ШКОЛА АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ В ХИРУРГИЧЕСКОМ СТАЦИОНАРЕ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

к.м.н., главный клинический фармаколог ЮУЖД

Escherichia Enterobacter
Klebsiella Citrobacter
Proteus Morganella Serracia

Неферментирующие грам (-)

США – 0,8 доз на 1 чел. в сутки
– РФ

природной активности (АГ при внебольничной пневмонии)

Назначение АБ без учета данных

из другого стационара

АБТ в предшествующие 90 дней

Релапаротомии

Иммуносупрессия

новых молекул антибиотиков,
одобренных в США 1983–2007
Boucher at al. Clinical

Количество новых антибиотиков, шт.

белки (ПСБ)
Устойчивость стафилококков к оксациллину
Устойчивость пневмококков к пенициллину
Нарушение проницаемости внешних

бета-лактамаз класса А
60-е – MRSA (ORSA – oxacillin resistant S.

штамм
1990 – около 1%
2003 – 20-60%
Пиогенный стрептококк
Устойчивость не документирована

(БЛРС) Extended-Spectrum Beta-Lactamases
Бета-лактамазы расширенного спектра

AmpC Хромосомные бета-лактамазы класса С

MBL Metallo-Beta-Lactamases
Металло-бета-лактамазы

Pan-Resistant Панрезистентность

J Antimicrob Agents 2004 (24): 119–24
**M.Edelstein et al., ICAAC, 2004,

Россия 2002-04**:
52.4%

2006-08***:
70.1%

K. pneumoniae из микробиологической лаборатории?
Цефотаксим: Р
Цефтазидим: Ч
Цефепим: Ч
Может ли Ваша микробиологическая лаборатория

ЛОЖНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ESBL+ ШТАММОВ К ЦС III-IV IN VITRO

ESBL+ штаммы (n=720, РЕВАНШ 2006-07)

Критерии CLSI-2007 (Ч  8 мг/л)

(в т.ч. автомати-ческими анализаторами) в присутствии AmpC

Правило 1: При устойчивости

без обоснованных показаний
Профилактическое назначение антибиотиков оправдано только в качестве предоперационной

Фторхинолоны
5. Гликопептиды

Глицилциклины (тигециклин)
11. Сульфаниламиды (ко-тримоксазол)
12. Прочие (фосфомицин)

и эффективности со временем

против MSSA
MSSE – умеренная активность
Показание – подтвержденные MSSA-инфекции
Дозировка – 8

Enterococcus faecalis, листерии
Показания -бак.менингит, бак.эндокардит, инфекции ЖВП, ? интраабоминальные послеоперационные
Дозировка:

Пневмония

АМО/СБ
Сильный ингибитор и сильный индуктор БЛРС
Только

Слабый ингибитор и слабый индуктор БЛРС
В/в, в/м и per os
1,5 г х 3 р/сут
Acinetobacter spp.++

спектр
преим. Грам(+)

III поколение
цефотаксим, цефтриаксон,

I = ЦС II
Streptococci: ЦС I ≤ ЦС II

ИКМТ, сепсис

и D (ТЕМ-1, ТЕМ-2, SHV-1)
Активен в гное
Дети с 0 дней

грудной полостей
Внебольничные интраабдоминальные и гинекологические инфекции
Монотерапия внебольничных инфекций НДП, плевры,

«Антисинегнойные»

Цефотаксим Цефтазидим
Цефтриаксон Цефоперазон

Enterobacteriaceae
+ Streptococci

цефтриаксон против стрептококков
= цефтазидим против P.aeruginosa

В меньшей степени вызывает селекцию

продукции БЛРС

2008 год: устойчивость м/о – продуцентов БЛРС

Грам(-) бактерий, продуцирующих БЛРС и устойчивых к незащищенным цефалоспоринам III-IV

в современных условиях
часто – неуспех при госпитальных инфекциях

цефоперазон = ЦП/СБ

желчи - >3000 мг/л

без антипсевдомонадной активности
Эртапенем (2002)

