ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

нарушения углеводного обмена
Этапы углеводного обмена
Причины, механизмы и последствия нарушения этапов

углеводного обменов (4 этапа)
Нарушение секреции инсулина
Понятие о сахарном диабете, классификация ВОЗ
Общий патогенез СД 1 типа, маркеры СД 1 типа
Понятие об инсулинорезистентности
Общий патогенез СД 2 типа
Общие механизмы развития проявлений СД
Ранние осложнения СД – комы
Механизм поздних осложнений СД

углерод и вода С m(h 2 O)n
Углеводы – это основа

существования большинства организмов
Моно- и полисахариды (крахмал) образуются в результате фотосинтеза в растениях
Клетки человека и животных неспособны к фотосинтезу, поэтому углеводы поступают в организм человека с пищей и играют роль основных источников энергии и атомов углерода

энергии в клетках нервной системы, почек, печени, семенников, эритроцитов, для

всех тканей эмбриона
Пластическая функция - углеводы входят в состав цитоплазматических мембран клеток и опорных элементов соединительной ткани
Специфическая функция – углеводы участвуют в строении рецепторов биологических мембран, ферментов, а также в синтезе НК, так как углеводы являются поставщиками рибоз
Пищеварительная функция углеводов (имеется в виду грубая клетчатка) заключается в усилении моторики кишечника

критерий адекватной регуляции углеводного обмена
нервная, гормональная, почечная и субстратная

регуляция углеводного обмена обеспечивают нормальный уровень гликемии

регулирует пищевое поведение
В 1849 г. Клод Бернар показал, что укол

продолговатого мозга в области дна IV желудочка,- «сахарный укол» - вызывает у животных гипергликемию
по современным представлениям – «пищевой центр»- это совокупность ядер, расположенных на разных уровнях ЦНС, т.е. - это сложный гипоталамолимбико-ретикулокортикальный комплекс.

крови
↑С.Н.С.
+
+
↑Глюкозы
↑Лептина
+
▬
▬

инсулин
↑ уровень глюкозы крови
Глюкагон
Адреналин
ГК
АКТГ
СТГ
ТТГ
Тироксин

5,5 ммоль/л)
(стр.588-589, 591)
гипогликемии
(концентрация глюкозы < 3,3 ммоль/л)

(стр. 590)
* постпрандиальная гликемия
– уровень глю в крови через 2 часа после обычного приема пищи ( не более 7,5 ммоль/л)

(стр.592-693)

углеводов.
3 этап. Промежуточный обмен углеводов.
4 этап. Выделение глюкозы почками и

ее реабсорбция.
 

градиенту концентрации с помощью белков-переносчиков транспортеров глюкозы – в энтероцитах

это ГЛЮТ 2 и 5 (для фруктозы и глюкозы) – т.е. такой транспорт осуществляется при высоких концентрациях сахаров в кишечнике, т.е. после приема пищи, этот транспорт не требует затраты энергии (все о ГЛЮТ на стр. 573)
путем вторично-облегченного транспорта- так, глюкоза и галактоза могут поступать в энтероциты (в эпителиоциты почечных канальцев из первичной мочи) параллельно переносу ионов Na + в клетку с затратой энергии, в данном случае глюкоза и галактоза поступают в энтероциты против градиента концентрации, когда углеводов в кишечнике мало, т.е. между приемами пищи

энзимопатии наследственного и приобретенного характера (например, врожденная недостаточность лактазы)
Нарушение выработки

и выделения панкреатического сока (диффузный панкреатит, закупорка выводного протока камнем или опухолью и др.)
Действие ферментных ядов, блокирующих процесс фосфорилирования и дефосфорилирования (флоридзин, монойодацетат), так как моносахариды всасываются только в фосфорилированном виде
Недостаток Na+ (например, при гипофункции коры надпочечников (когда мало альдостерона), так как нарушается вторично-облегченный транспорт углеводов)
Нарушение кровоснабжения кишечной стенки
Последствия: уменьшение массы тела, уменьшение выработки энергии, снижается специфическая функция углеводов (образование пентоз, необходимых для синтеза нуклеотидов)
(подробно о нарушениях переваривания и всасывания углеводов см. в учебнике стр.568-571)

