ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ П ОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

кафедрой клинической фармакологии д.м.н., М.Г.Абакаров

средств.
3.Класификация побочных эффектов и их клиническое значение.
4.Влияние различных факторов

на эффективность и безопасность фармакотерапии.
5.Фармаконадзор в России.

План лекции

у него какие либо эффекты вообще». Б.Е.Вотчал.

при изготовлении которого аптекарь использовал этиленгликоль, погибло 107 человек. /Лоуренс,

Бенит, 1990/.

Побочные эффекты ЛС

как безопасное снотворное средство для беременных.

Этот ПЭ послужил причиной рождения

детей с фокомиелией (ластоподобными конечностями).

Побочные эффекты ЛС

реакция'' (по определению ВОЗ).
По данным мета-анализа 39 клинических испытаний в

США (1966-1996):

Частота ПЭ у госпитализированных лиц 15.1%
Из них тяжелые 6,7%
26% всех госпитализаций связано с ПЭ лекарств
до 12% случаев побочных эффектов у госпитальных больных служат причиной увеличения срока госпитализации,
до 0,27% – причиной смерти (до 1,5% при внутривенном введении, преимущественно, у тяжелых больных).
В США в 700 коечной больнице на лечение ПЭ тратится 5.6 млн долларов

Предрасполагающие факторы:

возраст (старше 60 лет или до одного месяца);
пол (чаще женщины);
наличие побочных реакций в анамнезе;
заболевания печени, почек.

неблагоприятные реакции, вызываемые ЛС, - это вредные, нежелательные эффекты, которые

возникают при использовании доз ЛС, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний.

Синонимы: /Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.2002/.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)
Лекарственная болезнь (ЛБ)
Ятрогенные заболевания (ЯЗ)
Лекарственно –ассоциированные, лекарственно-обусловленные заболевания

Побочные эффекты ЛС. Определение

фармакологической активностью
ЛС, могут наблюдаться у любого индивидуума;

-тип В - нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей;
-тип С - реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость);
-тип D – канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты ЛС.
 

Классификация побочных эффектов ЛС

типа А.

при врожденной недостаточности псевдохолин-эстеразы  (не может быть компенсирована другими ферментами)

которая гидролизует эфиры холина и различных алифатических и ароматических кислот, непереносимость новокаина, ацетилсалициловой кислоты, миорелаксанта дитилина (опасность апноэ при наркозе!), и др.
При недостаточности гидроксилаз смешанного действия в печени ,  играющих важную роль в метаболизме лекарственных и других чужеродных средств в печени замедляется метаболизм дифенина, непрямых антикоагулянтов и других ЛС окисляющихся в печени,

ИДИОСИНКРАЗИЯ

При  фенилкетонурии (болезнь Феллинга), при которой нарушается синтез тирозина из фенилалланина,

предшественника меланина, а также гормонов щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников, резко возрастает чувствительность адренорецепторов сосудов к катехоламинамадреналину и норадреналину,

При   недостаточности гипоксантин-фосфорибозилтранс-феразы , ведущего фермента пуринового обмена, который участвует также в метаболизме таких иммунодепрессантов и противоопухолевых препаратов, как меркаптопурин и азатиоприн и противоподагрического средства аллопуринол, возможно образование ксантиновых камней.

ИДИОСИНКРАЗИЯ

При порфирии, врожденных метгемоглобинемиях, нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, ПАСК, антипирин

и др., могут вызывать метгемоглобинемию, связанную с наследственной недостаточностью метгемоглобинредуктазы

При наследственной негемолитической желтухе новорожденных вследствие недостаточности УДФ-глюкуронилтрансферазы - фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов, в крови накапливаются такие препараты, как новобиоцин, стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон, кортизон, и др., с усилением их токсических и фармакологических эффектов.

ИДИОСИНКРАЗИЯ

 недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД) , которая является наиболее распространенной энзимной аномалией человека,

носителями которых являются не менее 100 млн. человек и представляет большую опасность для жизни пациентов.

Наблюдается повышенная чувствительность к ЛС, обладающих окислительными свойствами, которые вызывают острый гемолитический криз в связи с внутрисосудистым гемолизом из-за повышенной проницаемости проницаемости мембран эритроцитов. Такое действие характерно для производных хинолина, сульфаниламидов,нитрофуранов,НПВС, противотуберкулез-ных средств, некоторых антибиотиков (левомицетин).

ИДИОСИНКРАЗИЯ

всех побочных эффектов ЛС.
Они развиваются если назначенный препарат:

-является гаптеном и связывается с белками с последующим образованием антител;
-изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную реакцию;
-вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей;

Аллергические реакции

реакций связан с продукцией IgE антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением

таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Наиболее часто такие реакции вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, НПВС и др.

