НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИ- ТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) (НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ

АНАЛЬГЕТИКИ –
АНТАЛЬГИКИ) И АНТИГИСТАМИННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ

Д.м.н., профессор Л.П.Ларионов

продуцируются различными клеточными элементами, участвующими в воспалении (тучные клетки,

полиморфоядерные лейкоциты, моноциты/макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты).
Они также секретируют БАВ, как простаноиды, лейкотриены, оксид азота (NO), фактор активирующий тромбоциты (ФАТ, РАF) – биологически активный липид.

rubor
ОПУХОЛЬ (отечность) tumor
ЖАР (гипертермия)

calor
БОЛЬ dolor
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ functio laesa

НУКЛЕОТИДЫ

спинномозговой жидкости возрастает,
Это активизирует фермент аденилатциклазу,
Накапливается цАМФ. При этом усиливается

захват ионов кальция митохондриями нейронов. Соответственно отношение между ионами натрия и кальция увеличивается в спинномозговой жидкости, омывающей теплорегулирующие центры, что ведет к повышению их функции, а это способствует повышению температуры тела.

ВОСПАЛЕНИЕ

1827 году из коры ивы, жаропонижающее действие которой было известно

с давних времен, был выделен гликозид САЛИЦИН. А в 1838 г. из салицина была получена салициловая кислота. В 1860 г. был осуществлен синтез этой кислоты и натриевой соли. В 1896 г. была синтезирована ацетилсалициловая кислота (Аспирин).
Противовоспалительная активность салицилата натрия и его лечебная эффективность при ревматизме (ревматоидной лихорадке) были впервые обнаружены в 1875 г., а в 1899 г. получила распространение ацетилсалициловая кислота, как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицилата, но являющейся менее токсичной.
В 1871 г. было также показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты и они получили применение при лечении больных подагрой.

называют лекарственные средства, подавляющие развитие воспалительного процесса.
НПВС относятся к числу

наиболее распространённых лекарственных препаратов. Ежегодно во всём мире их применяют 300 млн. человек. Причём лишь 100 млн. пациентов принимают по назначению врача, тогда как остальные больные используют данные препараты как безрецептурные средства, решая вопрос о их приёме самостоятельно. Указанные обстоятельства значительно повышают риск развития побочных эффектов при приёме данных лекарственных препаратов.

средства медленного действия (средства базисной терапии)
Противовоспалительные средства местного действия:
Тепло
Холод
Лечебные грязи
Раздражающие средства

препаратов, являющихся
производными органических кислот:
1. Производные салициловой кислоты
- Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
- Салицилат

натрия, салициламид
- Метилсалицилат
- Ацелизин (смесь DL лизина ацетилсалицилата и глицина в соотношении 9:1)

(напросин)
Кетопрофен
5. Производные фенилуксусной кислоты
- Ортофен (вольтарен, реводина, фелоран и др.)
6. Производные антраниловой кислоты
-

Флуфенамовая кислота
- Мефенамовая кислота
7. Оксикамы
- Пироксикам (фелден)

миозитах, радикулитах, болезни Бехтерева, подагре, псориатрических артритах, узловой эритеме, малой

хорее, тромбофлейбитах, геморрое и др.
Побочные эффекты:
Задержка жидкости в организме, тошнота, рвота, язвенная болезнь желудка, зуд, крапивница, лейкопения, гематурия, невриты и др.
Противопоказан:
При язвенной болезни желудка и 12-перстой кишки, заболеваниях кроветворных органов, лейкопении, заболеваниях печени, почек, недостаточности кровообращения, ИБС III степени, нарушениях ритма сердца.

