Разделы презентаций
- Разное
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Геометрия
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Представление о клиническом фармакологе. Общие вопросы лекарственных
Содержание
- 1. Представление о клиническом фармакологе. Общие вопросы лекарственных
- 2. 1970 – директива ВОЗ о клинической фармакологии«…
- 3. 4 декады клинической фармакологии1960-70е – контролируемые КИ,
- 4. “A clinical pharmacologist needs to be needed”
- 5. 2013 – новая директива ВОЗ
- 6. ОпределениеКлиническая фармакология – научная дисциплина, вовлекающая все
- 7. Клинический фармаколог в системе здравоохраненияЦель: «Улучшение рационального
- 8. Обеспечивает в сотрудничестве с другими специалистами, т.к.
- 9. Обучение клинической фармакологии«Обучение клинической фармакологии – жизненноважная
- 10. Наука – жизненноважная часть обучения и ежедневной
- 11. Необходимые области научных исследований в клинической фармакологииФармакокинетические
- 12. Клиническая фармакология и фарминдустрияФарминдустрия представляет собой передовую
- 13. Правительство – важная роль для клинического фармакологаК.Ф.
- 14. Рекомендации ВОЗ по развитию национальной лекарственной политикиКачество,
- 15. Возрастает внимание клинической фармакологии к…Детям;Пожилым;Пациентам с редкими
- 16. Особенности последних летСущественный рост стоимости новых лекарствНедоступность
- 17. Особенности последних летУхудшение проблемы НЛР в связи
- 18. Количество К.Ф. на миллион населения≤1 – Бельгия,
- 19. Распределение клинических фармакологов в РФ по регионам15878722237626634
- 20. Функции клинических фармакологов в клинике (Европа)Клинические исследования
- 21. Основные функции клинического фармаколога (Приказ МЗРФ №131,
- 22. ПродолжениеСоздание формулярного перечня ЛСКонтроль проведения/участие/консультирование участников КИСбор
- 23. фармакогенетикаОбновленные функции (приказ МЗРФ №494, 2003)Консультации в
- 24. Порядок медицинской помощи по специальности К.Ф. (Приказ
- 25. Назначение лекарственной терапииЛечащий врачДиагноз, мониторинг клинического состоянияЛекарственная
- 26. Что-то идет не такУхудшение состоянияОтсутствие эффекта терапииНовые симптомы?
- 27. Лекарственные взаимодействияФизическиеХимическиеФармакокинетическиеФармакодинамические
- 28. Фармакокинетика и метаболизм
- 29. ФармакокинетикаВсе передвижения и превращения лекарства в организме
- 30. Фармакокинетика (ФК) & фармакодинамика (ФД)ФК – Что
- 31. Действие Лекарства на Организм vs Организма на Лекарство
- 32. Этапы фармакокинетикиВсасываниеРаспределение/накоплениеПревращение (метаболизм)Выведение
- 33. ВсасываниеПроцесс доставки ЛС в организм пациентаХарактеристики ЛС,
- 34. ВсасываниеСкорость зависит от пути введениявнутривенный – самый
- 35. Факторы, влияющие на всасывание при пероральном приеме Моторика ЖКТКислотность желудкаФерменты в просвете кишечникаПищаЛекарственная форма
- 36. Влияние заболеваний на всасывание веществПониженная кислотность –
- 37. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществАнтациды
- 38. Переносчики ЛС Перенос в клеткуOATPOATOCTPEPTOCTNCNTNTCPвыброс из клеткиMDRMRPBCRPBSEPабсорбциясекрецияЗахват
- 39. клопидогрелкишечная абсорбциянеактивные метаболиты85%активацияCYP3A4(5)CYP2C19активные метаболиты15%АДФp2x1p2y1p2y12подавлениецАМФiib/iiiaiib/iiiaфибриногентромбоциттромбоцитpgp
- 40. pgpВзаимодействие клопидогрел/БКК на уровне переносчика клопидогрелнифедипинHarmsze et al. 2010энтероцитснижение эффективностиклопидогрела
- 41. кишечникVena portaeПеченьCYP МетаболитыНеизмененное вещество1. Пресистемный метаболизм2. 1я фаза системного метаболизма