-цитотоксические реакции ( II тип) связаны с образованием IgG и IgM антител и реакцией комплемента. Они могут вызываться сульфаниламидами, производными пирозолона, фенотиазина, барбитуратами и др.

-реакции иммунных комплексов (III тип ) - обусловлены нарушениями клеточного иммунитета и образованием IgG – содержащих иммунных комплексов и сопровождаются поражением различных тканей (артрит, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит и др.). Проявлением этого типа аллергических реакций является развитие волчаночноподобного синдрома (лекарственной волчанки), например при приеме гидралазина, новокаинамида и др.

-реакции замедленной гиперчувствительности (IY тип)- отсроченные аллергические реакции; проявляются сывороточной болезнью, контактными дерматитами.
 

Аллергия на ЛС

препарата (очень небольшие дозы могут провоцировать тяжелые реакции).
4.Проявляются классическими аллергическими

реакциями.
5.При первом контакте необходим определенный период для индукции, но при повторной экспозиции реакция наступает быстро.
6.Реакции исчезают после прекращения применения препарата и вновь появляются при введении его в небольших дозах.
7.Они встречаются лишь у относительно небольшого числа лиц, имеющих, как правило наследственную, генетически обусловленную предрасположенность.
8.Возможна гипосенсибилизация.

Особенности аллергии на ЛС

дискомфорта в связи с его отменой.
Синдром отмены - может проявляться

а)обострением симптомов болезни при резкой отмене ЛС
б)выпадением физиологической функции подавленной приемом ЛС
Абстиненция-при резкой отмене ЛС, вызвавшего физическую зависимость (ГКС, антигипертензивные, психотропные и др.)

РЕАКЦИИ ТИПА С

хромосомные мутации).

Тератогенные эффекты (влияние на эмбрион и плод)-любой препарат может

быть тератогенным, но степень риска может отличаться.

Реакции типа D.

неделя внутриутробного развития, что соответствует приблизительно 5-12 неделе после первого

дня последней менструации, т.е. наиболее вероятно, когда еще женщина не знает когда она беременна.

Реакции тип D.Тератогенные эффекты

препараты
варфарин,
этанол,
глюкокортикостероиды,
противосудорожные ЛС,
половые гормоны.
Существуют также подозрения

в отношении аспирина, антацидных средств, ко-тримоксазола, препаратов железа, нейролептиков, бензодиазепинов, мочегонных препаратов.

Тератогенные ЛС

развитие толерантности.
Снижение эффективности ЛС в процессе фармакотерапии

выделяют:

 фатальные или смертельные (агранулоцитоз при приеме хлорамфеникола [левомицетина], метамизола

[анальгина, баралгина], сульфаниламидов);
 тяжелые, при которых очень высока опасность для жизни (анафилактический шок, желудочковая пароксизмальная тахикардия при лечении антиаритмическими средствами);
 средне-тяжелые, не несущие непосредственной угрозы жизни, но требующие не только отмены препарата, но и проведения специальной терапии;
 легкие, купирующиеся при отмене препарата или даже только при снижении дозы (если они не имеют аллергической основы).

терапевтическая широта (сердечные гликозиды, антиаритмики, гипотензивные) 

Зависят от особенностей как препаратов,

так и организма:
вероятность их развития повышается при назначении лекарств по одному и тому же поводу
они могут возникнуть у одного больного и не проявиться у другого 

Требуют знания фармакологических основ взаимодействия и тщательного изучения с этой точки зрения литературы по каждому препарату, поскольку:
обилие возможных взаимодействий не позволяет их запомнить  

КЛИНИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

антагонистов);
изменение чувствительности к агонистам;
влияние на ферменты
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

концентрации лекарственного вещества);
Фармакодинамическое взаимодействие (на уровне механизма действия);
Фармакологическое или физиологическое

взаимодействие (неожиданные эффекты лекарственного средства вследствие изменений каких-либо физиологических функций).

ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ (в зависимости от их механизмов):

сока;
изменение двигательной активности ЖКТ;
прямое взаимодействие в ЖКТ с адсорбирующими средствами;
изменение

кишечной флоры;
индивидуальное влияние одних препаратов на абсорбцию других.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Взаимодействие на уровне биотрансформации
индукция ферментов
ингибиция ферментов

Взаимодействие на уровне выведения
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (продолжение

2)

белком составляет более 80-90%;
не проявляется у препаратов при большом объеме

распределения;
способность связываться с различными фрагментам молекулы белка может предупреждать развитие взаимодействия;
повышение концентрации свободной фракции в большинстве случаев сопровождается усилением элиминации (биотрансформации и экскреции) и снижением концентрации до установления нового равновесия.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (продолжение)

понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других возможных

проблем, связанных с лекарственными средствами.

