Роль наследственности в патологии

КрасГМА

диагностики, профилактики и лечения наследственных заболеваний
Содержание лекции:
Генотип и фенотип.
Наследственные и

врожденные болезни.
Фенокопии.
Методы определения наследственной природы болезней.
Причины наследственных болезней.
Патогенез наследственных болезней.
Классификация наследственных форм патологии.

передавать свои анатомо-физиологические признаки потомкам называется наследственностью..

Процесс передачи этих признаков называется наследованием.
Передача осуществляется с помощью генов, материальных единиц наследственности.
От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак.

Гены ☞ это участки молекулы ДНК
Структурный ген (цистрон) — ген,

хранящий информацию о структуре белковой молекулы.
Ген-оператор управляет активностью нескольких структурных генов и располагается непосредственно возле них. Комплекс из гена-оператора и группы структурных генов, им управляемых, образует оперон.
Ген-регулятор регулирует активность оперона с помощью специального вещества, им продуцируемого репрессора. Репрессор, воздействуя на ген-оператор, ингибирует его и благодаря этому ↓ активность связанных с ним цистронов.
По степени активности гены делятся на доминантные (проявляют себя в паре с любым геном) и рецессивные.

генотипом.
Совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей

средой называют фенотипом.
Проявления генотипического патологического признака могут быть ингибированы средой.

на четыре группы:
Заболевания, которые возникают независимо от свойств генотипа, исключительно

под влиянием неблагоприятных факторов среды (лучевая болезнь, травма, ожог).
Болезни с наследственной предрасположенностью (до 90 %). Сами они по наследству не передаются, но при определенных условиях легче возникают (гипертоническая болезнь, сахарный диабет).
Собственно наследственные болезни. Всецело зависят от генотипа, передаются по наследству. Этиология ☞ патологический ген (фенилкетонурия, болезнь Дауна.).
Наследственные болезни, обусловленные патологической мутацией, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, проявление недостаточности гемоглобина (HbS) при ↓ РаО2.

наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала,

называется мутацией.
Выделяют мутации::
генные — изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов;
хромосомные — изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков);
геномные — изменение числа хромосом (недостаток или избыток) в наборе, не сопровождаемое изменениями их структуры.
По характеру изменения генетического материала (гена или хромосомы) выделяют: делеции — выпадение какого-либо участка гена или хромосомы; транслокации — перемещение участка; инверсии — поворот участка на 180° (хромосома перекручивается, гены располагаются в обратном порядке; дупликация — вставляется лишний ген.
По причинному характеру выделяют спонтанные (самопроизвольные) мутации и индуцированные (под влинием мутагенов).

К экзогенным относятся:
Физические мутагены:

а) ионизирующее излучение (оказывает прямое воздействие на ДНК); б) ультрафиолетовые лучи (в большой дозе вызывают метилирование ДНК); в) температура (перегревание).
Химические мутагены: а) высокоактивные вещества; б) свободные радикалы; в) цитостатики и др.
Все химические мутагены должны легко проникать в клетку и достигать ядра.
Биологические факторы. Обычно это вирусы: а) вирус непосредственно проникает в ДНК; б) в результате жизнедеятельности вирусов образуются продукты распада, которые являются мутагенными.

Эндогенные химические мутагены образуются на путях обмена веществ в организме — перекись водорода и липидные перекиси, а также свободные кислородные радикалы.

изменения в организме, так как:
Не каждая

замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к ошибке при ее редупликации;
Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации;
! Только 5 % генов функционирует, а остальные находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются.

аномальный ген с измененным кодом.

! ! Реализация действия аномального гена — завершающее звено патогенеза наследственных болезней.
! ☞Различают три основных пути реализации действия аномального гена, образовавшегося вследствие мутаций.

утративший код синтеза структурного или функционально важного белка ► прекращение синтеза

информационной РНК ► прекращение синтеза белка ►  нарушение жизнедеятельности ►  наследственная болезнь.

— ↓ количества альбуминов в крови, что предрасполагает к пастозности,

наследуется как аутосомно-рецессивный признак;
• гипофибриногенемия — ↓ количества фибриногена в крови, что ведет к несвертыванию крови и кровоточивости, наследуется по аутосомно-рецессивному типу;
• гемофилия А — дефицит прокоагулянтного фактора VIII, кровоточивость, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой;
• В — дефицит прокоагулянта IX;
• С — дефицит прокоагулянтного фактора XI;
• а-, гипогаммаглобулинемия — ⇓ количества γ-глобулинов, снижение резистентности к бактериальным инфекциям, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой и др

код нормальной программы синтеза фермента ► прекращение синтеза информационной РНК

► прекращение синтеза фермента ► нарушение жизнедеятельности ► наследственная болезнь.

наиболее частая форма возникает в результате мутации структурного гена, кодирующего

биосинтез фенилаланингидроксилазы. Фермент отсутствует в печени, что блокирует превращение фенилаланина в тирозин. Концентрация фенилаланина в крови после рождения резко повышается. Высокая концентрация фенилаланина обусловливает токсическое поражение мозга, поскольку ингибируется транспорт аминокислот в нейроны ► ►развивается идиотия.