гликогена: механизмы:
↓ синтеза гликогена - ↓гликогеногенеза
(заболевания печени –гепатиты, циррозы,

отравления Р, CCl 4;
гипоксии;
гипоавитаминозы С и В1;
эндокринопатии - недостаток инсулина при СД, болезни Аддисона, тиреотоксикозе;
↓ тонуса П.С.Н.;
наследственные ферментопатии – дефект гликогенсинтазы - агликогеноз)
↑ гликогенолиз -↑ распад гликогена –
(лихорадка, стресс, ↑ С.Н.С., КХ, СТГ, тироксина, глюкагона)

↑ депонирования гликогена – патологического депонирования – генетические дефекты ферментов распада гликогена - гликогенозы


См. учебник стр.571-578

У – на уровне клетки
Печень
Мышцы, эритроциты
Жировая ткань
Лактат
Пируват
Ац-КоА
ЦТК
СО 2+Н2О
ЖК
Глюкоза
Лактоацидоз
АТФ
АТФ
Лактат
Глюкоза
АТФ
Глюкоза
Лактат
АТФ

→ лактацидотическая кома
↓ синтеза ацетилхолина, так как ↓ ац-Кo

А → нарушение передачи нервных импульсов → нейропатии
↓ синтеза холестерина, ЖК, НК, стероидных гормонов
нарушение липидного, нуклеинового обмена
нарушение гормонального и иммунного статуса организма

и ее реабсорбция)
почечная недостаточность или ↓ кровоснабжения почек

↓уменьшение фильтрации

глюкозы в клубочках (механизм)
глюкоза будет отсутствовать в моче даже при гипергликемии, превышающей почечный порог (8,8-9,9 ммоль/л), так как в этих условиях фильтруется меньше глюкозы, и она вся успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах почек

проксимальная тубулопатия
↓уменьшение реабсорбции глюкозы в почечных канальцах (механизм)
(почечная глюкозурия может быть самостоятельным заболеванием наследственной природы (почечный сахарный диабет) или одним из симптомов других тубулопатий, например, синдрома де-Тони-Дебре-Фанкони, глюкоза может появиться в моче даже в условиях нормо- или гипогликемии)

только по уровню глюкозы в моче нельзя ставить диагноз СД

проинсулина и сохраняется в гранулах β-клеток
Количество проинсулина ↑ у лиц

с аденомой β-клеток
Стимуляция секреции инсулина → к протеолизу проинсулина 
Образуются в эквимолярных количествах инсулин и С-пептид
Уровень С-пептида в крови позволяет определить функциональное состояние β-клеток
С-пептид – важный метаболический маркер в диагностике СД

С
ГИП, ХЦК, секретин
[ цАМФ]
Протеин-киназа А
Окситоцин, пролактин, вазопрессин, гормон роста, ТТГ,

опиоидные пептиды

Фосфорили-рование белков цитоскелета

Пути активации секреции инсулина в β-клетке

ядро

глюкоза

развития ПЖ
Недостаточное питание в постнатальном периоде (приводит к выключению ингибиторного

лептинового механизма на секрецию инсулина – недостаточность лептина → гиперинсулинемия → СД 2 типа)
Хроническая гипергликемия → глюкозотоксичность → повреждению ПЖ
Генетические дефекты в механизмах секреции инсулина – мутации генов инсулина, ГЛЮТ 2, глюкокиназы и др.

