Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера)

гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина (Ig G, IgA, IgM, IgD, IgE) или

белка Бенс-Джонса (свободных моноклональных легких цепей); часто сочетающееся с множественными очагами остеолиза, гиперкальциемией, анемией, поражением почек и повышенной восприимчивостью к бактериальным инфекциям.

о больном умершем от болезни проявившей себя болями в костях

и отеками.
H. Bence-Jones, 1848. Описывает живую материю белкового происхождения, полученную из мочи вышеуказанного пациента и обладающую способностью выпадать при нагревании до определенной температуры, а затем вновь растворяться при кипячении.
О.А. Рустицкий, 1873. Описал патологическую анатомию и гистологию заболевания названного им «множественной миеломой».
O. Kahler, 1889. Связал миелому Рустицкого с протеинурией Бенс-Джонса
Д.Райт, 1900. Связал заболевание с увеличением количества и изменением количества плазматических клеток, пролиферацией плазматических клеток, характеризующихся полиморфизмом самих клеток, их ядер, анаплазией и разной степенью зрелости.

62 года
случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки (

миеломной болезни составляет 1,5-3 на 100 000 населения в год в Европе ( у чернокожих до 10)
мужчины болеют несколько чаще, 1,5:1 (R.Niesvizky,1993)
Продолжительность жизни зависит от злокачественности течения заболевания и в среднем составляет около 8 лет

Эпидемиология миеломы:

ядерную бомбардировку во время второй мировой войны.
Имеются также свидетельства о

генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза (семейные случаи).
Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют

счет появления белков аномальной структуры (парапротеинов), представляющих собой иммуноглобулины или

фрагменты их молекул.
Моноклональный парапротеин – аномальный белок, синтезируемый одним, чаще измененным, клоном иммуноглобулинсинтезирующих клеток, сходный по структуре и биохимических свойствам с нормальными Ig, но отличающийся высокой гомогенностью.

место повышенная продукция моноклональных парапротеинов.
Данную группу заболеваний составляют:
миеломная

болезнь
макроглобулинемия Вандельстрема
Болезнь тяжелых цепей
Хронический лимфолейкоз
Лимфома

особенностью данных гемобластозов является сохранение способности В-лимфоцитов к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток.

(парапротеинов) или легких цепей.

В зависимости от класса и типа

синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-, М-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей).
Клинические и морфологические проявления вариантов сходны, кроме миеломы Бенс-Джонса .

в красном костном мозге различают следующие формы заболевания:
узловую;
диффузную;
диффузно-узловую
склерозирующую
висцеральную
Классификация

миеломы по распространенности
Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной.

СОЭ.
Выделяют следующие симптомы заболевания:
Синдром костной патологии
Синдром гуморального иммунодефицита
Синдром почечной

патологии
Анемия
Синдром повышенной вязкости
Геморрагический синдром
Синдром гиперкальциемии
Неврологический синдром

активацией остеокластов под влиянием остеокластактивирующего фактора (ФНО-а, IL-1, IL-3, IL-6),

выделяемого миеломными клетками.
Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома).
Опухолевые пролифераты могут пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга.

- плоских костях (ребра, кости черепа)

- позвоночнике, реже – в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость).
Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз – образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов.

миеломы и отмечаются почти у 70% больных.
Боли чаще всего

локализуются в позвоночнике и ребрах, мигрируют
возникают главным образом при движении (в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам)
Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на формирование патологических переломов

парапротеина часто развивается AL-амилоидоз.
Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет

парапротеинемический нефроз.
В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название “миеломные сморщенные почки”. Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой.

не является частым проявлением миеломной болезни.
При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции
вязкость крови обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретинопатию (вплоть до парапротеинемической комы)

% больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию вследствие инфильтрации плазматическими клетками,

а также нередко и миелоидной метаплазии.

инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител.

порой до 80 – 90 мм/ч
анемия нормохромного типа
возможна

лейкопения (нейтропения)
иногда в крови можно выявить плазматические (миеломные) клетки

(фуксильные) миелоидные клетки

плазматических атипических клеток типа плазмобластов (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием

структурных особенностей

болезни

в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны)





Несмотря

на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности

общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях затем в

проксимального отделах трубчатых костей

в миелограмме и (или) биоптате пораженной ткани;
2. Моноклональный Ig при

иммуноэлектрофорезе (в сыворотке содержание IgG более 35 г/л, или IgA – более 20 г/л, в моче κ- или λ-легкие цепи более 1 г в сутки)
3. Наличие остеолитических поражений скелета и (или) диффузный остеопороз.

Диагноз множественной миеломы устанавливается только при сочетании не менее двух из этих трех основных критериев, наличие первого критерия обязательно.

Foundation 2007
2. http://www.myeloma-euronet.org/en/multiple-myeloma/faq.php
Бессимптомное
течение
20
50
100
Рефрактерный рецидив
Плато ремиссии
Рецидив

Терапия
~60,000
~21,420
новых случаев в ЕС
~15,000

смертей в ЕС2

Пациентов в ЕС2

M протеин (g/l)

Терапия

Терапия

Активная миелома

Течение множественной миеломы

А
Миеломная болезнь, миелома Бенс-Джонса, диффузная форма, стадия I B.

(распространенности) процесса.
У 10 % больных миеломой наблюдается медленное

прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии.
У больных с солитарной миеломой эффективна лучевая локальная терапия.
У больных с начальными стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развивающаяся форма болезни.

