Слайд 1PTEN-ассоциированные гамартомные синдромы
Выполнила: студентка 5 курса педиатрического факультета группы
2.5.03 в Банколе В.А.
Руководитель кружка: д.м.н., Румянцева ЮВ.
Москва 2019
Министерство здравоохранения Российской Федерации Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»
СНК кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета
Слайд 2PTEN – ассоциированные гамартомные синдромы
Группа синдромов, характеризующихся наличием доброкачественных новообразований
(гамартом) и герминативных патологических вариантов гена опухолевого супрессора PTEN
(PHTS
– PTEN Hamartoma Tumor Syndrome)
Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019.
Слайд 3Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий
ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться
с мутацией в гене PTEN
Слайд 4Эпидемиология PHTS
Частота встречаемости 1:200000-250000
Женщины : Мужчины 1:1
Реальная частота
встречаемости остается неизвестной…
Слайд 5Ген PTEN
1977 г. – картирование гена и идентификация белкового продукта
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/PTEN#location
2
место по частоте мутаций после гена p53
Слайд 6Белок PTEN
Цитоплазматический
Ядерный
Негативный регулятор PI3K/AKT
Регуляция хромосомной стабильности, клеточного цикла
Слайд 8Роль фосфотидилинозитол-3-киназ в регуляции сигнальных путей
Фосфорилирование фосфатидилинозитола
I класс
II класс
III класс
ФИ-4,5-дифосфат=>
ФИ-3,4,5-трифосфат
ФИ=> ФИ-3-фосфат
PTEN
Слайд 9Схема функционирования PI3-Akt сигнального пути
Итог стимуляции сигнального пути:
-активация
mTOR
- ингибирование GSK3, FOX0
Слайд 10Стимулирующие и ингибирующие взаимодействия между сигнальными путями
Слайд 11Механизмы инактивации PTEN и роль патологического белкового продукта в патогенезе
Мутация,
приводящая к потере гетерозиготности (LOH)
Промоутерное метилирование
РНК-интерференция
Фосфорилирование
Делокализация
*Martin-Belmonte F, Gassama
A, Datta A, et al. PTEN-mediated apical segregation of phosphoinositides controls epithelial morphogenesis through Cdc42. Cell. 2007
Инактивация PTEN
1) Нарушение регуляции PI3-Akt сигнального пути
2) Потеря апикально-базальной полярности*
Слайд 12Теория двух ударов на модели PTEN
Потеря гетерозиготности
Полная инактивация
Мутация в одном
аллеле гена, транскрипционная репрессия, эпигенетические и посттрансляционные нарушения
Частичная инактивация
Слайд 13Взаимодействия между PTEN, его регуляторами и таргетами
Слайд 14Общие клинические характеристики PHTS
Стигмы дизэмбриогенеза
Гамартомы и другие доброкачественные
новообразования
Пигментные пятна
Рак щитовидной железы, молочной железы, эндометрия и др.
Слайд 15Принципы постановки диагноза
Наследственный анамнез
Анамнез жизни (нейропсихическое развитие, наличие онкологических
заболеваний)
Клиническая картина
Результаты инструментальных методов исследования
Идентификация патологического варианта PTEN
Слайд 16Генетическое исследование
Исследование отдельного гена
Мультигенная панель
Расширенное исследование (экзомное секвенирование)
Слайд 17Важность генетического консультирования
Риск рождения ребенка с PHTS – 50%
Возможна
пренатальная диагностика
Слайд 18Тактика ведения пациентов с PHTS
Хирургическое и медикаментозное лечение
Динамическое наблюдение
Слайд 19Подходы к лечению
Лечение злокачественных новообразований
Лечение кожных новообразований (5-фторурацил, криохирургия, лазерная
аблация, эксцизия)
Лечение других доброкачественных новообразований (хирургическое)
Ингибиторы mTOR? (под наблюдением)
Слайд 20План наблюдения пациентов с PHTS
Слайд 21Характерные особенности
PTEN-ассоциированных синдромов
Слайд 22Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий
ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться
с мутацией в гене PTEN
Слайд 23Синдром Коудена (CS)
Описан в 1963 году (Lloyd, Dennis)
Имеются данные о
значении этнической принадлежности (лица кавказской национальности)
Возраст манифестации 20-30 лет
Слайд 24Кожные проявления синдрома Коудена
Трихолеммомы – папулы в центральной области лица
Кератотические
папулы
Акрохордоны
Гамартомы
Слайд 25Поражение слизистых оболочек
Оральный папилломатоз
Слайд 26Нарушения строения скелета
Готическое нёбо
Сколиоз
Макроцефалия
Слайд 27Высокий риск развития новообразований
Слайд 28Особенности диагностики при подозрении на CS
Биопсия измененных участков кожи
Оценка функции
щитовидной железы
Различные методы визуализации
Эндоскопическое исследование
Слайд 29Диагностические критерии
(National Comprehensive Cancer Network, 2015)
Слайд 30Scoring system
Макроцефалия
1 из критериев:
аутизм/отставание в развитии
кожные новообразования
сосудистые мальформации
гастроинтестинальный
полипоз
> 10 критериев
Слайд 32Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий
ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться
с мутацией в гене PTEN
Слайд 33Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Макроцефалия
Гамартомный интестинальный полипоз
Липомы
Пигментные пятна в области головки полового члена
Клинические
признаки (основные)
«Диагностические критерии»*
*Специальные диагностические критерии не разработаны
Слайд 34Неспецифические клинические признаки у новорожденных
Высокая масса тела при рождении
Отставание в
развитии
Миопатия (поражение проксимальных мышц)
Гипермобильность суставов
Воронкообразная деформация грудной клетки
Сколиоз
Слайд 35Наблюдение
План обследования аналогичен плану при синдроме Коудена, НО требуют
тщательного наблюдения в связи с наличием гастроинтестинального полипоза
Слайд 36Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий
ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться
с мутацией в гене PTEN
Слайд 37Синдром Протея
Частота встречаемости – 1: 1000000
Возраст манифестации 6-18 месяцев
Патогномоничный
признак – ускоренный рост
Слайд 38История заболевания
Название синдрома связали с именем мифического существа – Протея,
который мог принимать различные формы.