1 р/сут в/в, в/м

к имипенему и другим антибиотикам



Adapted from Goldstein EJC, et

Enterobacteriaceae
Чувствительность P.aeruginosa и Acinetobacter варьирует

Увеличение использования приводит к:
Элиминации резистентных штаммов

- перекрестная
P.aeruginosa: разные механизмы – разный уровень
В среднем к МЕРО

с 1-2 до 8-32 мкг/мл и выше
Клиническая неэффективность

Меропенем (меронем), Дорипенем

Развитие резистентности P.aeruginosa к карбапенемам

устойчивости к Меронему необходимо сочетание двух механизмов мутации
(более

-Для развития устойчивости к имипинему достаточно только одного механизма (наиболее часто индуцируемое событие)

Яковлев С.В. «Фарматека» № 8/9 (2007)
P. Turner, Diagnostic Microbilolgy and Inf. Dis 2004; 39;31-37

Вывод: Меронем обладает наибольшим потенциалом
в преодолении резистентности проблемных патогенов

высоким риском смерти

Этиотропная терапия
Инфекции, вызванные БЛРС-продуцентами
– Acinetobacter spp., P.aeruginosa

имипенем 2 г/сут

Меропенем 3 г/сут = имипенем 4 г/сут

между введениями (более частое введение) при сохранении суточной дозы

Применение продолжительной

мг - %T>МПК ~ 30%
2000 мг - %T>МПК ~ 58%
3-часовая

при комнатной температуре – 4-10 часов

Раствор Рингер-лактат - 4-8 часов

Раствор

высокая доза в сочетании с продолжительной инфузией меропенема приводит к

Dandekar PK, Maglio D, Sutherland CA, et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.

доза (2 грамма) болюсом в сочетании с продолжительной инфузией меропенема

ОРИТ РФ на 1-м месте

Увеличение доли СТХ-М БЛРС и снижение

ОРИТ

значения ацинетобактерий в этиологии госпитальных инфекций (3 – 4

Карбапенемы – средства
стартовой эмпирической терапии
госпитальных инфекций

в сутки
меропенем = дорипенем > имипенем > эртапенем

Альтернатива: ингибиторзащищенные бета-лактамы
Цефоперазон/сульбактам

летальности
на терапии карбапенемами у пациентов с бактериемией,
вызванной БЛРС-продуцентом

D.Paterson et al., Clin. Infect. Dis 2004; 39; 31-37

др.
Меропенем = дорипенем > имипенем = эртапенем

Acinetobacter baumannii

= генерик по фармацевтическим показателям
Тиенам = генерик по значениям МПК

вызванных ацинетобактериями [Torres J, 49th ICAAC, 2009, Poster K-312]
Проспективное, многоцентровое

продуцирующую металло-беталактамазы

Бактерицидный эф-т (нарушает образование клеточной стенки бактерий)

R – Acinetobacter,

костей и суставов
Сепсис

В/м и в/в 1 – 2 г х

энтерококки

Природно устойчивы:
Стрептококки, пневмококки, анаэробы

НЕ ПРОНИКАЮТ В ГНОЙ!!!

аминогликозидов
0
8
14
4
6
10
12
0
12
24
20
4
8
16
2
Концентрация (мкг/мл)
Часы

низкая тканевая пенетрация лимитируют применение аминогликозидов в монотерапии (кроме инфекций

a review of clinical studies published between 1975 and 1982.

a review of clinical studies published between 1975 and 1982.