при повторных исследованиях с интервалом 2 -4 недели
-

нарастает общий белок крови за счет нарастания моноклонального белка,
увеличение количества плазматических клеток в костном мозге,
нарастание остеодеструктивного синдрома.

Необходимый перечень обследования:
клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов
пункция грудины
гистологическое

исследование трепанбиоптата костного мозга
биохимическое исследование крови
коагулограмма
иммунологическое исследование крови (Ig A, G, M, D, E)
ЭКГ
сонография органов брюшной полости, почек, сердца с определением функциональной способности левого и правого желудочков

Реберга
12. проба Зимницкого
13. рентгенография органов грудной клетки
14. рентгенография плоских

костей при наличии показаний - трубчатый костей
15. биопсия периферических лимфоузлов или опухолевидных образований в мягких тканях, если таковые обнаруживаются
16. определение белка Бенс-Джонса в моче и типа легких цепей
17. определение содержания кальция и фосфора
18. определение массы тела, роста, площади тела больного

Поддерживающее лечение
IV Терапия в периоде рецидива
V Терапия резистентных и

быстропрогрессирующих форм множественной миеломы.

миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До

сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.

в 43 % случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время

до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) — 7 месяцев, выживаемость — 29 месяцев. Используется как в монотерапии,[6] так и в сочетании с другими препаратами: VMP — велкейд + мелфалан + преднизолон — зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD — велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD — велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.

приводит к гибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При

раннем использовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссиию (время до прогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость — до 42 месяцев. Эффективен у 60 % пациентов. При длительном применении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 месяца (San Miguel, 2010). Применяется в комбинации со стероидным гормоном — дексаметазоном, а также алкилирующими агентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой экспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет пероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

только у тех больных у которых:
достигнута положительная динамика дополнительных опухолевых клеток в пунктате грудины до 5%,
стабильные или нарастающие показатели красной крови,
снижение уровня кальция до 3 ммоль/л
Отсутствие видимого увеличения количества и размеров остеодеструкции.

нефропатия – гемодиализ
Плазмаферез
Препараты кальция, вит Д (при нормальном уровне Ca)

и мочи, доказанное методом иммунофиксации, нормальную морфологическую картину костного мозга

(плазмоцитов менее 5%).
Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес и должен быть подтвержден дважды

Фаза плато – стабилизация болезни с максимально низким уровнем парапротеина в сыворотке крови и (или) моче, с минимально выраженными клиническими проявлениями и независимостью от гемотрансфузий не менее 6 мес. Определение фазы важно для решения вопроса о прекращении лечения и выявления рецидива.

смерти могут быть:
прогрессирование миеломы
почетная недостаточность
Сепсис
часть больных умирает от инфаркта миокарда,

инсульта и других причин.

пациента
Регулярный контроль биохимических тестов, отражающих активность процесса.
При активации заболевания –

повторное стационарное лечение.
Профилактика и лечение осложнений химиотерапии.
Оценка степени инвалидизации пациентов.

выраженные отеки на лице . При обследовании выявлены повышение цифр

АД .Заболевание прогрессирует в течение 6 месяцев , снижается масса тела. При обследовании в клиническом анализе крови : эритроциты 3.4*19\л, гемоглобин 100 г\л, лейкоциты 4,5*10\л, соэ 70 мм\ч.
Общий анализ мочи: цвет темно- желтый, мутн., белок 2,5 мг\л, плотность 1002, глюкоза ++, ураты, гиперкальциурия.
Экскреторная урография :очаги расплавления в проекции подвздошных костей, диаметром до 2,5см, нарушение концентрационно- выделительной функции почек.
Рентгенография легких: дефекты плоских костей .

в почках
лейкоцитоз
повышение вязкости крови

почка
Парапротеинемический нефроз
Cиндром Де Тони – Дебре – Фанкони
Селективная протеинурия

парапротеина
Выявления остеолитических дефектов
Определения степени нарушения реологии крови

142 с.
Рейд К.Д. Патология плазматических клеток // Болезни крови

у пожилых / Под ред. М.Дж. Денхэма и И. Чанарина. - М., 1989. - С. 255 - 283.
Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике. - Санкт-Петербург, 1997. - 178 с.
Abdulkadyrov К., Bessmeltsev S. Renal insufficiency in multiple myeloma: basic mechanisms in its development and methods for treatment // Renal Failure. - 1996. - Vol. 18. - P. 139 - 146.

// «Элби», Санкт-Петербург.-1999.-С.83-94
Гематологические синдромы в клинической практике, под редакцией

Вягорской Я.И., Киев «Здорье» 1981 од
Воробьёв А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва.-2003.-Т1.
Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии// «Бином»- Москва.-2001.-С.85-93.
Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. Справочник. // «МЕДпресс-информ».-Москва.-2004.-С.317-356.
Внутренние болезни под редакцией Рябва С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В., Санкт-Петербург, СпецЛит, 2000 год
Клиническая онкогематология, под редакцией Волковой М.А., Москва, «Медицина,» 2001 год
Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // «Бином».-Москва.-2000.-С.71-123, 343-358
М.Вецлер, К.Блумфильд МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. From Harrison's Principles of Internal Medicine. 14-th edition,2002.
Г.И. Абелев. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000, 65, 127- 138
Болезни крови, «издательство энциклопедия», Москва, 2005 год
Диагностика и лечение ДВС крови, Лычев В.Г., москва, «медицина» 1993 год
Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза, Баркаган З.С., Момот А.П., «Ньюдиамед», москва 2001 год
Актуальный гемостаз , Воробьев П.А., «Ньюдиамед», москва 2004 год