(Вольтарен, Диклофенак-Na, Реводин).
Индометацин (Метиндол).
Кислота мефениамовая
Пиринидонт
Кислота диоксибензойная.

dioxybensoicum)
Хлотазол (Chlotasolum)
Разные средства, оказывающие противовоспалительное действие
Димексид
Мефенамина натриевая соль
Желчь медицинская концентрированная
«

Бишофит»- природный минерал, включающий хлоридно-магниевый комплекс, йод, бром, железо и другие элементы

всего около 90 торговых наименований)

10-20% концентрации для смачивания тампонов и салфеток при носовых и

паренхиматозных кровотечениях.
Побочные проявления: возможное проявление крапивницы, угнетение кроветворения.
Амидопирин. Он активнее антипирина.
Применяют при головной боли, навралгиях, артритах, миозитах, хорее, иногда - при остром суставном ревматизме.
Побочные проявления: угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз), может быть кожная сыпь.
Анальгин.
Производные парааминофенола – парацетамол (Панадол). Основным преимуществом Парацетамола является то, что при его применении менее выражена возможность образования метгемоглобина. В связи с этим он находит применение как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами – амидопирином, кофеином, фенобарбиталом, Колдрекс, Солпадеин, Панадеин, Цитромон П и др.

разновидности циклооксигеназ: I-го (ЦОГ- I и 2-го (ЦОГ-2) типа (изомер).
Циклооксигеназа

– I образуется в обычных условиях и регулирует образование в организме ПГ, и обеспечивает цитопротективные свойства слизистой оболочки желудка.
Продукция циклооксигеназы-2 индуцируется процессом воспаления. Поэтому возникла необходимость и возможность поиска в-в, влияющих на различные типы оксигеназ.
Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, т.к. это обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных эффектов, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза ПГ-ов.

диклофенак-натрий, ибупрофен (бруфен), напроксен, оксикамы (пироксикам)
Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
Мелоксикам

СРЕДСТВ
1. Они угнетающе влияют на медиаторные процессы воспаления
2. Вступают во

взаимодействие с клеточными субклеточными мембранами
3. Препараты данных групп, разобщая окислительное фосфорилирование, подавляют энергетический обмен в очаге воспаления
4. Влияют на обмен коллагеновых и неколлагеновых белков соединительной ткани, на обмен нуклеиновых кислот.

препаратов. Так, например, бутадион и мефенамовая кислота ингибируют каллекреин плазмы,

то есть угнетают функцию протеолитического фермента, участвующего в образовании кининов и способствуют распаду кининов.
7. Эти лекарственные средства способствуют образованию из АТФ цАМФ, который изменяет активность энзимных систем, то есть снижает активность лизосомальных ферментов, что в конечном итоге ведет к стабилизации мембран лизосом, снижению их проницаемости.
8. Эти группы фармакологических веществ ингибирующе действуют на 5-окситриптофандекарбоксилазу, то есть действуют на фермент, участвующий в биосинтезе серотонина. Концентрация серотонина уменьшается.

гистамина из гистидина, концентрация гистамина уменьшается
Ингибируют фермент гиалуронидазу, что ведет

к накоплению гиалуроновой кислоты как «цементирующего вещества» мембран
Угнетают фермент циклооксигеназу, который принимает участие в синтезе простагландинов
Активизирует гистаминазу - фермент, разрушающий гистамин,

что приводит в целом к ослаблению болевых ощущений.
- ПГ вызывают

гиперальгезию – т.е. повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и естественным БАВ (гистамину, брадикинину) и механическим стимулам.
Поэтому угнетение синтеза ПГ1,2 ; ПГF2 ПГI2) предупреждает развитие гиперальгезии.
- Блокируют генерацию (суммацию) болевых импульсов на уровне окончаний чувствительных нервов.
- Блокируют брадикининовую стимуляцию чувствительных нервов.
НПВС тормозят развитие макрофагов и нейтрофилов (хемотаксис, фагоцитоз), тормозят продукцию интерлейкина-I (ИЛ-I) и пролиферацию клеток, чувствительных к нему.
Антипролиферативное д-е препаратов

окончаний чувствительных нервов
2. Блокирование стимуляции чувствительных нервов брадикинином
3. Уменьшение отечности
4.