- 42. Распределение ЛС
- 43. Переносчики ЛС через плацентуКровоток материКровоток плодаpgpBCRPMRP2AGCCGGGTGGTGTCACAGGAAGAGAT[A/C/G/T]GTGAGGGCAGCAAAGGAGGCCAACA ABCB1
- 44. Переносчики ЛС через плацентуКровоток материКровоток плодаpgpABCB1 2677
- 45. Элиминация с желчьюСимвастатин-индуцированная миопатия и OATP1B1*5Link et
- 46. НакоплениеСтепень накопления зависит от физико-химических свойств лекарстважирорастворимые
- 47. Факторы, изменяющие распределение и накоплениегемодинамика (снижение перфузии
- 48. Связь с белками кровиЧасть ЛС всегда связывается
- 49. Взаимодействие на уровне связи с белками плазмыбелокварфариндигоксинМНОварфаринварфаринварфарин
- 50. Уменьшение количества белка ведет к усилению эффектов
- 51. Превращение (метаболизм) 1я фаза:CYP450 – окислительно-восстановительные реакции,
- 52. Что может происходить клинически в результате метаболизма
- 53. Изоферменты цитохрома Р-450 (CYP450) отвечают за 1ю
- 54. Слайд 54
- 55. 10%5%80%Медленные инактиваторыБыстрые инактиваторыНормальные инактиваторыОжидаемый эффектНеэффективность препаратаДиапазон побочных
- 56. Концентрации метопролола зависят от генотипа CYP2D6Загородникова (Горячкина) К.А.,2008
- 57. Когда два лекарства конкурируют за один фермент метаболизмаЗагородникова (Горячкина) К.А., 2007
- 58. CYP2C9CYP2D6CYP2C19Варфарин - кровотеченияМетопролол, антипсихотики, антидепрессанты – увеличение числа побочных эффектовВориконазол - гепатотоксичность
- 59. ВарфаринR-варфарин(малоактивный)S-варфаринCYP2C9CYP2C8CYP2C18CYP2C19гидроксиварфарин
- 60. Взаимодействиявсасывание:холестираминметаболизм в печени:метронидазолбисептоламиодаронциметидинфлуконазолфлувоксаминвориконазолдиета:чеснокгинкопапайявитамин ЕМНО
- 61. Взаимодействияметаболизм в печени:рифампицинбарбитуратыкарбамазепиндиета:зеленый чайзверобойМНОтромбоз
- 62. клопидогрелкишечная абсорбциянеактивные метаболиты85%активацияCYP3A4(5)CYP2C19активные метаболиты15%АДФp2x1p2y1p2y12подавлениецАМФiib/iiiaiib/iiiaфибриногентромбоциттромбоцитpgp
- 63. CYP3A4Взаимодействия клопидогрела на уровне цитохромов клопидогрелаторвастатинамлодипинкетоконазолLau et al/ 2006Harmsze et al. 2010гепатоцитснижение эффективностиклопидогрелаокса-клопидогрел
- 64. CYP2C19Взаимодействия клопидогрела на уровне цитохромов клопидогреломепразолGilard et
- 65. ВыведениеЧерез почки – чаще всегоЧерез печень –
- 66. Различается ли скорость выведения у разных людей?Снижение
- 67. Взаимодействия на уровне почечного выведенияНе частыВ случае
- 68. Период полувыведения (Т1/2)Время, в течение которого содержание препарата в плазме крови уменьшается в 2 раза
- 69. 5 периодов полувыведения
- 70. Через 5 периодов полувыведенияРазворачивается стабильный терапевтический эффектЛекарство полностью выводится после прекращения его приема
- 71. Слайд 71
- 72. Лекарства с узким терапевтическим интерваломДигоксинЭуфиллинГентамицин/амикацинВанкомицин…
- 73. Проблемы:Токсические эффекты развиваются при незначительных изменениях фармакокинетикиФармакокинетика вариабельна и непредсказуемаНеобходим ТЛМ
- 74. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) = Практика определения
- 75. На основе знаний фармакокинетики, целевой концентрации при данном заболевании, лекарственных взаимодействий, КФ рассчитает индивидуальный дозовый режим
- 76. Дигоксин – ЛС с узким терапевтическим интерваломТерапевтическийИнтервалиАПФамиодаронБККспиронолактонстатиныомепразолтоксические эффектыTamargo et al ,2006
- 77. Фармакодинамические взаимодействияВзаимодействия, о которых в первую очередь должен думать клиницист!