пефлоксацин

Новые: левофлоксацин Более высокая против

стафилококков, энтерококков
Мокси >Лево
Резистентность Грам(+) минимальная

Более высокая эффективность по сравнению

клинически эффективнее, чем лево - при инфекции Str.pneumoniae с высоким

Внебольничные инфекции
Тяжелая внебольничная пневмония
Внебольничный перитонит
Диабетическая стопа
Инфекционный эндокардит

 Госпитальные инфекции
Ранний послеоперационный

к пенициллинам

Резистентность
Энтерококки – VRE
В ОРИТ США 20-30%
В Европе 2-5%
В России

Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net)

последние годы постоянно увеличивается и в среднем составляет 65% (от

Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. Под редакцией академика РАН и РАМН В.С. Савельева. Российское общество хирургов. Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям. Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Ассоциация флебологов России. 2009г.-89с

отделениях реанимации и интенсивной терапии, травматологии, ожоговой травмы, гнойной хирургии*.
Доля

Этиология нозокомиальных инфекций в России
(Dekhnich A. et all., CMAK, 2011, vol.13, №4, p.294-304)

* Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. Под редакцией академика РАН и РАМН В.С. Савельева. 2009г.-89с

отделениях реанимации и интенсивной терапии, травматологии, ожоговой травмы, гнойной хирургии*.
Доля

Этиология нозокомиальных инфекций в России
(Dekhnich A. et all., CMAK, 2011, vol.13, №4, p.294-304)

* Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. Под редакцией академика РАН и РАМН В.С. Савельева. 2009г.-89с

(60-90 мин инфузия) по 1 г каждые 12 часов

«Проблемные» для

сердца, ЦНС

Концентрации ванкомицина в % от сывороточных:
- легкие 11 –

чувствительностью клинической эффективности в виде замедления улучшения

эдицин, ванкомабол, ванкомицин-Тева

Медленная в/в инфузия (не менее 1 часа)

Коррекция гиповолемии,

MRSA

Сохраняет активность в отношении ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) и стафилококков со

клинической эффективности в 3 раза
Летальность на фоне линезолида в 2,2

сохраняется чувствительность к линезолиду

Бактериемия или тяжелый сепсис, вызванный Enterococcus faecium
Возможен

бактерий:
MSSA + MRSA + VISA
Enterococci + VRE
Регистрация FDA (2003) и

в стационарной фазе роста бактерий
Не сопровождается лизисом бактериальной клетки

и мягких тканей и абдоминальных инфекциях, ВП

Дозирование: 50 мг *

* Первая доза 100 мг

+

Грам(+) Грам(-)

VRE Enterobacteriaceae: ESBL, KPC
PRSP Acinetobacter baumanii
Stenothrophomonas maltophilia


Анаэробы

резистентных возбудителей:
MRSA, БЛРС, Acinetobacter, Stenotrophomonas
Возможность эмпирической терапии нозокомиальных инфекций
Природная устойчивость

цефалоспоринов с in vitro активностью в отношении Грам-положительных и Грам-отрицательных

* PNSP – пенициллин нечувствительный S. pneumoniae (резистентный + промежуточный)
** ПСБ – пенициллинсвязывающие белки

Инструкция по медицинскому применению препарата Зинфоро™. Регистрационное удостоверение ЛП-001912.

проникновение в ткани, биопленки

Синергизм, кроме ципрофлоксацина и цефтазидима в отношении

с бета-лактамами, в/в)

Суточная доза 3 – 6 г/сут, при

синегнойной палочки

нефротоксичности (АГ, ванкомицин, амфотерицин В)

 ингибиторзащищенными АМП (амоксиклав, трифамокс, сульперазон, тиментин, тазоцин)


– 7%

Цефокситин (Анаэроцеф) 6%

Метронидазол 5 – 10%

Клиндамицин 10 –

устойчивостью: P.aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella spp., E.coli, Citrobacter

1,5 – 2,5

R синегнойной палочки
Азитромицин позволяет снизить дозу полимиксина

биопленок

в 100% тошнота, рвота невозможность продолжения терапии

ведущего возбудителя

Эмпирическая терапия является определяющей

госпитальная

Локализация инфекции
Превалирующие возбудители

Факторы риска резистентных возбудителей
Предшествующая АБТ/госпитализация

Тяжесть пациента
Эскалация или де-эскалация

Тканевая

2 г х 2 р/сут +

4 р/сут
Эртапенем 1г х 1 р/сут
Имипенем 0,5г х 4 р/сут
Меропенем

р/сут в/в
Амо/сб в/в 1г (по амоксициллину) х 3 р/сут
Альтернатива:
Пип/таз 4,5г

3 р/сут
Цефепим, цефпиром 2 г х 2 р/сут + метронидазол

поджелудочной железы
30-70% случаев пакреонекроза осложняется инфекцией
Летальность увеличивается в 3 раза

Qamruddin

полное парентеральное питание при тяжелом панкреатите (A).
Неотложная эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

Am Fam Physician. 2007;75:1513-1520.