Угнетение фермента простагландинсинтетазы
5. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простагландинов
6. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простаноидов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). Так действуют глюкокортикоиды за счет синтеза и освобождения группы эндогенных веществ - липокортинов, которые и ингибируют данный фермент.

функций щитовидной, поджелудочной желез, функции надпочечников. В связи с этим

эффектом снижается теплопродукция
2. Повышается теплоотдача за счет:
расширения сосудов кожи
увеличения потоотделения
увеличения диуреза
увеличения глубины дыхания

расположить препараты следующим образом : Индометацин, Амидопирин, Мефенамовая кислота, Парацетамол,

Ацетилсалициловая кислота.
4. Для оказания неотложной помощи при гипертермиях можно вводить в/м или в/в 50% или 25% раствор анальгина из расчёта 0,1 мл или 0,2 мл (25%) на год жизни ребёнка.
При необходимости инъекцию можно повторить через 40-60 мин.
Физическое охлаждение.

можно использовать литическую смесь (коктейль), состоящую из:
-

1 мл 2,5% р-ра Аминазина,
- 1 мл 2,5% р-ра Дипразина (Пипольфена)
- 2 мл 1% р-ра Промедола, разведённым небольшим объёмом 0,5% р-ра новокаина
Суточную дозу литической смеси рассчитывают, ориентируясь на Аминазин в дозе 1-3 мг/кг массы тела ребёнка.
6 . Салицилаты стимулируют центр дыхания прямо, повышают образование в тканях угольной кислоты. Это может приводить к алкалозу.

равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, т.к. почки быстро выделяют основные соединения

(а также К+ и Na+ и Ph нормализуется.
- Cалицилаты усиливают желчеотделение ;
- Под их влиянием угнетается реабсорбция уратов и фосфатов в почках и усиливается экскреция мочевой кислоты, что полезно при подагре;
- При сахарном диабете салицилаты способствуют снижению содержания сахара в крови.
- В печени образуются конъюгаты салицилатов, которые и выделяются почками. 50% от введённой дозы экскретируются ч/з 1-20 часов.
Салициламид.
Метилсалицилат – метиловый эфир салициловой кислоты.

выраженное ингибирующее влияние на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, на

освобождение и активацию тромбоцитарного фактора 3 и фактора 4:
- Ингибирует биосинтез тромбоксана А2, это вещество является эндогеным соединением производного арахидоновой к-ты), способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов.
- Ацетилсалициловая кислота также уменьшает адгезию тромбоцитов. Кроме того, к-та необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов путем ацетилирования, что также ведет к снижению свертывающей системы крови.

23%, частоту повторного инфаркта миокарда уменьшает на 50%, а инсульта

– на 46%.
У больных перенёсших инфаркт миокарда уменьшает смертность на 15%, частота повторного инфаркта миокарда на 31% и инсульта – на 42%.
У больных перенёсших острое нарушение мозгового кровообращения, приём аспирина уменьшает смертность и риск развития повторного инсульта – на 1/3.

занимает НПВС-гастропатия. Этим термином обозначают эрозивные и язвеные поражения желудка

и 12-перстной кишки, возникающие при приёме НПВС и имеющие характерную клиникоэндоскопическую картину.
По некоторым данным, риск развития ЖКТ осложнений, связанных с приемом НПВС, является в действительности значительно более высоким. Согласно анализу, проведенному Комитетом по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания, НПВС могут ежегодно обусловить в С США 100000-200000 случаев госпитализации и 10000-200000 случаев летальных исходов.
Риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ при приеме НПВС зависит и от конкретного препарата, используемого для лечения. К препаратам, обладающим наибольшей ульцерогенностью относятся Индометацин и Кетопрофен, к препаратам, имеющим менее выраженное ульцерогенное действие – Ибупрофен.