- 78. Усиление терапевтического эффектаДиуретикиАПФБета-блокаторБлокатор кальциевых каналовСнижение АД при гипертонии
- 79. Суммация (усиление) побочных эффектовиАПФБета-блокаторыспиронолактонТиазидные диуретикистатиныГиперкалиемияГипергликемияКашель?
- 80. Уменьшение терапевтического эффектаЦОГ1аспиринНПВСKurth (Circulation) 2003;MacDonald (Lancet) 2003Арахидоновая
- 81. При назначении терапии – настроиться на фармакологическое
- 82. Проконсультируйтесь с клиническим фармакологом, если Необходима справка
- 83. Компоненты индивидуального подбора фармакотерапиигенетическийтестрасчет взаимодействийконтрольклиническихпараметровтерапевтическийлекарственныймониторингЭффективная ибезопасная терапия
- 84. Скачать презентанцию
1970 – директива ВОЗ о клинической фармакологии«… улучшать лекарственную терапию путем продвижения более безопасного и эффективного использования лекарств, увеличивать знания путем исследований, передавать знания путем обучения и осуществлять ф-и по предоставлению
Слайды и текст этой презентации
Слайд 1Представление о клиническом фармакологе. Общие вопросы лекарственных взаимодействий
к.м.н., PhD
Загородникова Ксения
Александровна
лекарств у беременных и кормящих (www.babyrisk.ru)
Слайд 21970 – директива ВОЗ о клинической фармакологии
«… улучшать лекарственную терапию
путем продвижения более безопасного и эффективного использования лекарств, увеличивать знания
путем исследований, передавать знания путем обучения и осуществлять ф-и по предоставлению информации о ЛС, анализа ЛС, мониторинга злоупотребления ЛС, помощи в создании дизайна клинических исследований…»
Слайд 34 декады клинической фармакологии
1960-70е – контролируемые КИ, побочные реакции, включая
тератогенные, лекарственный метаболизм, фармакокинетика, работа в лекарственных комиссиях
1970-80е – лекарственные
взаимодействия, фармакогенетика, ТЛМ, методы оценки ответа на терапию, улучшение изучения лекарств (1-2 фазы), исследования по утилизации ЛС1980-90е – фармакоэпидемиология, фармаконадзор, схемы индивидуального дозирования ЛС, аудит лекарстенной терапии
1990-2000е – молекулярная фармакогенетика, популяционные исследования по определению дозирования ЛС, фармакокинетическая оптимизация эффектов ЛС, доказательная фармакотерапия, фармакоэкономика
Фольке Шоквист
Слайд 4“A clinical pharmacologist needs to be needed”
«Клинический фармаколог нуждается
в том, чтобы быть нужным»
Karl Beyer, MSD (found in
F. Sjoqvist , 1999)
Слайд 6Определение
Клиническая фармакология – научная дисциплина, вовлекающая все аспекты взаимоотношений между
лекарствами и человеком. Это мультидисциплинарная наука, представленная профессионалами с широким
спектром научных навыков, включая медицину, фармакологию, фармацию, биомедицинские науки и сестринское дело.
Слайд 7Клинический фармаколог в системе здравоохранения
Цель: «Улучшение рационального использования лекарств для
отдельных пациентов и популяций»
«К.ф. – эксперт в оценке старых и
новых методов терапии, с этой целью он использует анализ потребления лекарств, фармакоэпидемиологические методы и фармакогенетику»
«К.ф. играет важную роль в лекарственных терапевтических (формулярных) комиссиях, помогает рациональному введению и использованию новых и дорогих препаратов»
Рациональное использование лекарств – пациент получает нужное лекарство, в соответствии с индивидуальными потребностями, адекватную продолжительность времени и по минимальной цене для себя и здравоохранения (ВОЗ)
Слайд 8Обеспечивает в сотрудничестве с другими специалистами, т.к. фармацевты, информационную поддержку
широкому кругу специалистов;
Особые функции составляют:
Терапевтический лекарственный мониторинг;
Клиническая токсикология;
Фармаконадзор;
Прямые консультации пациентов
Клинический
фармаколог в системе здравоохранения«Побочные эффекты лекарств до сих пор составляют большие проблемы для пациентов, система здравоохранения должна сделать все для их предотвращения, поскольку современные знания говорят о том, что большинство из них предотвратимы»
«Концепция персонализированной медицины позволяет основывать терапию на фармакогенетике и других индивидуальных характеристиках пациентов и предотвращать НЛР»
Слайд 9Обучение клинической фармакологии
«Обучение клинической фармакологии – жизненноважная часть работы КФ.
