекулярные взаимодействия
(роль водородной связи в структуре белков)

(4) Биомолекулы несут информацию
(ДНК)

конформацию

0.4-4.0 кДж/моль
Водородные

связи: 12-30 кДж/моль
Ионные взаимодействия: 20 кДж/моль
Гидрофобные взаимодействия: < 40 кДж/моль

Слабые силы формируют биологические структуры
и определяют биомолекулярные взаимодействия

Согласование условий жизнедеятельности организмов
с узким диапазоном условий внешней среды

нефункциональный белок

последовательности

маршрут
Одна стадия
Несколько дискретных стадий
с сохранением энергии
на каждой стадии
Горение

глюкозы

Метаболизм глюкозы

C6H12O6

гликолиз
2CH3COCOO-
~ 35 кДж/моль

Ca Mg Na K
ОСНОВНЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
(С УЧАСТИЕМ МЕТАЛЛОВ)
Окислительно-восстановительные
процессы

(перенос электронов)

Активация кислорода

Гидролиз

Дегидрирование

Оксигенирование и гидроксилирование