базофильных лейкоцитов.
В крови концентрации не связанного с базофилами гистамина составляют

около 0,2-0,4 нг/мл
Около 3% связанного циркулирующего гистамина выводится из организма в неизменном состоянии с мочой (10 -15 мкг в течение суток). Остальная часть свободного амина метаболизируется у высших животных главным образом гистаминметилтрансферазой и диаминоксидазой (гистаминазой), а затем выводиться с мочой в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.
Освобождённый гистамин вызывает эффекты которые связаны с его действием на разные типы рецепторов Н1 -,Н2 - и Н3 -,Н4 - рецепторы.

практику Н1-, противогистаминных препаратов нового (2-го) поколения с высокой избирательностью

(селективностью) блокады Н1-рецепторов, не проникающих через ГЭБ - отсутствие седативного эффекта - препарат терфенадин.
Антагонисты Н1-рецепторов представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как в молекуле гистамина) замещённого этиламина , которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности.
Особенными свойствами Н1-антагонистов являются следующие:
- липофильные свойства (в отличии от гистамина и Н2-антагонистов) связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;
- основные свойства нитрогруппы (рК выше 8);
особенность соединительного атома в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп (табл. 3).

антигистаминные препараты:
Фенирамин, клемастин, хлорфенирамин,
ципрогептидин, прометазин, гидроксидин
2

поколение
Неседативные (слегка седативные) антигистаминные препараты:
Терфенадин, астемизол, лоратадин, цетиризин
3 поколение
Активные метаболиты неседативных
антигистаминных препаратов:
Телфаст (фексофенадин)

неодинаковой чувствительностью к противогистаминным веществам разного химического строения .
Блокаторы Н1

–гистаминового рецептора.
Анти - Н1 -гистаминовые препараты:
Этаноламины:
- Димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил);
- Тавегил (клемастин).
Этилендиамины:
- Супрастин (хлоропирамин).
Фенотиазины:
- Дипразин (прометазина гидрохлорид, бенадрин)

действием снижает АД.
Дипразин – блокатор α-адренорецепторов.
Дипразин, димедрол, супрастин

обладают
умеренным спазмолитическим действием.
Применение при различных аллергических
поражениях кожи и слизистых оболочек –
крапивнице, ангионевротическом отёке, сенной
лихорадке, рините и конъюнктивите, при
аллергических состояниях связанных с приёмом
антибиотиков или других медикаментов.
Побочные эффекты
Сонливость, сухость во рту (М-холиноблокирую-щее действие), развитие аритмий.

Гистаминовые Н2-рецепторы участвуют в регуляции секреторной активности желёз желудка, деятельности

сердца, липидного обмена.
Кроме того, Н2-рецепторы, по-видимому, играют определённую роль в развитии аллергических и иммунных процессов, т.к. они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базальных лейкоцитов.
При аллергии замедленного типа применяют в основном две группы препаратов:
- Средства, подавляющие иммуногенез, и средства, уменьшающие повреждение тканей.
Средства подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточный иммунитет)
- иммунодепрессанты: глюкокортикоиды, циклоспорин А, цитостатики (новэмбихин, циклофосфан).
Цитостатики – алкилирующие средства, антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин), некоторые антибиотики (актиномицин С).

Т-лимфоцитов;
Подавляется также распознавание антигена (возможно за счёт влияния на макрофаги).
Снижают

продукцию и действие интерлейкина II.
Снижается цитотоксичность определённых популяций Е-лимфоцитов (так называемых киллеров).
Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов.
Циклоспорин (сандиммун) относится к пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами.
Он угнетает образование и действие интерлейкина II, что приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов.
Он обладает нефротоксичностью и может нарушить функцию печени.
Применяется при пересадке органов и тканей. Можно использовать при аутоиммунных заболеваниях.
Иммунодепрессивное д-е цитостатиков, по-видимому, связано в основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитов, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.