Возможно наиболее важная область – обучение студентов и молодых врачей
назначению лекарств«В последнее время возникает много критики к способности молодых врачей назначать лекарства, что вызывает необходимость разработки новых методов обучения и оценки знаний»
Слайд 10Наука – жизненноважная часть обучения и ежедневной работы клинического фармаколога!
Задача
– разработка методов и стратегий для улучшения качества использоваиния лекарств
у отдельных пациентов и в популяциях;Вовлечение К.Ф. в разработку дизайна, протоколов, проведения и оценки клинических исследований, особенно 1й фазы, имеет преимущества, и требует дополнительного образования в этой области
«Наука в К.Ф. всегда была трансляционной в отношении переноса новых научных знаний в рациональное здравоохранение»
Научные исследования в клинической фармакологии
Слайд 11Необходимые области научных исследований в клинической фармакологии
Фармакокинетические и фармакогенетические исследования
ЛС;
Клиническая оценка ЛС, проведение КИ 1-3 фаз;
Терапевтический лекарственный мониторинг;
Фармаконадзор;
Изучение паттернов
использования лекарств;Фармакоэпидемиология;
Фармакоэкономика
Изучение биосимиляров
Слайд 12Клиническая фармакология и фарминдустрия
Фарминдустрия представляет собой передовую область, способствующую образованию
клинических фармакологов;
Работа клинического фармаколога в таких компаниях требует основного образования
и приобретения дополнительных навыков
Слайд 13Правительство – важная роль для клинического фармаколога
К.Ф. нужны правительствам для
оказания помощи в обеспечении безопасной и эффективной лекарственной терапии для
населения, независимо от места работы КФ – в ЛПУ, регуляторных органах или в области оценки медицинских технологий;
Слайд 14Рекомендации ВОЗ по развитию национальной лекарственной политики
Качество, безопасность и эффективность
лекарств;
Равный доступ к лекарствам для всех категорий населения;
Рациональное/качественное использование лекарств;
Развитие
жизнеспособной и ответственной местной фарминдустрии
Слайд 15Возрастает внимание клинической фармакологии к…
Детям;
Пожилым;
Пациентам с редкими болезнями;
Эндемичными для беднейших
слоев населения болезнями
«Обучению клинических фармакологов для решения этих проблем уделяется
большее внимание, чем во времена 1й директивы ВОЗ»
Слайд 16Особенности последних лет
Существенный рост стоимости новых лекарств
Недоступность лекарств для различных
слоев населения
>1000 млн долларов
развитие оценки стоимость/эффективность и фармакоэкономики
Слайд 17Особенности последних лет
Ухудшение проблемы НЛР в связи с широким использованием
комбинаций лекарств и увеличением возраста пациентов
Остается проблемой низкая квалификация врачей
в процессе назначения лекарств даже в развитых странах7% всех госпитализаций – НПР!
