Слайд 1Молекулярные основы канцерогенеза. Часть 1.
Слайд 2Молекулярные основы канцерогенеза. Часть 1.
Злокачественная опухоль развивается в результате многочисленных
изменений ДНК, которые приводят к неустранимым нарушениям структуры и функции
клеток.
В результате клетки выходят из под регулирующего влияния организма, теряют способность к апоптозу и приобретают свойство беспредельного деления.
Слайд 3
По утверждениям молекулярных биологов и генетиков рак это ситуация состоящая
из генетической нестабильности, которая представлена пятью или шестью мутациями или
другими изменениями генов, которая развивается в течении нескольких лет. Возникновение и развитие опухоли представляет собой сложный и продолжительный по времени процесс. Его принято делить на три последовательных этапа:
инициация, промоция, прогрессия.
Слайд 4Инициация
заключается в возникновении стойких нарушений в генах, регулирующих жизнедеятельность клетки.
В результате этих нарушений меняется структура и свойство клеток. Генотоксические
агенты, воздействие которых необходимо для появления таких изменений называются инициаторами (химические, физические, биологические агенты).
Инициированные состояния могут сохраняться на всю жизнь, даже после однократного контакта с клеткой. В некоторых семьях оно передается по наследству в виде наследственного дефекта генов.
Слайд 5Промоция
это активизация трансформированных клеток и приобретение ими свойств, присущих злокачественной
опухоли. Воздействия одного промотора недостаточно для трансформации клетки. Для реализации
токсического эффекта промоторов на клетку оно должно быть продолжительным и повторным.
Слайд 6Прогрессия
этот стойкие качественные изменения свойств опухоли, в результате которых повышается
злокачественный потенциал опухолевых клеток.
Слайд 7Онкогены и гены-супрессоры
Гены, контролирующие жизнедеятельность и прохождение клеткой клеточного цикла,
делятся на две различные по своей функции группы: онкогены и
гены- супрессоры. К повреждению ДНК и злокачественной трансформации клетки могут привести нарушения генов обеих групп.
Слайд 8Онкогены
-это гены, ускоряющие и нарушающие клеточный цикл, и способные вызвать
образование опухоли. На сегодняшний день идентифицированы более 150 онкогенов.
Они
представляют собой гены, внесенные в клетку чужеродными вирусами или возникшие из обычных клеточных генов путем усиления или изменения их функции.
Клеточные гены, из которых могут возникнуть онкогены, называются протоонкогенами.
Слайд 9Опухолевые супрессоры (синоним анти-онкогены)
гены, функция которых заключается в ограничении интенсивности
молекулярных реакций и подавлении поврежденных клеток.
При нарушении этих генов
резко повышается вероятность возникновения новообразований, а восстановление их функции может подавить рост опухоли.
Слайд 10Среди опухолевых супрессоров важную роль играет ген р-53.
Ген р-53 контролирует
правильное прохождение клеточного цикла, дифференцировку клеток их моторную и миграционную
способности, образование сосудистой сети, многие обменные процессы.
Слайд 11
Ген р-53 регулирует процесс клеточного деления, останавливает клеточное деление
с поврежденной ДНК и запускает сложный механизм репарации клетки и
если это не возможно, то ликвидацию клетки.
После ликвидации повреждений действие гена прекращается и клетка вновь начинает делиться.
При не возможности ликвидировать повреждение ген р-53 активизирует программу апоптоза и клетка погибает. Таким образом, ликвидируется угроза возникновения опухоли.
Слайд 13
Мутантный ген р-53 теряет способность подавлять опухолевый рост т.е
не активизирует и не запускает процессы апоптоза – запрограммированной клеточной
гибели после определенного количества клеточных делений.
Слайд 15
На сегодняшний день установлены молекулярные механизмы возникновения злокачественных новообразований
молочной железы и других гормонозависимых опухолей человека.
Слайд 19Молекулярные основы канцерогенеза. Часть 2.
Слайд 20Молекулярные основы канцерогенеза.
Часть 2.
Механизмы возникновения злокачественных новообразований.
Современные
методы диагностики в онкологии.
Слайд 21На сегодняшний день установлены молекулярные механизмы возникновения злокачественных новообразований.
