Слайд 1Молекулярные аспекты эндокринной регуляции
Дружинин В.Ю., ассистент кафедры нормальной физиологии.
Слайд 2Критерии нейротрансмиттера
1) Субстанция должна синтезироваться в нейроне;
2) Вещество должно накапливаться
в окончаниях нерва и освобождаться при стимулировании нейрона.
3) Сходный трансмиттер
должен имитировать действие вещества, высвобождающегося из нейрона, при контакте с клеткой-мишенью.
4) Должен существовать механизм для удаления трансмиттера.
Слайд 3Трансмиттеры делятся на нейропептиды и малые молекулы.
Нейропептиды синтезируются на
полирибосомах.
Низкомолекулярные нейротрансмиттеры синтезируются в цитоплазме, обычно при помощи коротких
ферментативных преобразований.
Слайд 4Три типа малых молекул
Аминовые трансмиттеры – ацетилхолин, биогенные амины, аминокислоты.
Пуриновые
трансмиттеры – образуются из АТФ (аденозин);
Растворимые трансмиттеры – NO, арахидоновая
кислота.
Слайд 6АХ
Первый открытый нейротрансмиттер.
Играет большую роль как в ЦНС, так и
в периферической НС.
1907 – Hunt, 1914 – Sir Henry Dale
продемонстрировали физиологические эффекты эфиров холестерина.
Dale разделил все рецепторы на мускариновые и никотиновые.
Слайд 71921 – Loewi – стимуляция вагуса приводит к выделению вагальной
субстанции.
1926 – Loewi и Navratil – вагальная субстанция =
ацетилхолин.
1933 – Chang и Gaddum – АХ присутствует в мозге млекопитающих.
Слайд 8АХ
Холинергическая система мозга может быть разделена на три подсистемы:
1) Холинергические
мотонейроны спинного мозга – коллатерали этих нейронов активируют малые вставочные
нейроны в переднем роге спинного мозга (клетки Renshaw), которые экспрессируют никотиновые рецепторы.
Слайд 92) Вставочные нейроны – наиболее яркий пример – вставочные нейроны
полосатого тела.
Эти нейроны взаимодействуют с дофаминергическими терминалями нейронов, которые
следуют от чёрной субстанции к полосатому телу. Холинергические интернейроны разбросаны также в коре, гиппокампе и обонятельной луковице.
Слайд 103) Проекционные нейроны – 8 групп по классификации Mesulam et
al. (1983) – Ch1-8 в различных участках мозгах.
Слайд 12Биосинтез и разрушение
Формируется под действием холинацетил-трансферазы (ХАТ) из ацетил-КоА и
холина.
Эта трансфераза специфична для холинергических нейронов и не экспрессируется
в каких-либо других клетках.
Холин не образуется в нервной ткани, а захватывается из ликвора и из разрушенного ацетилхолина.
Слайд 13Холин захватывается из синаптической щели под действием SDHACU – натрий-зависимого
захватчика холина с высокой аффинностью.
Эта система селективно ингибируется гемихолином.
Ботулотоксин и столбнячный токсин тормозят освобождение АХ в синаптическую щель, токсин чёрной вдовы – стимулирует освобождение АХ.
Слайд 14АХ метаболизируется эстеразами – ацетилхолин-эстеразой и бутирилхолин-эстеразой.
АХЭ локализуется в
синаптическом комплексе, внеклеточно.
Инактивация АХЭ продляет период полужизни АХ в
синаптической щели, поэтому агенты, ингибирующие активность АХЭ используются в терапевтических и токсических целях.
Слайд 15Условия для образования АХ:
1) Наличие холина;
2) Ацетил-КоА;
3) ХАТ;
Скорость синтеза АХ
зависит, главным образом, от выхода ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму.
АХ захватывается в везикулы посредством везикулярного холинергического транспортёра.
Слайд 16Два типа рецепторов – мускариновые и никотиновые. Никотиновые рецепторы (нейрональные
и мышечные) принадлежат к суперсемейству рецепторов-ионных каналов, куда входят также
5-НТ3-рецепторы, ГАМК-рецепторы и глициновые рецепторы.
Мускариновые рецепторы активируются мускарином и блокируются атропином и скополамином.
Никотиновые рецепторы активируются никотином и ингибируются кураре.
Слайд 17 Никотиновый рецептор был первым рецептором нейротрансмиттера, изолированным, очищенным, с установленной
химической структурой. Исследования проводились на электрическом скате Torpedo marmorata.
Слайд 18 Никотиновый рецептор – гликопротеин из 300 кДа, состоящий из 5
СЕ (2α+β+γ+δ). Связывание двух молекул АХ с α-СЕ вызывает изменение
конформации пентамера и индуцирует открытие лиганд-зависимого ионного канала, что обеспечивает поток ионов (Na).
Слайд 19Никотиновые рецепторы находятся в гиппокампе, церебральной коре, таламусе, верхнем холмике
и др. отделах основания мозга и переднего мозга. Но представлены
менее обширно, чем М-рецепторы.