фосфорилирующую глю во всех тканях организма;
2) увеличивает активность и

количество ключевых ферментов гликолиза – глюкокиназы (в печени), фосфофруктокиназы, пируваткиназы;
3) увеличивает проницаемость клеточных мембран в мыщцах и жировой ткани для глюкозы (так как стимулирует перенос ГЛЮТ 4 на мембраны клеток), ионов калия, АК, для кетоновых тел в мышцах;
4) активирует гликогенсинтазу, активируя фосфатазу гликогенсинтазы, вызывая усиление в печени гликогенеза;
5) снижает гликогенолиз, подавляя активность гликогенфосфатазы и гликогенфосфорилазы;
6) уменьшает активность ферментов глюконеогенеза – ключевой фермент - фосфоенолпируваткарбоксикиназа;
7) опосредованно активирует синтез белка, снижая процессы глюконеогенеза;
8) увеличивает липогенез, повышая синтез триацилглицеролов из углеводов, т.к. активирует липопротеиновую липазу адипоцитов, и стимулирует синтез ацетил – Ко А в печени ;
9) ускоряет использование глюкозы в ЦТК и ПФШ (стр.587-588)

–IR
IR обнаружены почти на всех типах клеток
максимальное количество IR на

гепатоцитах и адипоцитах
IR относится к рецепторам с тирозинкиназной активностью
фосфорилирование субъединицы IR → субстратов инсулинового рецептора (IRS)
активированные IRS включают различные сигнальные пути в клетке
мутация гена IRS, повреждение IRS → ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

хронической гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия (активности)

инсулина или сочетанием обоих этих факторов.
О. Минковский и Й. Меринг в 1889-1892 гг. вызывали диабет у собак путем удаления у них поджелудочной железы
Недостаточность секреции инсулина или его действия является одним из факторов, необходимых для развития диабета.

заболеваний внутренних органов, кроме СД, не дает всей триады проявлений:

гипергликемии, глюкозо- и кетонурии

среди неинфекционных заболеваний

описаны еще в папирусе Эберса в Египте 1500 лет до

н.э. В Аюрведах Индии (600 лет до н.э.) различали 2 варианта болезни:
диабет тощих, физически слабых, беспокойных с шершавой кожей, полифагией и полидипсией – лечили их обильной пищей;
диабет тучных, сонливых, с мягкой и жирной кожей и выраженной полифагией – их лечили диетой и голоданием.
Древние очень точно разделили больных СД на две разные по патогенезу клинические группы и даже попытались применить корректное по тем временам лечение с учетом этих различий.

СД 1 и СД 2 типов
СД – это МФЗ –

полигенное и полиэтиологичное, необходимо действие предрасполагающих и способствующих факторов
Стресс – общий фактор риска для СД 1 и СД 2

Вторичный СД – это проявление и/или осложнение других болезней (панкреатита, синдрома Иценко-Кушинга или генетических болезней – с. Клайнфельтера, Прадера-Вилли т.д.)

1 типа
Сахарный диабет 2 типа
результат работы аутоиммунных механизмов против β-клеток,

когда развивается абсолютная инсулиновая недостаточность

в основе болезни инсулинорезистент-ность тканей и неадек-ватный компенсаторный инсу-линсекреторный ответ β-кл. (гиперинсулинемия – относительная инсулиновая недостаточность, т.е. недостаточность действия инсулина)

наследование определенных гаплотипов системы HLA – склонность к аутоиммунным заболеваниям

(б. Грейвса, тиреоидит Хасимото)
вирусные инфекции (Коксаки, краснухи, ЦМВ)
факторы питания и токсические для β-клеток вещества (аллоксан, стрептозоцин, диазоксид – моделирование СД в эксперименте)
сезонность
возраст (пубертатный период)
стресс

прямым первичным повреждением β-клеток и/или изменением антигенов на их поверхности

→ аутоиммунизация и выработка ауто-АТ (ОЗП)→ развитие инсулита → вторичное повреждение β-клеток провоспалительными цитокинами и избытком NO → индукция апоптоза β-клеток → развитие абсолютного дефицита инсулина