Слайд 24Иммуноферментный анализ (определение опухолевых маркеров):
РЭА – раково-эмбриональный антиген - маркер
всех злокачественных новообразований.
(N муж. курящие =0,5-6,3 нг/мл.;
некурящие=0,37-3,3 нг/мл.;
N жен. курящие=0,42-4,8 нг/мл.;
некурящие =0,21-2,5 нг/мл.)
АФП – альфа-фетопротеин – маркер первичного рака печени.
(N=0-6 МЕ/мл.).
Слайд 25Иммуноферментный анализ (определение опухолевых маркеров):
ХГЧ – хорионгонадотропический гормон человека.
(N
небеременные жен.=0,4-5,3 МЕ/мл.
N здоровые муж.=0,4-2,5 МЕ/мл.),
маркер хорионэпителиомы, опухолей яичка и яичников.
СА – 15.3 – маркер рака молочной железы. (N=9,2-38 ед./мл.)
СА 19.9 – маркер рака толстого кишечника и поджелудочной железы (N=2-33 ед./мл.)
СА 125.5 – маркер рака яичника (N=1,9-16,3 ед./мл.)
ПСА – простат специфический антиген – маркер рака предстательной железы (N=0-4 нг/мл.)
Слайд 26СА-72.4 – маркер рака желудка (N=2,0-4,0 ед./мл.)
NSE (нейрон-специфическая енолаза) –
маркер мелкоклеточного рака легкого (N=0-12,5 нг/мл.)
HE-4 – маркер гранулезоклеточного рака
яичников, маркер дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников.
TRAP – 5b – маркер костных метастазов, резорбции костной ткани, эффективности терапии бисфосфонатами. (верхний предел N = женщины: 4.15 ед./л., мужчины: 4.82 ед./л)
Слайд 27Иммуногистохимия.
Иммуногистохимия – метод выявления экспрессии тех или
иных белков, связанных с определенными органами, тканями, типами клеток, специфической
функцией и пролиферативной активностью при помощи моно- и поликлональных антител.
При помощи иммуногистохимического метода стало возможным классифицировать антигены, экспрессируемые клетками на несколько категорий:
а) антигены, которые выявляются только в определенных клетках (цитоспецифические антигены)
Слайд 28Иммуногистохимия.
б) антигены, которые экспрессируются широким рядом клеток определенного типа
(например, эпителиального происхождения), но не выявляются в клетках другого типа
т.е. тканеспецифические антигены.
в) антигены, связанные с биологическими потенциями клеток внутри определенной ткани. Они характеризуют темп роста и прогноз течения опухоли.
Слайд 29Иммуногистохимия.
Наиболее часто в онкологической практике используют такие маркеры
как:
Кi-67 – индекс пролиферации.
Рецепторы эстрогенов РЭ и прогестеронов РП.
Her-2-neu
– патологический онкобелок на поверхности опухолевых клеток РМЖ.
р-53, BCL-2 – маркеры апоптоза.
EGFR, VEGFR – рецепторы ростовых факторов.
Слайд 30Радиоизотопная сцинтиграфия.
Дефект накопления радиоизотопа позволяет обнаружить метастазы в костный скелет
и выявить патологию щитовидной железы. Для выявления костных метастазов используют
радиоактивный технеций (99Тс), а сканирование щитовидной железы осуществляют с помощью радиоактивного йода (131I).
Слайд 31Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
ПЭТ – основан на создании позитронной метки молекул
некоторых веществ, активно участвующих в клеточном метаболизме, чаще всего глюкозы.
Метку
создают с помощью радионуклида фтора (18F). В результате получают соединение 18-флюородеоксиглюкозу (18FDG). Препарат вводится парентерально, в клетках-мишенях он распределяется пропорционально активности метаболических процессов. Позитроны FDG соединяются с электронами, испуская кванты энергии, которые улавливаются детекторами ПЭТ-томографов. Чем выше активность метаболических процессов, тем интенсивней сигнал.
Слайд 32Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
Злокачественные опухоли характеризуются повышенной активностью метаболических процессов, поэтому
они и их метастазы излучают сигналы повышенной интенсивности.