Фармаконадзор

лекарственных средств»: статья 64. Мониторинг безопасности лекарствен­ных препаратов:

Фармаконадзор в Российской

Федерации

и риска причинения вреда здоровью;

побочное действие реакция организма, возникшая в

связи с применением лекарственного препарата (ЛП) в дозах, рекомендуемых в ИМП, для профилактики, ди­агностики, лечения заболевания или реабилитации;

серьезная нежелательная реакция нежелательная реакция организма, связанная с применением ЛП, при­ведшая к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и/или инвалидности;

непредвиденная нежелательная реакция неже­лательная реакция организма (в том числе связанная с применением ЛП в соответствии с ИМП), сущность и тяжесть которой не соответствуют информации о ЛП, содержащейся в ИМП.
 
 
 

Основные понятия в области Фармаконадзора

больного.
Установление причинно-следственной связи «НПР- лекарство».
Мониторинг безопасности лекарственного растительного сырья, БАД

и вакцин.
Предупреждение НПР
Раннее распознавание риска, связанного с применением ЛС.
Принятие соответствующих регуляторных мер по внесению новых данных по безопасности ЛС в инструкцию по медицинскому применению (ИМП), ограничение или отзыв ЛС из обращения на фармацевтическом рынке.

Основные задачи Фармаконадзора

обнаруженных НПР.
Спонтанные сообщения поступают в

службу фармаконадзора от медицинских и фармацевтических работников, производителей ЛС, держателей регистрационных удостоверений на ЛС, а также от потребителей и пациентов.
Спонтанные сообщения не должны быть анонимными и не должны быть причиной профессионального разбирательства или преследования врача.

Основные источники информации о НПР

препаратах традиционной медицины, БАД.
Воздействии ЛС на плод во время беременности

и но­ворожденных в период лактации; случаях спонтанных абортов на фоне приема ЛС.
НПР, возникших в результате злоупотребления и разви­тия зависимости к ЛС и развивающихся вследствие этого осложнениях.
Случаях терапевтической неэффективности ЛС.
Изменениях лабораторных показателей.
Развитии резистентности к ЛС.
Последствиях передозировки (случайной или преднамеренной).
Неблагоприятных эффектах взаимодействия ЛС.
Неожиданных (ранее не известных) терапевтических эффектах.
Последствиях ошибок применения ЛС (неправильный путь введения, отпуск или введение неправильного ЛС вследствие схожести упаковок или торговых наименований

В Фармаконадзор сообщают:

дня, когда стала известна соответствующая информация .
Сообщение в Фармаконадзор

направлять в Центральный аппарат Росздравнадзора в течение 24 ч после

получения сведений.
Сообщать о НПР следует в:
Территориальные управления Росздравнадзора.
Региональные центры мониторинга безопасности ЛС.
Отдел мониторинга эффективности и безопасности ЛС Росздравнадзора.
 

Сообщение в Фармаконадзор

представляет угрозу жизни или здоровью пациентов, сведения о ЛС не

соответствуют содержащимся в ИМП, Министерство здравоохранения РФ принимает решение о/об:
приостановлении применения ЛС;
внесении изменений в инструкцию;
изъятии из обращения ЛС.

Сообщение в Фармаконадзор

о НПР от врачей, среднего медпер­сонала, фармацевтических работников аптечных пунктов

при ЛПУ, потребителей/пациентов и заполне­ние карт-извещений.
Ведение базы данных/реестра НПР на уровне ЛПУ.
Внесение информации о НПР в АИС Росздравнадзора (при отсутствии доступа к сети Интернет передача информации о НПР в регуляторные органы в виде карт-извещений на бумажных носителях).
Предоставление уточняющей информации о НПР, об­наруженных на территории ЛПУ, по запросам от ре­гиональных центров мониторинга безопасности/тер­риториальных управлений Росздравнадзора/отдела мониторинга эффективности и безопасности ЛС Рос- здравнадзора.

Основные задачи уполномоченного по Фармаконадзору на уровне ЛПУ

области фармако- надзора в РФ; информационных писем Росздравнадзо- ра об

отзыве/приостановлении обращения/возобнов­лении обращения ЛС на территории РФ в связи с новы­ми данными об эффективности/безопасности.
Информирование сотрудников ЛПУ о порядке запол­нения карт-извещений и сроках предоставления ин­формации о НПР уполномоченному лицу по фармако- надзору в ЛПУ и регуляторные органы.
Организация врачебных конференций по вопросам рационального применения ЛС, их побочным эффек­там и лекарственным взаимодействиям.
Организация образовательных программ по безопас­ному применению лекарств и сообщению о НПР для пациентов/потребителей в рамках школ и семинаров.
Основные проблемы и перспективы развития системы мониторинга безопасности лекарств в ЛПУ

Основные задачи уполномоченного по Фармаконадзору на уровне ЛПУ(продолжение)