с HLA – генами 1 класса – В8 и В15;

и генами 2 класса- DR3 и DR4; DQ B1 и DQ B2 (самый высокий титр АТ к инсулину у лиц с АГ В15, а у 95% больных риск развития диабета у лиц с сочетанием антигенов DR3 и DR4)

Иммунологические маркеры – т.е. маркеры иммунной деструкции  - клеток являются аутоантитела к антигену -клетки (ICA), аутоантитела к инсулину (IAA), аутоантитела к глютаматдекарбоксилазе (GAD) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам IA-2 и IA2b

Метаболические маркеры - уровень инсулина и С-пептида в крови и моче (в норме отношение инсулин/С-пептид равно 1/3); гликозилированного гемоглобина Hb A1c (более 5% от всего содержания гемоглобина); утрата первой фазы секреции инсулина в глюкозотолерантном тесте (ГТТ)

- это уменьшение реакции инсулинзависимых тканей на инсулин (эндогенный и

экзогенный) при его достаточной концентрации, в результате глюкоза не усваивается этими тканями и развивается высокая гипергликемия до 55 ммоль/л

инсулин связывается с рецептором на мембране адипоцита (мышечной клетки), а

ГЛЮТ 4 не переносится на мембрану 
глюкоза в абсорбтивном (после приема пищи) периоде не поступает в инсулинзависимые ткани 
высокая гипергликемия 
β – клетки усиленно вырабатывают инсулин 
гиперинсулинемия 
нарушение толерантности к глюкозе в ГТТ 
СД 2 типа
многими исследователями показано, что самым ранним признаком СД 2 типа является нарушение способности мышечных и жировых клеток реагировать на инсулин

наследованием определенных гаплотипов, связанных с HLA
«Гены-кандидаты» работают уже в эмбриогенезе

и вовлечены в процессы синтеза и секреции инсулина и обмена глю во всех тканях организма -ген инсулина, гены инсулиновых рецепторов, ген IRS, ген рецептора к глюкагону, ген белка, связывающего СЖК, ген гликогенсинтазы, гены глюкозных транспортеров ГЛЮТ 2 и ГЛЮТ 4, ген гексокиназы II типа, ген рецептора ЖИП, ген рецептора ГПП-1
Указанные гены действуют в кооперации с генами, отвечающими за ожирение
Переедание и гиподинамия
Голодание в раннем детском возрасте (лептиновый механизм)
Стресс

клеток 
действие этиологических (предрасполагающих- вклад генетических факторов около 90-100%,

диабетогенных) факторов 
хроническая гипергликемия 
гиперинсулинемия 
вторичная ИР 
нарастающий относительный дефицит инсулина 
атрофия поджелудочной железы 
абсолютный дефицит инсулина 
клиническая картина СД 2 типа приобретает черты СД 1 типа

гипергликемией и глюкозурией →
↑ осмотического давления крови и мочи
избыточное

гликозилирование белков – Hb, мембран эндотелиальных и эпителиаль-ных клеток, белков свертывающей системы крови, хрусталика и его капсулы, ферментов
гипергликемия и глюкозурия возникают из-за нарушения поступления глюкозы в клетки

приводит к липолиза и ↓ липогенеза, что в условиях энергетического

дефицита приводит к кетонемии, кетоацидозу и кетонурии, и, в большинстве случаев, гиперхолестеринемии
3. нарушения белкового обмена -
 процессов катаболизма, так как  глюконеогенез, ↓ поступления АК в клетку → ↓ синтез белка и процессы регенерации и репарации →
отрицательному азотистому балансу →  синтез мочевины и  в крови уровень остаточного азота (продукционная гиперазотемия)

и кетонемия (метаболический ацидоз приоб-ретает декомпенсированный характер) →
гиперосмолярнойой дегидратации