у азатиоприна преобладает иммунодепрессивный эффект.
В организме азатиоприн превращается в тиоинозиновую

кислоту, которая ингибирует синтез инозиновой к-ты, являющейся прекурзором адениловой и гуаниловой кислот. В результате угнетается обмен нуклеиновых кислот и зависимая от них пролиферация клеток (вызванная антигеном).
Применяют азатиоприн для преодоления тканевой несовместимости при пересадке органов, а также при так называемых аутоиммунных заболеваниях (неспецифическом ревматоидном полиартрите красной волчанке и др.).
2. Ср-ва, уменьшающие повреждение тканей: противовоспалительные стероидной и нестероидной структуры.

К ним относятся : астемизол, терфенадин, эбастин, цетиризин, лортадин, акривастин,

мизоластин.
Н1-блокатор 3-го покаления фексофенадин – это фармакологически активный метаболит терфенадина – блокатора 2-го покаления.
Н1-антагонисты 1-го поколения являются конкурентными блокаторами Н1- рецепторов, и поэтому связывание их с рецептором обратимо. Но это обстоятельство требуется для достижения фармакологического эффекта. Использование относительно высоких доз данных антагонистов может приводить к более частому проявлению побочных эффектов.

в арсенале лекарственных средств широкого клинического применения.
Такие вещества из этой

группы, как кетотифен, оксатомид и азеластин, являющиеся представителями разных химических групп принято объединять в одну группу препаратов, обладающих помимо антигистаминового действия способностью тормозить активацию клеток мишеней аллергии. In vitro получены в той или иной степени заметные эффекты на секреторную активность тучных клеток. На хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов, на активацию этих клеток и др. Эффекты, которые использовали для обоснования более широких клинических показателей применения этих препаратов, чем обычных Н1-антагонистов.

1Блокирует М-холинорецепторы сердца

неодинаковой чувствительностью к противогистаминным веществам разного химического строения .
Блокаторы Н1-гистамина.
Анти

- Н1-гистаминовые препараты:
- димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил);
- тавегил (клемастин).
Этилендиамины:
- супрастин (хлоропирамин).
Фенотиазины:
- дипразин (прометазин гидрохлорид, бенадрин)
Производные хинуклидина:
- Фенкалор(квифенадин)
Тетрагидрокарболины:
- диазолин (метгидролина нападисилат, омерил)
Производные пиперидина:
- терфенадин(селдан);
- Лоратадин (кларитин).

H1 рецепторов в терапевтических дозах;
Кратковременность действия;
Относительно высокие терапевтические дозы и

многократность приема в сутки;
Связывание М-холинорецепторов, 5НТ- рецепторов, α-адрено-рецепторов, D- рецепторов;
Кокаиноподобное (местноанестезирующее) действие;
Хинидиноподобное действие;
Седативное действие и другие эффекты на ЦНС, усиливаемые алкоголем;
Стимуляция аппетита, прибавка массы тела;
Дисфункция желудочно-кишечного тракта;
Нарушение зрения;
Нарушение мочеиспускания;
Тахифилаксия

и Н2-антагонистов), связанные с наличием в молекуле различных ароматических и гетероциклических

колец и алкильных заместителей;
Основные свойства нитрогруппы (рК выше 8);
Особенность «соединительного» атома и значение его для классификации антигистаминных средств
а).


б).

Сравнение структуры гистамина (а) и общей формулы H1-антагонистов (б)

к H1 рецепторам;
Быстрое начало действия;
Достаточная продолжительность основного эффекта (до 24

ч);
Отсутствие блокады других типов рецепторов;
Не проходят через ГЭБ в терапевтических дозах;
Отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
Отсутствие тахифилаксии

диацилглицерол
*** Пресинаптические рецепторы

в 1977г. было сделано сообщение о новом соединении - терфенадине,

которое в дозах резко тормозящих кожную волдырногиперимическую реакцию на гистамин, не оказывало сколько-нибудь заметного седативного действия.
В последующие годы были получены другие соединения: астемизол, цетиризин, лоратадин, акривастин, эбастин, мизоластин, фексофенадин с выраженным антагонистическим действием без заметного центрального эффекта.
Эта группа получила название «антагонисты Н1-рецепторов 2-го покаления».