частоту инфицирования
Bassi C, e.a. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD002941
Bosscha

р/сут
Альтернатива:
ЦП/СБ 4г х 2 р/сут
Цефоперазон 2-4г х 2-3 р/сут или

Z, e.a. Medicina (Kaunas) 2007;43(4):291-300
Все антибиотики:
RR = 0,57

Карбапенемы:
RR = 0,45

Andriole VT, 1996; Gilbert D e.a., 2005

Cmax > МПК)

Цефепим 0,09-0,5 6-10 Нет
Цефтазидим 0,09-0,8 1,8-6,9 Нет
Офлоксацин 0,5-3,3 0,8-3,7 Нет
Пефлоксацин 0,9-5,1 2,0-29,0 Нет
Ципрофлоксацин 0,6-4,9 2,1-16,5 Нет
Метронидазол 0,6-3,3

Bassi C, AAC 1994;38:830-6. Saglamkaya U, Pancreas 2002;24:264-8.
Bertazzoni M, JAC 1996;38:237-43. Koch K, Z Gastroenterol 1993;31:587-91.
Drewelow B, Infection 1993;21:229-34. Minelli B, JAC 1996;38:237-43. Delcenserie R, JAC 2001;47:711-3

68%

частота инфекций других локализаций на 53%

необходимость оперативного лечения

при панкреонекрозе
метанализ 4 рандомизированных проспективных плацебо-контролированных исследований
142 пациента получали

Mandell et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:S48.

абдоминальные инфекции
Первичный перитонит
Вторичный перитонит

Нозокомиальный перитонит
Вторичный перитонит (послеоперационный)
Третичный перитонит

Не значимы анаэробы

случае предшествующей антибактериальной терапии:
Enterobacteriaceae R + энтерококки + анаэробы

После релапаротомий

spp.

р/сут в/в
АМО/КК 1,2г х 3 р/сут
АМО/СБ 1г (по АМО) х

3-4 р/сут в/в
АМО/КК 1,2г х 3 р/сут
АМО/СБ 1г (по АМО)

р/сут
Эртапенем 1г х 1 р/сут в/в
ПИП/ТАЗ 4,5г х 4 р/сут

– категория доказательности А-1 [IDSA Guidelines, CID 2003;37:997]

e.a. Br J Surg 2002;89:361-7]

Дополнительные факторы:
Пожилой возраст
Абсцессы

не менее 8 г/сут, ампициллин/сульбактам, ко-амоксиклав
пиперациллин/тазобактам, имипенем
NB! При устойчивости

внутрь
Моксифлоксацин 0,4г х 1 р/сут
Оксациллин в/м 1г х 4 р/сут
Цефазолин

внутрь 0,5 – 1г х 3 р/сут
АМО/КК 1,2г х 3

х 3 р/с
АМО/СБ внутрь, в/в, в/м 1,5г х 3 р/с
Цефазолин

день 0,5г, 2 – 5-й дни 0,25г х 1 р/с

в т.ч. MRSA
Str.agalactiae (группа В)
Str.pyogenes (группа А)

АМО/КК 1г х 2

распространением до фасции
S.aureus, в т.ч. MRSA
Str.agalactiae (группа В)

х 4 р/с в/в
Меропенем 1г х 3 р/с в/в
Эртапенем 1г

± ванкомицин в/в 15 – 20 мг/кг 2 р/с или
Линезолид в/в, внутрь 0,6г х 2 р/с или
Даптомицин в/в 6 мг/кг х 1 р/с