Слайд 22 В ЦНС АХ вовлечён в контроль моторной функции и в
процессы, связанные с обучением и памятью. Повреждение холинергических областей в
септо-гиппокампальной области приводит к нарушению запоминания.
Дисфункция холинергической системы встречается при дегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера).
Слайд 23Болезнь Альцгеймера
1) Значительно снижение активности АХЭ в коре, гиппокампе и
миндалине.
2) Снижение биосинтеза АХ.
3) Снижение системы захвата холина.
4) Уменьшение холинергических
нейронов в nucleus basalis (Meynert).
5) Утрата N-рецепторов в коре и гиппокампе.
Слайд 24Пролактин
Дисбаланс холинергической системы вовлечён в развитие болезни Паркинсона. Гиперактивность холинергических
интернейронов в полосатом теле приводит к уменьшению дофаминергических влияния.
Потеря холинергических
интернейронов – хорея Huntington.
Слайд 26Дофамин
1910 – открытие 3-гидрокситриптамина.
Dahlstrom и Fuxe (1964) - Применение флуоресцентного
метода визуализации Falck-Hillarp.
Был обнаружен в чёрной субстанции и полосатом теле.
Главное
биохимическое отличие между НА-нейронами и Д-нейронами – наличие дофамин-β-гидроксилазы.
Слайд 273 класса Д-нейронов
1) С ультракороткими связями (проекциями) – сетчатка, перигломерулярные
клетки обонятельной луковицы.
2) С короткими связями – аркуатное ядро гипоталамуса,
интрадиэнцефальные нейроны, ядро одиночного тракта и др.
Слайд 283) С длинными связями (чёрная субстанция и др.). Связаны с
лимбической корой, добавочными лимбическими структурами, неостриатумом.
Слайд 29Рецепторы и передача сигнала
Большинство Д-рецепторов локализованы постсинаптически, но есть и
пресинаптические.
Стимуляция пресинаптических приводит либо к активации, либо к торможению
высвобождения дофамина.
Д-рецепторы принадлежат к GPCR.
Слайд 30Дофаминергические рецепторы делятся на Д1 и Д2-группы.
Д1 = Д1
+ Д5 – связаны с Gs-белком;
Д2 = Д2 + Д3
+ Д4.
Д2, Д4 – Gi-белок;
Д3 – не связаны с G-белком;
Слайд 31Функции дофамина
Дофамин вовлечён в модуляцию артериального кровотока, высших корковых функций
(познавательная способность, обучение, тревожное поведение).
Д-система является мишенью для лечения шизофрении.
Дегенерация
Д-нейронов в чёрной субстанции – болезнь Паркинсона.
Слайд 32Нигростриарная система связана с инициацией и поддержанием двигательной активности.
Мезолимбическая
и мезокортикальная системы вовлечены с мотивационной двигательной активностью и направленной
на достижение цели.
Питьевое поведение также модулируется дофамином
Слайд 33Гиперактивность дофаминергической системы связана с психотическими расстройствами, галлюцинациями и маниями.
Гипоактивность приводит к моторной дисфункции, дисбалансу эмоционального восприятия.
Слайд 35Серотонин
Около века назад учёными в крови была обнаружена субстанция, вызывающая
выраженные сокращения гладкомышечных органов.
В середине 20-го века Page и
коллеги выделили это вещество из тромбоцитов, которое они считали возможной причиной высокого АД.
Слайд 36Серотонин
В это же время итальянские исследователи изучали субстанцию слизистой кишечника,
которая вызывала сокращение ГМК кишечника. Материал, полученный из тромбоцитов, был
назван «серотонин», а из ЖКТ – «энтерамин». Оказалось, что это одно соединение – 5-гидрокситриптамин (5-НТ).
Слайд 37Серотонин обнаруживается в нейронах и других клетках тела. Мозг содержит
лишь 1% всех запасов серотонина в организме.
Биосинтез серотонина подобен
синтезу других катехоламиновых трансмиттеров: АК триптофан проникает в мозг и метаболизируется в серотонинергических нейронах с помощью триптофан-гидроксилазы, образуя 5-гидрокситриптофан, который затем превращается в серотонин посредством декарбоксилазы L-ароматических аминокислот.
Слайд 38Локализация
Ядро шва, большая плотность серотонинергических проекций в церебральной коре, гиппокампе,
миндалине, базальных ганглиях etc.
Слайд 39Рецепторы
7 типов:
5-НТ1 – Gi-белок;
5-НТ2 – Gq-белок;
5-НТ3 – ионный канал;
5-НТ4, 5-НТ5-7
– Gs-белок;
Слайд 40Биологические эффекты
Серотониновая система обеспечивает сексуальный диморфизм.
Серотонин влияет на процессы,
связанные с памятью и обучением, сексуальным поведением, пищевым поведением.
Серотонин
регулирует агрессивное поведение.
Принимает участие в ноцицепции.
Слайд 41Серотонин может активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.
Изменения в серотониновой системе связаны
с состояниями тревоги, нарушениями пищевого поведения и расстройствами сна.
Серотонин способен
вызывать мигрень.
Гипоактивность серотониновой системы приводит к депрессии.