Слайд 18Количество К.Ф. на миллион населения
≤1 – Бельгия, Болгария, Франция, Греция,
Италия, Литва, Польша, Турция, Англия
2-4 – Австрия, Босния, Чехия, Эстония,
Германия, Израиль, Португалия, Румыния, Словения, Украина5-10 – Хорватия, Дания, Финляндия, Голландия, Россия, Сербия, испания, Швейцария
>10 – Венгрия, Норвегия, Словакия, Швеция
Orme, Sjoqvist 2013
Слайд 20Функции клинических фармакологов в клинике (Европа)
Клинические исследования – 26 стран
Консультации
по лекарствам – 22 страны
Лекарственные терапевтические комитеты – 20 стран
Лекарственные
информационные службы – 20 странНПР – 20 стран
Фармакогенетические консультации – 19 стран
Терапевтический лекарственный мониторинг – 16 стран
Фармакоэпидемиология и анализ потребления лекарств – 7 стран
Фармакоэкономика – 4 страны
Фармакотерапия при беременности – 3 страны
Лекарственная токсикология – 2 страны
Orme, Sjoqvist 2013
Слайд 21Основные функции клинического фармаколога (Приказ МЗРФ №131, 1997)
Контроль фармакотерапии
в отделениях
Сбор информации о побочных эффектах ЛС
Консультирование пациентов в случаях
НПР и резистентности к терапииКонтроль парентерально используемых лекарств
Организация и междисциплинарное обсуждение сложных случаев и ошибок фармакотерапии
Слайд 22Продолжение
Создание формулярного перечня ЛС
Контроль проведения/участие/консультирование участников КИ
Сбор и передача информации
о ЛС
Организация конференций по основным вопросам рационального использования, побочных реакций,
взаимодействий ЛС
Слайд 23фармакогенетика
Обновленные функции (приказ МЗРФ №494, 2003)
Консультации в случаях генетической вариабельности
ответа на терапию
Использование АБ 2го ряда, антиконвульсантов, в/в препаратов железа
Терапевтический
лекарственный мониторингЭкспертиза 5% историй болезни
Анализ ежегодных затрат на медикаменты и процент использования важнейших ЛС
Микробная устойчивость и НПР
ТЛМ
Контроль качества
фармакоэкономика
Слайд 24Порядок медицинской помощи по специальности К.Ф. (Приказ МЗСР РФ №1022н, 2010;
№575н 2012)
Консультации больных в случае
Недостаточного терапевтического эффекта
Риска НПР/необходимости ТЛМ
Применения ЛС
у беременных и кормящихОдновременного назначеие 5 и более ЛС
Устойчивости к антибиотикам
Применении ЛС при почечной/печеночной недостаточности
Подозреваемых генетических особенностях ответа на терапию
Слайд 25Назначение лекарственной терапии
Лечащий врач
Диагноз, мониторинг клинического состояния
Лекарственная терапия основного заболевания
согласно диагнозу
Лекарственная терапия сопутствующих заболеваний по рекомендациям специалистов
При одновременном назначении
5
и более ЛС их взаимодействиянепредсказуемы
Слайд 29Фармакокинетика
Все передвижения и превращения лекарства в организме прежде чем и
после того, как оно произведет лечебное действие.
Слайд 30Фармакокинетика (ФК) & фармакодинамика (ФД)
ФК – Что организм делает с
лекарством?
абсорбция; распределение, метаболизм, выведение (АРМВ)
ФД – Что лекарство делает
с организмом? Концентарция ЛС в месте действия или в плазме, связанные с величиной эффекта
Слайд 33Всасывание
Процесс доставки ЛС в организм пациента
Характеристики ЛС, влияющие на абсорбцию:
Молекулярная
масса, ионизация, растворимость, форма выпуска
Факторы со стороны пациента, влияющие на
абсорбцию:Путь введения, рН желудка, содержимое ЖКТ
Слайд 34Всасывание
Скорость зависит от пути введения
внутривенный – самый быстрый
внутримышечный – медленнее
пероральный
– еще медленнее, может подвергаться превращениям в печени
подкожный – может
создавать депо (резерв)местный – всасывается малая часть дозы
Слайд 35Факторы, влияющие на всасывание при пероральном приеме
Моторика ЖКТ
Кислотность желудка
Ферменты
в просвете кишечника
Пища
Лекарственная форма
Слайд 36Влияние заболеваний на всасывание веществ
Пониженная кислотность – усиление всасывания ацетилсалициловой
кислоты, ослабление – тетрациклина, витамина В12