результата бак.посева

Эмпирически: антисинегнойные карбапенемы или азтреонам + ванкомицин

spp., CNS

Оксациллин в/м, в/в 2г х 4 р/с
Цефазолин в/м, в/в

стафилококков:

Ванкомицин в/в 15 мг/кг х 2 р/с

х 3 р/с или per os 1г х 2 р/с
АМО/СБ

анаэробы

Цефепим 1-2г х 2 р/с + метронидазол в/в 0,5г х

per os 1 г х 2 р/c
ПИП/ТАЗ в/в 4,5 г

энтеробактерии, псевдомонады + анаэробы

При необходимости – специфическая профилактика столбняка
Местно: банеоцин

– 4 р/с
Имипенем в/в 0,5 г х 4 р/с
Меропенем в/в

банеоцин мазь, порошок, повязки с АБ

Цефепим в/в 2г х 2-3

в т.ч. MRSA, S.pyogenes, энтеробактерии, псевдомонады

АМО/КК в/в 1,2 г х

г х 3 р/сут
Дорипенем 0,5 г х 3 р/сут
ПИП/ТАЗ 4,5

± Амикацин в/в 15-20 мг/кг х 1 р/сут

стрептококки

ПИП/ТАЗ в/в 4,5 г х 3 – 4 р/сут
АМО/КК в/в

свиньи – более тяжелое течение

АМО/КК в/в 1,2 г х 3

х 3 р/с в/в

г х 3 р/с
ПИП/ТАЗ 4,5г х 4 р/с
Эртапенем в/в 1

в/в 1,2 г х 3 р/с
ПИП/ТАЗ 4,5г х 4 р/с
Эртапенем

4,5г х 4 р/с
Эртапенем в/в 1 г х 1 р/с

р/с
ПИП/ТАЗ 4,5г х 4 р/с
Эртапенем в/в 1 г х 1

of Severe Sepsis and Septic Shock: 2008. Crit Care Med.

1. АБТ в/в как можно раньше, в первый час после диагностики СШ (1B) и тяжелого сепсиса (1D). Необходимо сделать правильный посев до начала АБТ, однако это не должно задерживать начало АБТ (1D).
2a. Эмпирическая АБТ должна включать один или несколько препаратов активных против предполагаемого возбудителя (бактерии, грибы) и пенетрировать в адекватной концентрации в источник сепсиса (1B).
Широкий спектр, преодоление основных механизмов резистентности
2b. Рекомендуется ежедневно рассматривать возможность оптимизации режима АБТ для повышения активности, профилактики распространения резистентности, снижения токсичности и затрат (grade 1C).

of Severe Sepsis and Septic Shock: 2008. Crit Care Med.

2c. Комбинированная терапия при наличии или подозрении инфекции Pseudomonas sp. При тяжелом сепсисе (2D).
2d. Комбинированная терапия у нейтропенических больных (2D).
2e. Эмпирическая терапия тяжелого сепсиса должна быть комбинированной не более 3-5 суток. Деэскалация терапии должна проводиться как можно раньше с учетом чувствительности флоры (2D).

of Severe Sepsis and Septic Shock: 2008. Crit Care Med.

1. рекомендуется продолжительность АБТ 7-10 суток; более продолжительное лечение требуется при низкой клинической эффективности, невозможности адекватного дренирования источника инфекции, иммунологической недостаточности/нейтропении (1D).
2. Если клинические симптомы связаны с неинфекционными причинами АБТ должна быть прекращена для профилактики последующих инфекций, вызванных резистентной флорой или развития побочных реакций (1D).

Masterton, Crit. Care Med. 2004; 12: 858-873

Bacteroides spp.

Цефепим в/в 2г х 3 р/с +

имипенем) + ванкомицин

грам (-) энтеробактерии, вк.синегнойную палочку

х 2 р/с в/в

при подозрении на легионеллез + левофлоксацин 0,5г