Альбинизм. Причина → недостаток фермента тирозиназы в меланоцитах — клетках, синтезирующих пигмент меланин. При отсутствии меланина кожа приобретает молочно-белый цвет с белесым оволосением, наблюдается светобоязнь, снижение остроты зрения.

аномальный ген с патологическим кодом ► синтез патологической информационной РНК

► синтез патологического белка ► нарушение жизнедеятельности ► наследственная болезнь.

Серповидно-клеточная анемия ☞ синтез патологического S-гемоглобина, отличающегося от нормального Hb тем, что в 6-м положении β-полипептидной цепи Hb вместо глютаминовой кислоты находится валин ☞ молекулы S-гемоглобина (в восстановленной форме) становятся электронейтральными и легко образуют комплексы, особенно при нехватке кислорода; эти комплексы (тактоиды) деформируют эритроциты, которые вследствие этого приобретают серповидную форму и легко подвергаются гемолизу.

выделением ими вязких секретов.
Кистозный фиброз является одним из самых

распространенных моногенных заболеваний в Европе (1 на 2500 новорожденных). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Наиболее часто в основе лежит мутация гена (delF508), приводящая к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка CFTR. При мутации нарушается регуляция переноса хлора через мембраны эпителиальных клеток .

► ↑Поступление Na (H20) из протоков желез (кроме

потовых)►↑ Вязкость секрета.

Дефект CFTR ► Изменение эффектов цАМФ ► Синтез муцина повышенной вязкости ►Обтурация протоков вязким секретом ►↓Отток секрета ►Кистозно-фиброзное перерождение

илеус» у новорожденных);
Дегидратацией организма;
Закупоркой желчевыводящих путей густой желчью.

связанной с повреждением их структуры (хромосомными мутациями) или нарушением их

количества (геномные мутации).
! !Структурные аномалии хромосом встречаются реже и обычно приводят к более тяжелым (большинство смертельны), по сравнению с количественными изменениями хромосом, последствиям.

Мутации в гаметах приводят к развитию полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма.
Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный.

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения: черепно-лицевые

дисморфии, врожденные пороки развития внутренних органов, замедление роста и развития, задержка психического развития. При хромосомных болезнях наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы, касающихся физического и психического развития.
Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс абберантных форм.
Аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это связано с различной генотипической активностью хромосом: Y-хромосома несет мало генов, а одна из X-хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.
Проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений.

— синдром Эдвардса (частота 1:7000). Дети рождаются слабыми, имеют скошенный

подбородок, очень маленький рот, низко посаженные уши. Имеются диспропорции в строении скелета — длинные пальцы, указательный палец прикрывает 3-й и 4-й. Дети рано погибают, так как имеют различные пороки внутренних органов (2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 месяцев жизни).

Патау (1:6000). Дети очень рано гибнут (96 % больных погибают

до 1,5 лет). Характерна микроцефалия, дефекты мягкого и твердого неба, низкие уши, тяжелые изменения со стороны внутренних органов, увеличение количества пальцев (паучьи). Со стороны нервной системы — атрофия зрительных нервов и обонятельных долей.

Встречается у мужчин. Частота 2 на 1000 новорожденных мальчиков. Кариотип

чаще: XXY, общее количество хромосом — 47. У больных мужчин содержится тельце Бара (половой хроматин). Аутосомы с 1-й по 22-ю пару без отклонений от нормы. До полового созревания развитие мальчиков мало чем отличается.
Для больных характерен высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, широкий таз, гинекомастия, слабое оволосение на теле, азооспермия (отсутствие сперматозоидов), умственная отсталость.
Описаны и другие цитогенетические варианты: ХХYY (клинически: глубокая дебильность и страшный садизм), 48 ХХХУ, 49ХХХХУ и др.

с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной наследственной болезни

на протяжении возможно большего числа поколений родственников пациента.
Близнецовый метод ☞ сопоставление внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцовых близнецов, живущих в разных и одинаковых условиях, по анализируемому патологическому признаку.
Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.).
Демографический метод ☞ составление родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, с последующим статистическим анализом проявления патологического признака и наличия менделевских соотношений, в исследовании генетических изолятов.
Биохимический метод ☞ исследование биохимических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болезней (серповидно-клеточная анемия и др.).

Массовое «просеивание» новорожденных на наследственные дефекты обмена веществ (выявление фенилкетонурии,

гипотиреоза, муковисцидоза, галактоземии и др.).
2. Пренатальная диагностика (с использованием разных методов: УЗИ, фетоскопия, амниоцентез и др.) в 1- и 2-м триместрах беременности.
3. Медико-генетическое консультирование.
4. Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды.

и др., с помощью физических методов (при наследственных заболеваниях нервной

системы → электротерапия, климатотерапия).
Патогенетическое → коррекция обмена (назначение диеты; возмещение недостающего продукта; освобождение от продуктов обмена, являющихся субстратами патологической реакции).
Этиологическое — перспектива при реализации достижений генной инженерии.