Панкреатит – ухудшение всасывания цианокобаламина,
дигоксина, жирорастворимых витаминов
Слайд 37Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ
Антациды – дефицит железа,
витамина В1
Цитостатики – дефицит белков, макро и микроэлементов
Антибиотики – дефицит
витамина К
Слайд 38Переносчики ЛС
Перенос в клетку
OATP
OAT
OCT
PEPT
OCTN
CNT
NTCP
выброс из клетки
MDR
MRP
BCRP
BSEP
абсорбция
секреция
Захват ЛС печенью
Выведение с
желчью
Почечная экскреция
Проникнове-ние в ЦНС
Выведение в ЦСЖ
Накопление в организме плода
В человеческом
геноме более 2 000 генов кодируют переносчики ЛС
Слайд 39клопидогрел
кишечная абсорбция
неактивные
метаболиты
85%
активация
CYP3A4(5)
CYP2C19
активные
метаболиты
15%
АДФ
p2x1
p2y1
p2y12
подавление
цАМФ
iib/iiia
iib/iiia
фибриноген
тромбоцит
тромбоцит
pgp
Слайд 40pgp
Взаимодействие клопидогрел/БКК на уровне переносчика
клопидогрел
нифедипин
Harmsze et al. 2010
энтероцит
снижение
эффективности
клопидогрела
Слайд 41кишечник
Vena portae
Печень
CYP
Метаболиты
Неизмененное вещество
1. Пресистемный метаболизм
2. 1я фаза системного метаболизма
Слайд 43Переносчики ЛС через плаценту
Кровоток матери
Кровоток плода
pgp
BCRP
MRP2
AGCCGGGTGGTGTCACAGGAAGAGAT[A/C/G/T]GTGAGGGCAGCAAAGGAGGCCAACA
ABCB1 3435TT + прием
ЛС во время беременности
ABCB1 3435C/T
P-гликопротеин (pgp)
Bliek et al. 2009
![Переносчики ЛС через плацентуКровоток материКровоток плодаpgpBCRPMRP2AGCCGGGTGGTGTCACAGGAAGAGAT[A/C/G/T]GTGAGGGCAGCAAAGGAGGCCAACA ABCB1 3435TT + прием ЛС во время беременностиABCB1 3435C/TP-гликопротеин (pgp)Bliek et](/img/thumbs/5adcf5d95aa87d700ad9d6863c743e78-800x.jpg "Представление о клиническом фармакологе. Общие вопросы лекарственных Переносчики ЛС через плацентуКровоток материКровоток плодаpgpBCRPMRP2AGCCGGGTGGTGTCACAGGAAGAGAT[A/C/G/T]GTGAGGGCAGCAAAGGAGGCCAACA ABCB1 3435TT + прием ЛС")
Слайд 44Переносчики ЛС через плаценту
Кровоток матери
Кровоток плода
pgp
ABCB1 2677 T/A>G
P-гликопротеин (pgp)
Противосудорожные ЛС:
Вальпроевая
кислота
Карбамазепин
Ламотриджин
Фенитоин
TGAAAGATAAGAAAGAACTAGAAGGT[A/G/T]CTGGGAAGGTGAGTCAAACTAAATA
Фетальный синдром воздействия противосудорожных средств:
Spina bifida
Расщепление губы/неба
Микроцефалия
Аномалии развития
сердечно-сосудистой системыГипоплазия дистальных фаланг, ногтей
Задержка роста
Задержка умственного развития
Atkinson et al. 2007
Ингибиторы:
Верапамил,
Кларитромицин,
Азитромицин,
Амиодарон,
Грейпфрут,
Другие…
![Переносчики ЛС через плацентуКровоток материКровоток плодаpgpABCB1 2677 T/A>GP-гликопротеин (pgp)Противосудорожные ЛС:Вальпроевая кислотаКарбамазепинЛамотриджинФенитоин TGAAAGATAAGAAAGAACTAGAAGGT[A/G/T]CTGGGAAGGTGAGTCAAACTAAATA Фетальный синдром воздействия противосудорожных средств:Spina](/img/thumbs/dc217adbf09eb3b8ae32d128182e078e-800x.jpg "Представление о клиническом фармакологе. Общие вопросы лекарственных Переносчики ЛС через плацентуКровоток материКровоток плодаpgpABCB1 2677 T/A>GP-гликопротеин (pgp)Противосудорожные ЛС:Вальпроевая кислотаКарбамазепинЛамотриджинФенитоин")
Слайд 45Элиминация с желчью
Симвастатин-индуцированная миопатия и OATP1B1*5
Link et al 2008
Мембрана кишечника
гепатоцит
кровоток
Элиминация
почками
TAGTACAGTGGGTAC[C/T]CACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGA
Лет с начала терапии 80 мг симвастатина
Кумулятивный процент пациентов,
с диагностированной миопатиейСС
СТ
ТТ
Частота миопатий в 10 раз выше при приеме верапамила, и может быть еще выше при приеме макролидов и коназолов (Neuvinen, 2006)
![Элиминация с желчьюСимвастатин-индуцированная миопатия и OATP1B1*5Link et al 2008Мембрана кишечникагепатоциткровотокЭлиминация почкамиTAGTACAGTGGGTAC[C/T]CACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGA Лет с начала терапии 80 мг](/img/thumbs/90279dcd1ae28f2b279365e097cf0f08-800x.jpg "Представление о клиническом фармакологе. Общие вопросы лекарственных Элиминация с желчьюСимвастатин-индуцированная миопатия и OATP1B1*5Link et al 2008Мембрана кишечникагепатоциткровотокЭлиминация почкамиTAGTACAGTGGGTAC[C/T]CACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGA")