Это дает
возможность увидеть структуру органа, судить об активности метаболических процессов в клетках и сделать заключение о злокачественной опухоли и ее метастазах.
Слайд 33Достоинства ПЭТ:
исключительное качество изображения
возможность получать срезы в разных плоскостях и
производить многократно реконструкцию органа в трехмерном изображении
возможность с помощью специальных
радиофармпрепаратов оценивать процессы, протекающие у живого человека на клеточном и молекулярном уровнях
возможность без гистологического или цитологического исследования судить о природе заболевания, поражении отдаленных органов и лимфатическихузлов, дифференцировать злокачественное новообразование от доброкачественной опухоли и неопухолевых поражений.
Слайд 34Молекулярно-генетические методы диагностики.
ДНК-диагностика по плазме и клеткам крови позволяют обнаружить
злокачественную трансформацию клетки, генетическую нестабильность представленных мутациями или другими изменениями
в генах, выявить злокачественное новообразование задолго до их клинического проявления.
Слайд 35Молекулярно-генетические методы диагностики.
ДНК-диагностика по парафинированным образцам опухолевой ткани позволяет выявить
мутации или другие изменения в генах, которые привели к развитию
злокачественного новообразования. Позволяет выявить характерные для данного новообразования клеточные и внутриклеточные изменения.
Слайд 36Молекулярно-генетические методы диагностики.
ДНК-диагностика по парафинированным образцам опухоли позволяет диагносцировать гены
рецепторов эстрогенов и прогестеронов, гены ростовых факторов на поверхности опухолевой
клетки, оценить формирование сосудистого микроокружения опухоли. Чаще всего исследуются рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR).
Слайд 37Молекулярно-генетические методы диагностики.
ДНК-диагностика по парафинированным образцам опухоли позволяет выявить мишени
для проведения таргетной терапии (таргет – от англ. мишень, цель).
При
выявлении мутации гена С-кит при GIST опухолях ЖКТ таргетным является препарат «Гливек».
Слайд 38Молекулярно-генетические методы диагностики.
При выявлении гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2 neu
таргетным является препарат «Герцептин».
При выявлении гиперэкспрессии или мутации гена EGFR
при раке толстого кишечника таргетным является препарат «Эрбитукс».
Слайд 39Молекулярно-генетические методы диагностики.
При выявлении гиперэкспрессии или мутации гена EGFR при
раке легкого таргетными являются препараты «Иресса» и «Тарцева».
При выявлении гиперэкспрессии
или мутации гена EGFR при метастатическом раке почки таргетным является препарат «Сутент».
Слайд 40Молекулярно-генетические методы диагностики.
При выявлении гиперэкспрессии или мутации гена VEGFR при
всех формах злокачественных новообразований таргетным препаратом является «Авастин».
ДНК-диагностика позволяет определить
фармакокинетику и метаболизм некоторых противоопухолевых препаратов (ДРУД, р-53, метаболизм 6-меркаптопуринов, иринотекана, герцептина).
Внимание! Назначение таргетных препаратов недопустимо без выявления молекулярно-
генетических мишеней.
Слайд 41Молекулярно-генетические методы диагностики.
ДНК-диагностика позволяет определить эффективность проводимой терапии и полноту
излеченности больных после специальных методов противоопухолевой терапии. Для этого исследуются
ДНК выделенная из образцов опухоли и плазмы.
Слайд 42Определение полноты излеченности после специальных методов противоопухолевого лечения.
Слайд 43Определение полноты излеченности после специальных методов противоопухолевого лечения.
Слайд 44Молекулярно-генетические методы диагностики.
Отсутствие в плазме крови больного после операции и
адъювантной химиотерапии мутаций или других изменений в генах свидетельствует о
молекулярной ремиссии, а выявление этих изменений говорит о недостаточной элиминации злокачественных клеток.
Слайд 45Молекулярно-генетические методы диагностики.
ДНК-диагностика по плазме крови позволяет определить рецидивы заболевания
и метастазы задолго до их клинических проявлений.
ДНК-диагностика по плазме крови
позволяет выявить мутации, характерные для наследственных новообразований. Мутации генов BRCA-1, BRCA-2 характерны для наследственных раков молочной железы и яичников, мутация гена RET характерна для наследственной множественной нейроэндокринной неоплазии, герминогенные мутации гена р-53 характерны для наследственного синдрома Ли-Фраумени и т.д.