1979 г.- описание M.Cohen, P. Hayden
Джозеф Меррик
Слайд 39Клинические признаки
Ускоренный рост костей, кожи и других тканей
Сerebriform connective tissue
nevus
Липомы, гамартомы
! Предрасположенность к тромбоэмболии легочной артерии
Слайд 41Диагностические критерии (продолжение)
Слайд 42Некоторые фенотипические особенности
Слайд 43Постановка диагноза
Общие критерии
-Асимметричное расположение поражений
-Спорадический характер заболевания
-Прогрессивное течение
Специфические критерии
1 критерий
категории А
2 критерия категории В
3 критерия категории С
Слайд 44Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий
ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться
с мутацией в гене PTEN
Слайд 45Proteus-like синдром
В 50% случаев идентифицированы мутации в гене PTEN
Клинические признаки синдрома Протея
Несоответствие диагностическим критериям
Слайд 46Синдром Лермитт-Дуклос
1920 г. – первое описание
Частота встречаемости: 1:1000000
Возраст манифестации: 30-40
лет
Клиническая картина
Головная боль
Рвота
Атаксия
Нарушения зрения
Возможны полидактилия, макроглоссия, гигантизм
Диспластическая ганглиоцитома мозжечка
Слайд 47Синдром аутизма-макроцефалии
В независимых группах у 20% пациентов с расстройствами аутистического
спектра выявлена мутация в гене PTEN (Butler et al, 2005)
Слайд 48Ювенильный полипоз (juvenile polyposis of infancy)
Возраст манифестации – до
6 лет
Гастроинтестинальный полипоз
Кровотечения
Диарея
Экссудативная энтеропатия
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/juvenile-polyposis-syndrome
Слайд 49Overlap – феномен
Синдром Коудена
Синдром Банаян-Р.-Р.
Синдром Протея
Proteus-like синдром
PTEN
Слайд 50Первичная дифференциальная диагностика
Слайд 51Патогномоничный признак синдрома Пейтца-Егерса
Слайд 52Дальнейшая дифференциальная диагностика
Слайд 53Некоторые признаки заболеваний, включенных в круг дифференциальной диагностики
Трихоэпителиома
Пятна «кофе с
молоком»
Базально-клеточная карцинома
Слайд 54Прогноз
Прогнозирование и предупреждение осложнений
Своевременность выявления злокачественных новообразований
Своевременная постановка диагноза
Выживаемость
Динамическое наблюдение
Слайд 55Заключение
Знание клинических проявлений и особенностей всех генетических синдромов
Умение правильно собрать
анамнез, знание физиологических норм нейропсихического развития, правильная интерпретация жалоб, клинических
проявлений, результатов инструментальных исследований
Слайд 56Какой активностью обладает белковый продукт гена PTEN?
Креатинфосфокиназной
Протеинфосфатазной
Липидфосфатазной
Фосфолипазной
Слайд 57Выберите синдромы, которые входят в группу синдромов, вызванных мутацией в
гене PTEN
Синдром Пейтца-Егерса
Синдром Коудена
Синдром Штурге-Вебера
Синдром Протея
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Слайд 58Из нижеперечисленных синдромов только для одного разработаны диагностические критерии. Выберите
этот синдром
Синдром Лермитт-Дуклос
Proteus-like синдром
Синдром Коудена
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Слайд 59Определите синдром по МРТ
Синдром Лермитт-Дуклос
Слайд 60Клинический случай пациента 55-ти лет. Поставьте предварительный диагноз
Слайд 61Список литературы
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome, Charis Eng, MD, PhD, June 2,
2016.
Cowden Disease (Multiple Hamartoma Syndrome), Craig Garofola; Gary P. Gross,
January 29, 2019.
https://rarediseases.org/rare-diseases/pten-hamartoma-tumor-syndrome/
PTEN hamartoma tumor syndrome, JESSICA MESTER AND CHARIS ENG, June 2015
https://www.uptodate.com/contents/pten-hamartoma-tumor-syndromes-including-cowden-syndrome
The nuclear affairs of PTEN Sarah M.Planchon et al. November 2007
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/PTEN (U.S. National library of Medicine)
PTEN Tumor Suppressor Network in PI3K-Akt Pathway Control, Irwin H. Gelman and Marius Sudol, Dec 2010
Proteus Syndrome, Leslie G Biesecker, MD and Julie C Sapp, ScM., January 10, 2019.
A Clinical Scoring System for Selection of Patients for PTEN Mutation, Min-Han Tan et al., 2011