Слайд 46Накопление
Степень накопления зависит от физико-химических свойств лекарства
жирорастворимые – накапливаются в
тканях и долго сохраняются в организме
водорастворимые – остаются в кровеносном
русле и быстро «вымываются» из организма
Слайд 47Факторы, изменяющие распределение и накопление
гемодинамика (снижение перфузии при сердечной недостаточности)
проницаемость тканей (отграниченный абсцесс – ухудшение проникновения ЛС; менингит –
облегчение проникновения ЛС)Функция почек (увеличение накопления при ухудшении выделительной функции почек)
Слайд 48Связь с белками крови
Часть ЛС всегда связывается с белками крови
Часть
ЛС, связанная с белками крови – не оказывает терапевтического эффекта
Слайд 49Взаимодействие на уровне связи с белками плазмы
белок
варфарин
дигоксин
МНО
варфарин
варфарин
варфарин
Слайд 50Уменьшение количества белка ведет к усилению эффектов лекарств!
старение
ожоги, опухоли
заболевания печени
заболевания
почек
сепсис, травмы
длительная неподвижность
сердечная недостаточность
Применимо к ЛС с высокой
Связью с
белками!
Слайд 51Превращение (метаболизм)
1я фаза:
CYP450 – окислительно-восстановительные реакции, изменение основных свойств молекулы
2я
фаза:
конъюгации – приобретение молекулой гидрофильных свойств для лучшего выведения
Слайд 52Что может происходить клинически в результате метаболизма 1й фазы
Активное вещество
становится неактивным – препарат перестает действовать
Неактивное вещество (пролекарство) становится активным
– препарат начинает действоватьАктивное вещество образует активные метаболиты – продолжает действовать
Активное вещество образует токсичные метаболиты – появляется риск побочных эффектов
Слайд 53Изоферменты цитохрома Р-450 (CYP450) отвечают за 1ю фазу метаболизма
Более 90%
ЛС метаболизируется 3 изоферментами, поэтому и изучать нужно прежде всего
именно их
Слайд 5510%
5%
80%
Медленные инактиваторы
Быстрые инактиваторы
Нормальные инактиваторы
Ожидаемый эффект
Неэффективность препарата
Диапазон побочных эффектов
U. M. Zanger
et al. 2004
Генотип CYP2D6 и системное воздействие ЛС
Слайд 57Когда два лекарства конкурируют за один фермент метаболизма
Загородникова (Горячкина) К.А.,
2007
Слайд 58CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
Варфарин - кровотечения
Метопролол, антипсихотики, антидепрессанты – увеличение числа побочных эффектов
Вориконазол
- гепатотоксичность
Слайд 60Взаимодействия
всасывание:
холестирамин
метаболизм в печени:
метронидазол
бисептол
амиодарон
циметидин
флуконазол
флувоксамин
вориконазол
диета:
чеснок
гинко
папайя
витамин Е
МНО
Слайд 61Взаимодействия
метаболизм в печени:
рифампицин
барбитураты
карбамазепин
диета:
зеленый чай
зверобой
МНО
тромбоз
Слайд 62клопидогрел
кишечная абсорбция
неактивные
метаболиты
85%
активация
CYP3A4(5)
CYP2C19
активные
метаболиты
15%
АДФ
p2x1
p2y1
p2y12
подавление
цАМФ
iib/iiia
iib/iiia
фибриноген
тромбоцит
тромбоцит
pgp
Слайд 63CYP3A4
Взаимодействия клопидогрела на уровне цитохромов
клопидогрел
аторвастатин
амлодипин
кетоконазол
Lau et al/ 2006
Harmsze et
al. 2010
гепатоцит
снижение
эффективности
клопидогрела
окса-
клопидогрел
Слайд 64CYP2C19
Взаимодействия клопидогрела на уровне цитохромов
клопидогрел
омепразол
Gilard et al 2006
Gilard et
al 2008
гепатоцит
снижение
эффективности
клопидогрела
окса-
клопидогрел
Клиническая значимость:
Повышение риска ОКС, реваскуляризаций (ОР 1,25) /
Ho, 2009Повышение риска реинфарктов (ОР 1,27) / Juurlink, 09; Aubert, 09
Слайд 65Выведение
Через почки – чаще всего
Через печень – выведение с желчью
Через
легкие – с выдыхаемым воздухом
Через кожу – с секретами потовых
и сальных железчерез слюну
с молоком
Слайд 66Различается ли скорость выведения у разных людей?