Слайд 46Иммуноферментные методики в модификации ELISA.
Позволяют выявить в сыворотке крови свободнорастворимые
формы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудисто-эндотелиального фактора роста
(VEGFR). Ценность методики заключается в неинвазивности и возможности определения в любые сроки лечебного процесса и может быть использовано как критерий оценки эффективности проводимой терапии.
Слайд 47Иммуноферментные методики в модификации ELISA.(тест ESTRAMET-2)
Позволяет определить уровень метаболитов эстрогенов
в моче. 2-гидроксистерон (2-OHE-1) функциональный метаболит. 16α-гидроксистерон (16α ОНЕ-1) агрессивный
метаболит, обладающий высокой пролиферативной и канцерогенной активностью. Соотношение в норме между двумя метаболитами 2:1. Неоднократное повышение уровня агрессивного метаболита 16α ОНЕ-1 является свидетельством гиперэстрогенемического синдрома. В настоящее время данный маркер рассматривается как ранний маркер рака молочной железы.
Слайд 48Стратегические подходы превентивной онкологии.
Рак молочной железы (РМЖ) в России является
наиболее частой злокачественной опухолью у женщин. На его долю приходится
20% от общего числа злокачественных новообразований [ 5 ].
Эффективные пути первичной профилактики РМЖ отсутствуют и повышение уровня заболеваемости находится вне реального контроля. Единственным путем снижения смертности от злокачественных новообразований молочной железы является проведение мероприятий по ранней диагностике заболевания, выявление и лечение предопухолевых состояний.
Слайд 49Стратегические подходы превентивной онкологии.
Из числа предраковых заболеваний молочной железы самой
частой является мастопатия, встречающаяся у 20-40% женщин репродуктивного возраста.
Мастопатия
рассматривается как факультативное предраковое состояние.
При пролиферативных ее формах частота возникновения рака молочной железы в 3-5 раз выше чем в популяции.
Слайд 50Стратегические подходы превентивной онкологии.
По мнению большинства авторов, пролиферация и атипия
эпителия молочных желез чаще отмечаются при локальных патологических изменениях в
органе, в связи с чем узловые формы мастопатии считаются более опасными в плане малигнизации, чем диффузные.
Слайд 51Стратегические подходы превентивной онкологии.
Рак молочной железы (РМЖ) у женщин является
самой частой опухолью и главной причиной смерти в возрасте 45-55
лет. Российский показатель заболеваемости РМЖ на 2012 год составил 40 на 100000 населения (женского – 60).
Раку молочной железы предшествуют предраковые заболевания: дисгормональные гиперплазии (мастопатии) и доброкачественные опухоли.
Слайд 52Стратегические подходы превентивной онкологии.
Зная молекулярные механизмы возникновения злокачественных новообразований и
методики их выявления, появилась реальная возможность лечения этих заболеваний на
раннем этапе – на этапе предраковых заболеваний. С учетом конкретных мишеней приведших к развитию предракового заболевания обосновано назначение таргетных препаратов, направленных на ингибирование конкретных мишеней.
Слайд 53Стратегические подходы превентивной онкологии.
При диффузных ФКМ мишенями являются гиперэкспрессия ростовых
факторов и гиперэстрогенемический синдром по агрессивному метаболиту 16α ОНЕ-1, ингибиторами
которых являются индол-3-карбинолы, катехоламины зеленого чая, омега-3-жирные насыщенные кислоты.
Слайд 54Стратегические подходы превентивной онкологии.
Дисплазии, эрозии и полипы цервикального канала, эндометриозы
часто возникают на фоне инфицированности ВПЧ 16, 18, которая приводит
к гиперпластическим процессам в этих органах, ингибитором которых является препарат «Промисан».
Слайд 55Стратегические подходы превентивной онкологии.
Профилактические осмотры с целью раннего выявления предраковых
и раковых заболеваний. Формирование групп риска.
Своевременное лечение предраковых заболеваний, диспансерное
наблюдение.
Иммуномодулирующая терапия, направленная на ингибирование вирусов и повышение иммунокомпетентности организма.