клеток
5. нарушения водно-солевого обмена –
полидипсия и полиурия, причем имеет место осмотический диурез (теряется много Na при СД 1 типа и выводятся глюкоза и кетоновые тела →
к обезвоживанию организма

выделяют 3 вида:
кетоацидотическая
гиперосмолярная
лактацидотическая
гипогликемические (стр. 615-618)
Поздние осложнения:
Микроангиопатии:

диабетическая нефропатия
диабетическая ретинопатия
диабетическая

катаракта
Макроангиопатии:

атеросклероз
инфаркт миокарда
инсульт
гангрена стопы
диабетическая нейропатия (стр 618-621)

гиперкетонемия, дегидратация изо- или гипоосмолярная с развитием внутриклеточного отека;
Гиперосмолярная –

высокая гипергликемия, резкое повышение осмотического давления крови, дегидратация гиперосмолярная с внутриклеточной дегидратацией;
Лактацидотическая – лактоацидоз

В связи с этим регидратацию организма и компенсацию метаболического ацидоза при диабетических комах реаниматологи проводят с учетом этих особенностей

поражаются сосуды почек и сетчатки глаза):
Патогенез:
резкие максимальные суточные колебания уровня

глюкозы в крови

метаболические нарушения в сосудистой стенке (гликозилирование белков базальной мембраны)

аутоиммунный васкулит

стрелкой)
Пролиферативная диабетическая ретинопатия; преретинальное кровоизлияние
(указано стрелкой)

глюкозы в крови
Так, при повышении уровня глюкозы на 5,55

ммоль/л осмолярность сыворотки повышается на 5,5 мосмоль/л, что соответствует увеличению гидростатического давления на 86 мм рт. ст.
после приема пищи увеличение концентрации глюкозы в крови идет быстро и в капиллярах сетчатки резко возрастает осмотическое давление
жидкость «вытягивается» из ткани сетчатки в кровь, что ведет к резкому повышению гидростатического давления в сосудах сетчатки
повышение гидростатического давления в мкц русле за счет миогенной ауторегуляции приводит к сужению артериол вплоть до полного перекрытия кровотока с развитием микроинфарктов сетчатки, а капилляры растягиваются с образованием микроаневризм и развитием кровоизлияний

Дислипопротеинемии
Гиперхолестеринемии
Эндотелиальной дисфункции
Активации неспецифического звена системы иммунитета (↑ провоспалительных цитокинов)
Преобладании действия

СТГ при дефиците действия инсулина
↑ тромбогенеза и ↓фибринолиза
атеросклероз и диабетическая макроангиопатия

артерии; 2 – липидные пятна;
3 – коронарная аортальная заслонка

этиологии, патогенезе и гетерогенности СД позволили разработать внедрить комплексные программы

выявления и контроля диабета и его осложнений с помощью использования различных методов самоконтроля обменных функций организма больного СД

Успех в лечении диабета лишь на 5 % зависит от врача и на 95% - от пациента (г. Нижний Новгород)

уходят из жизни около 4 млн. больных
Абсолютно слепнут более 600

тыс. человек
Приблизительно у 500 тыс. отказывают почки, и им требуется дорогостоящий гемодиализ и пересадка почки

работа которых основана на непрерывном в течение суток измерении глюкозы

в крови и построения графика кривой этих измерений

мониторинга гликемии в течение суток

выявить проблемы, которые реально мешают компенсации сахарного диабета.
Скорректировать сахаропонижающую терапию

(диетотерапию, инсулинотерапию, прием сахаропонижающих таблетированных препаратов) с учетом индивидуальных особенностей и образа жизни пациента.
Помочь в компенсации углеводного обмена у пациенток, планирующих беременность и беременных.
Индивидуальный подбор терапии поможет заменить сахароснижающий препарат, скорректировать питание, режим введения инсулина или даже направить пациента на консультацию к психологу, чтобы усилить мотивацию на соблюдение режима лечения.