Снижение функции почек замедляет
выведение большинства лекарств
Снижение функции печени замедляет выведение определенных лекарств
ВСЕГДА нужно
подбирать дозу лекарства в соответствии с функцией выделительных органов
Слайд 67Взаимодействия на уровне почечного выведения
Не часты
В случае пассивной фильтрации –
выведение не лимитировано
В случае канальцевой секреции возможен конкурентный антагонизм (фуросемид
+ салицилаты)
Слайд 68Период полувыведения (Т1/2)
Время, в течение которого содержание препарата в плазме
крови уменьшается в 2 раза
Слайд 70Через 5 периодов полувыведения
Разворачивается стабильный терапевтический эффект
Лекарство полностью выводится после
прекращения его приема
Слайд 73Проблемы:
Токсические эффекты развиваются при незначительных изменениях фармакокинетики
Фармакокинетика вариабельна и непредсказуема
Необходим
ТЛМ
Слайд 74Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) = Практика определения концентрации лекарства, или
нескольких лекарств (и метаболитов) в плазме или сыворотке с целью
служить основой подбора доз, необходимого вследствие меж-индивидуальных фармакокинетических различий.Что такое терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)?
Слайд 75На основе знаний фармакокинетики, целевой концентрации при данном заболевании, лекарственных
взаимодействий, КФ рассчитает индивидуальный дозовый режим
Слайд 76Дигоксин – ЛС с узким терапевтическим интервалом
Терапевтический
Интервал
иАПФ
амиодарон
БКК
спиронолактон
статины
омепразол
токсические эффекты
Tamargo et al
,2006
Слайд 77Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействия, о которых в первую очередь должен думать клиницист!
Слайд 78Усиление терапевтического эффекта
Диуретик
иАПФ
Бета-блокатор
Блокатор кальциевых каналов
Снижение АД при гипертонии
Слайд 79Суммация (усиление) побочных эффектов
иАПФ
Бета-блокаторы
спиронолактон
Тиазидные диуретики
статины
Гиперкалиемия
Гипергликемия
Кашель?
Слайд 80Уменьшение терапевтического эффекта
ЦОГ1
аспирин
НПВС
Kurth (Circulation) 2003;
MacDonald (Lancet) 2003
Арахидоновая кислота
Тромбоксан А2
ЦОГ1
Фосфолипиды мембран
Активация
тромбоцитов
(PG: D2,E2,I2,F2;TXA2)
основной компонент защиты желудка
Секреция HCl
Кровоток в
слизистойСекреция слизи/бикарбонатов
Слайд 81При назначении терапии – настроиться на фармакологическое мышление!
Внимательное изучение
имеющейся информации в аннотации к препарату и данных научной литературы
Контроль
функций и систем организма в динамикеНаблюдение за выраженностью эффекта
Слайд 82Проконсультируйтесь с клиническим фармакологом, если
Необходима справка о наличии научных
подтверждений подозреваемого взаимодействия
Вы подозреваете вероятность незнакомых Вам взаимодействий
Необходимо фармакогенетическое тестирование
Вы
назначаете лекарство с узким ТИ, и необходим ТЛМВы заподозрили, что ухудшение состояния пациента связано с лекарственной терапией (вероятность побочного эффекта или отсутствия эффекта требует обязательной регистрации и коррекции лечения!)
Слайд 83Компоненты индивидуального подбора фармакотерапии
генетический
тест
расчет
взаимодействий
контроль
клинических
параметров
терапевтический
лекарственный
мониторинг
Эффективная и
безопасная терапия