влияет на абсорбцию этих препаратов.
Исключение составляет астемизол: приём пищи удлиняет

наступление пиковой концентрации в крови приблизительно на 1ч. Поэтому астемизол рекомендуют принимать до еды.

в крови активных метаболитов. Поэтому метаболизируемые препараты максимально проявляют своё

антигистаминное действие после появления в крови достаточной концентрации активных метаболитов. В этом отношении проявляется данный эффект Н1 -антагонистов 2-го поколения :
- цетиризин (активный метаболит гидроксизина);
- фексофенадин (активный метаболит терфенадина).
Эффект наступает быстро – через 30 минут после приёма внутрь;
Максимальный эффект через 1 час.
Метаболизируемые препараты – эбастин, терфенадин, лоратадин – также проявляют своё действие довольно быстро, что связано с быстрым накоплением в крови активных метаболитов.

Глюкокортикоиды (гидрокортизон)
- Интал
2. Препятствующие взаимодействию гистамина с

рецепторами
- Антигистаминные
3. Устраняющие проявления реакций:
- Повышающие АД - адреналин, мезатон
- Бронхолитики - эуфиллин

(метотрексат, фторурацил, меркаптопурин, азатиоприн)
- Антибиотики (актиномицин С)
- Алкалоиды (винбластин, винкристин)
2. Уменьшающие

повреждение ткани:
- противовоспалительные стероидные (глюкокортикоиды)
- ненаркотические анальгетики (индометацин, бруфен, вольтарен)

глюкокортикоиды, выделенные из надпочечников – гидрокортизон и кортизон.
Из синтетических аналогов

СПВП наиболее часто в клинической практике используют :
- Преднизалон (дегидрированный аналог гидрокортизона);
- Метилпреднизолон;
- Фторированные производные (Дексаметазон, Триамци-нолон, Флуметазон, Бетаметазон).
Противовоспалительный эффект СПВП, в первую очередь связан с их способностью ингибировать с помощью белка липокортина активность фермента фосфолипазы А2.
Этот фермент участвует в гидролизе мембранных фосфолипидов, освобождая арахидоновую кислоту, являющуюся субстратом для синтеза провоспалительных медиаторов – простагландинов и лейкотриенов.

эксудативную фазу воспаления;
улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления и стабилизируют клеточные

мембраны и этим самым препятствуют распространению воспалительного процесса.
Антипролиферативный эффект СПВП связан с ограничением миграции моноцитов в очаг воспаления и торможением деления фибробластов.
СПВП подавляют синтез мукополисахаридов и этим ограничивают связывание тканями воды и белков плазмы, попавших вместе с эксудатом в очаг ревматического воспаления. В результате снижается интенсивность фибриноидной фазы ревматического воспаления, а затем и гиалиноза.
СПВП угнетают активность коллагеназы - протеолитического фермента, разрушающего интерстициальный коллаген и вызывающего деструкцию костей при ревматоидном артрите.

(какой?)
Для нормализации функции клеточного иммунитета назначаются ликопид, тактивин, тимоген, имунофан.
Для

коррекции мононуклеарно-фагоцитирующей системы применяют ликопид, полиоксидоний, лейкомакс, нейпоген.
NOS-нитрооксидсинтаза;
NOS-I- нейрональная нитрооксидсинтаза.
NOS-II-индуцируемая нитрооксидсинтаза.
NOS- III -эндотелиальная нитрооксидсинтаза.
NO₂-нитриты.
NO3-нитраты.
Ликопид (глюкозаминилмуромилдипептид).